Лекция 8. К.М.Н. В.М. Пчелинцев.

Фармакология средств для лечения ревматических заболеваний.

Лечение ревматических заболеваний, это прежде всего лечение вос-

палитнльного процесса с его экссудативной и пролиферативной фазами.

Э Первичная альтерация |Этиопатогенетическая

К - повышение флогогенного фактора | терапия

С - выделение медиаторов воспаления |

С С Вторичная альтерация |

У Т - стаз венозног русла |Противовоспалительная

Д А - гипоксия тканей | терапия

А Д - активация ПОЛ | НПВС

Т И - |

И Я

В

Н

А

Я

Медиаторы воспаления.

А. Биогенные амины (гистамин, серотонин).

Б. Активные полиенные белки

- кинины (брукин, к)

- калликреин

- система комплемента

- лейкотриеновы ферменты (интерлейкин I ИЛ-I)

В. Продукты метаболизма арахидоновой кислоты

- простагландины

- простациклины

- тромбоксаны

- лейкотриены.

Эффекты медиаторов воспаления.

-------------------------------------------------------------------- Медиатор вазодилятация сосуд.прониц. хемотаксис боль

--------------------------------------------------------------------

гистамин | ++ +++

|

серотонин | +/- + - -

|

брадикинин | +++ + - +++

|

простагландины | +++ + +++ +

|

лейкотриены | - +++ +++ -

|

Некоторые медиаторы хронического воспаления при РА.

--------------------------------------------------------------------

Медиатор источник основные эффекты

--------------------------------------------------------------------

интерлейкин 1,2,3 макрофаги, Т-лимфоциты активизация макрофагов

--------------------------------------------------------------------

DM CS I Т-лимфоциты

--------------------------------------------------------------------

T. N. F. макрофаги

--------------------------------------------------------------------

итерферон макрофаги, эндотелиаль- множественные

ные клетки, Т-лимфоциты

--------------------------------------------------------------------

Фармакотерания НПВС, это актуальная терапия и действует на проя­ления воспаления, боль, отек, жар. Действие направлено на медиаторы воспаления и подавляют уровень образования гистамина, серотонина, подавляют действие брадикинина.

НПВС подавляют образование простагландинов которые синтезируются из арахидоновой кислоты с помощью фермента циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2). Однако воспалительный процесс поддерживает ЦОГ-2, а ЦОГ-1 от­ветственна за протективное действие на слизистую желудка и ее подавле­ние может осложняться язвами желудка.

А Р А Х И Д О Н О В А Я К И С Л О Т А

ЦОГ-1, ЦОГ-2 лейкооксигеназа

циклоэндопептидаза тромбоксаны

лейкотриены

прстациклин прстагландины

Таким образом идет подавление только циклооксигеназ, а оксигеназы других медиаторов воспаления не подавляются. Имеются препараты которые применяются при бронхиальной астме,диуретон - он подавляют липооксиге­назу.

Общие клинические свойства нпвс.

1. Неспецифический противовоспалительный эффект, тормозящее влия­ние на любой воспалительный процесс независимо от этиологии и нозоло­гических особенностей.

2. Быстрое развитие эффекта, воздействие препаратов преимущест­венно на экссудативную фазу воспаления.

3. Сочетание противоотечного, болеутоляющего и жаропонижающего действия.

4. Тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов.

5. Относительно хорошая (по сравнению с глюкокортикоидами) пере­носимость, возможность длительного курсового лечения.

Диклофенак натрия блокирует боли различного генеза. Аспирин тор­мозит агрегацию тромбоцитов в дозе 300-350 мг.

Болеутоляющее действие НПВС.

Периферический компонент: снижение экссудации, снижение алгоген­ного действия, блокирование медиаторов воспаления в первую очередь простагландинов.

Центральный компонент: угнетение синтеза простагландинов участву­ющих в передаче ноцетивных афферентных импульсов в ядрах таламуса, авктивизирующих ...

История НПВС.

1827 г. - гликозид салициловой кислоы.

1838 г. - из гликозида выделена салициловая кислота.

1899 г. - столетие внедрения аспирина для лечения ревматизма.

Сейчас используется более 50 препаратов.

I. Производные салициловой кислоды:

- ацетилсалициловая кислота (аспирин, аспзол)

- салицилат натрия

- саллициламид.

II. Производные пирозолона (анальгетики/антипиретики)

- амидопирин (пирамидон)*

- анальгин (метамизол)* бутадион (фенилбутазон) баралгин

III. Производные анилина (парааминофенол)

- парацетамол (ацетомифен, панадол, эффералган УПСА)

IV. Производные пропионовой кислоты.

- ибупрофен (бруфен)

- напроксен (напросин)

- кетопрофен

- тиапрофеновая кислота (сургам).

V. Производные антраниловой кислоты.

- мефенамовая кислота

- толфенамовая кислота (клотам).

VI. Производные фенилуксусной кислоты

- диклофенак натрия (вольтарен, ортофен)

- алкофенон.

VII. Производные индолуксусной кислоты

- индометацин (метиндол)

- сулиндак (клинарин)

- кеторолак (кетонов, торидол

- толметин (толектин)

VIII. Оксикамы.

- пироксикам (реноксикам)

- изоксикам

- теноксикам (теноктил)

- мелоксикам (мовалис) действует на ЦОГ-2 и меньше на ЦОГ-1. Производные фенилуксусной кислоты

- диклофенак натрия (вольтарен, ортофен)

- артротек (диклофенак+мезопростол) за счет мезопростола обладает протективным действием в отношении ЖКТ.

- индометацин обладает мощным противовоспалительным действием, применяют в акушерстве для стимуляции заращения Баталова протока. При болезни Бехтерева является препаратом выбора. Много побочных эффектов со стороны ЖКТ и ЦНС.

- сулиндак близок к индометацину, но лучше переносится.

Оксикамы - показания остеоартрозы и ревматоидный артрит. Эти пре­параты наибольшей длительности действия из всех НПВС, не считая ре­тардных форм. Они имеют период полувыведения более 30 часов и назнача­ются 1 раз в сутки.

Комплаенс - соблюдение пациентом предписанного лечения и при од­нократном приеме комплаенс соблюдается в большом проценте случаев

Препарат нового поколения оксикамов это милоксикам (мовалис), он лучше переносится и хорошо подавляет воспалительный процесс.

Сравнительная характеристика НПВС.

---------------------------------------------------------------------

Препарат |Активность| |Т 50| Доза препарата |Кратн.

| | | ---------------------

| | | | разовая |суточная|

---------------------------------------------------------------------

Индометацин | 15 | 2-4 | 7 |0,025-0,03|0,1-0,15| 2-3

| | | | | |

диклофенак | 12 | 0,5-1 |2-3 |0,025- | |

| | | | | |

пироксикам | 8 | 2-3 | 48 |0,02 | | 1

| | | | | |

напроксен | 5 | 2-3 | 13 | | |

| | | | | |

кетопрофен | 5 | 5 | 10 | | |

| | | | | |

ибупрофен | 2 | 1-2 | 1-2| | |

Основные побочные эффекты НПВС.

1. Поражение желудка и кишечника (диспепсия, гастрит, язва). Свя­зано с подавлением протективного действия простагландинов.

2. Аллергические реакции (зудящая сыпь, риниты, бронхоспазм).

3. Поражение паренхиматозных органов (гепатит, интерстициальный нефрит, сосочковый некроз).

4. Нарушение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоци­топения, анемия). Пирозолон не стали применять.

5. Влияние на ЦНС (головная боль, вялость, головокружение, сниже­ние слуха и зрения).

6. Сердечно-сосудистая система ( задержка натрия и воды, артери­альная гипертензия). Они препятствуют действию диуретиков и антигипер­тензивных средств и дозу последних надо увеличивать.

7. Беременность и кормление (тератогенное действие особенно аспи­рин).

Сравнительная характеристика побочных действий на органы.

---------------------------------------------------------------------

Препарат | Поражение органов и систем

-------------------------------------------------------

| ЖКТ | Других органов и систем

-------------------------------------------------------

|ульцерог.|диспепсич.|кроветвор.|печень | почки

---------------------------------------------------------------------

Парацетамол | +/- | + | ++ | + | +

| | | | |

Аспирин | +++ | ++++ | + | + | ++

| | | | |

| | | | |

Г Л Ю К О К О Р Т И К О И Д Ы

Применяются только в случаях экссудативного и пролиферативного воспаления. Они метаболизируют в печени и выводятся почками. ГК дейс­твуют на специфические рецепторы клетки, проникают в ядро и действуют на уровне ДНК и РНК и многофакторный механизм действия с этими особен­ностями глюкокортикоидов и это позволяет применять их в пролифератив­ную фазу воспаления.

Основные механизмы действия.

1. Предотвращают миграцию нейтрофилов в очаг воспаления.

2. Индукция синтеза липокортина ингибитора активности фосфолипазы А2.

3. Оказывает подавляющее влияние на Т-лимфоциты.

Влияние ГК на имунитет.

1. Нарушают кооперацию лимфоцитов с макрофагами.

2. Угнетают продукцию IgG и уменьшают проявления аллергии.

3. Снижают чувствительность тканей к гистамину.

4. Препятствуют выбросу гистамина из тучных клеток и стабилизиру­ют тучные клетки.

5. Стабилизируют лизосомы.

Глюкокортикоиды влияют на синтез биологически активных веществ, они блокируют действие фосфолипазы А2 и уменьшают образование арахидо­новой кислоты и снижают количество не только простогландинов но и лей-

котриенов и действие их более мощное чем у НПВС. Они активно подавляют

экссудативную и пролиферативную фазы воспаления. Но у них и много по­бочных эффектов.