- •1. Основы физиологии и патологии эндокринной системы животных
- •2.2. Гипогликемические средства 2.2.1. Инсулины
- •2 2.2. Синтетические противодиабетические препараты
- •2.2.3. Фитотерапия при сахарном диабете
- •2.3. Гормоны коры надпочечников
- •2.3.1. Глюкокортикостероиды
- •2.3.2. Минералокортикоиды
- •2.4. Лекарственная переносимость при комбинированной гормонотерапии
И. Д. Александров
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА
ПРИ ЭНДОКРИННЫХ БОЛЕЗНЯХ
ЖИВОТНЫХ
© Донской государственный аграрный университет, 2003
1. Основы физиологии и патологии эндокринной системы животных
Центральные (гипоталамус, гипофиз) и периферические (щитовидная, паращитовидная, поджелудочная, надпочечные, половые, желтого тела) эндокринные железы выделяемыми гормонами осуществляют важнейшую регуляторную взаимосвязь в биологическом цикле: гормон — витамин — фермент — ген, контролируя весь объем обменных процессов в организме. Кроме гормонов эндокринных желез имеются тканевые гормоны (гормоноиды - серотонин, кинетин, простагландины и др.), проявляющие фармакологическое действие в месте выделения.
Центральной в эндокринной регуляции является гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система, функциональные нарушения которой при патологии не только дискоординируют регулирующее влияние центральной нервной системы и ослабляют нейрогуморальную регуляцию вегетативных функций, но и являются причиной летального исхода при отсутствии гормонального звена в биологическом цикле жизненных функций.
Ведущая роль гипоталамуса в гормональной регуляции гомеостаза внутренней среды организма обусловлена секрецией специфических релизинг-гормонов, активирующих или ингибирующих функцию центральных (гипофиз) и опосредованно через центральные соподчиненных - периферических эндокринных желез (щитовидная, надпочечники, половые и др.), гормоны которых направлены на рецепторы-мишени эффектторных органов и тканей. Так, кортиколиберин (АКТГ-рилизинг-гормон) стимулирует выделение аденогипофизом адренокортикотропного гормона, а через него глюкокортикостероидов коры надпочечников, активизирующих углеводный, белковый, жировой, частично водно-солевой обмены и влияющих противовоспалительно и иммунодепрессивно, Тиролиберин (тиреотропин-рилизинг-гормон) гипоталамуса через тиретропный гормон аденогипофиза повышает выделение щитовидной железой тироксина и трийодтиронина, регулирующих основной обмен, рост и развитие организма. Фоллиберин (фолликуло-стимулирующего гормона-рилизинг-гормон) и люлиберин (лютеинизи-рующего гормона-рилизинг-гормон) соответственно через фолликуло-стимулирующий и лютеинизирующий гормоны аденогипофиза определяют выделение эстро-, андро- и гестагенов половыми железами и желтым телом, развитие органов воспроизводства, вторичных половых признаков, конституции мужских и женских особей, овогенеза и сперматогенеза Меланолиберин (мелано-цитостимулирующего гормона-рилизинг-гормон) и меланостатин (меланоцитостимулирующего гормо-на-ингибирующий гормон) соответственно стимулируют и ингибируют кетогенез, накопление гликогена в мышцах, обмен аминокислот. Сома-толиберин (соматотропин-рилизинг-гормон) и соматостатин (сомато-тропин-ингибирующий гормон) соответственно стимулируют и ингибируют рост органов и тканей, влияя на секрецию гормона роста аденоги-пофизом и инсулина - островками Лангерганса. Пролактолиберин (про-лактин-рилизинг-гормон) и пролактостатин (пролактин-ингибирующий гормон) также соответственно усиливают и снижают лактационную функцию молочных желез животных. К гипоталамическим нейрогормо-нам относятся вазопрессин и окситоцин, продуцируемые нервными клетками крупноклеточных ядер гипоталамуса и поступающие по аксонам в заднюю долю гипофиза. Но не только представленный трансги-пофизарный путь определяет регуляцию вегетативных функций организма. Существует и парагипофизарный или нервно-проводниковый путь через эфферентные (парасимпатические и симпатические) вегетативные нервы в центральные звенья рефлекторной дуги (стволовая часть, подкорка, кора больших полушарий).
Уровень гормонов в организме контролируется и системой «обратной связи», когда с увеличением секреции гормонов периферическими эндокринными железами тормозится выделение гормонов центральными тройными железами (гипоталамусом, аденогипофизом), что определяет более низкий уровень активности соподчиненных желез внутренней секреции, относительно продолжительное сохранение которого - сигнал для повышения секреции гормонов центральными эндокринными железами,
Гормональный фактор в общем адаптационном синдроме по Селье является определяющим в защитной реакции организма против экстремальных воздействий внешней среды (ветеринарно-зоотехнические мероприятия - перегруппировки, транспортировка, вакцинации, диагностические исследования, мечение животных и др.). Пусковым механизмом при стрессе служат катехоламины мозгового слоя надпочечников и окончаний адренергических нервных волокон (норадреналин и адреналин), включающих центральные и опосредованно - периферические эндокринные железы в гомеостатические реакции через адренокортико-тропный гормон, глюкокортикостероиды, ферментативные процессы в органах и тканях.
Механизм действия гидрофильных гормонов пептидной природы преимущественно происходит не внутри клетки, а в цитоплазматиче-ской мембране поверхности эффекторных клеток. Связываясь с рецептором наружной поверхности клеточной мембраны, гормон активирует внутримембранные процессы, приводящие к отщеплению от расположенного на внутренней поверхности клеточной мембраны фермента аденилатциклазы активной каталической единицы. В присутствии ионов магния активный фермент превращает аденозинтрифосфорную кислоту (АТФ) в циклический аденозинмонофосфат (цАМФ), в результате чего активируются присутствующие в цитозоле клетки цАМФ - зависимые протеинкиназы. Последние фосфорилируют ряд ферментов, усиливая белковый синтез на уровне рибосом, влияя на процессы трансмембранного переноса, т. е., участвуя в проявлении клеточных эффектов гормона. Ферментом, разрушающим внутриклеточный цАМФ и переводящим его в неактивное соединение 5'-АМФ, является фосфодиэ-стераза. Кроме цАМФ роль вторичного посредника (первый - сам гормон) выполняют и другие циклические нуклеотиды - циклический гуа-нозин монофосфат (цГМФ) ионы кальция, метаболиты фосфатидилино-зитола и, возможно, простагландины. Пептидный гормон инсулин, связываясь с мембранными рецепторами, участвует в формировании трансмембранного сигнала и в последующем - внутриклеточного импульса, обеспечивая проникновение глюкозы внутрь клетки и внутриклеточные превращения самого гормона.
Липофильные гормоны (стероидные, тиреоидные), рецепторы которых преимущественно локализованы внутри клеток, в ядре клеток обратимо связываются с ДНК и РНК, выступая в роли активаторов генов и корректоров процессов транскрипции, а через специфические мРНК регулируют синтез белков и ферментов на рибосомах. Считают, что тиреоидные гормоны непосредственно связываются о хроматином клеточного ядра.
Снижение функции периферических желез внутренней секреции, как и нарушение функции ЦНС, могут по системе «обратной связи» привести к патологии центральных эндокринных желез с развитием различных форм эндокринной недостаточности. Кроме того, одной из причин возникновения эндокринной патологии может служить первичная или вторичная нечувствительность периферических желез внутренней секреции и тканей к гипофизарным гормонам, а также нечувствительность клеток аденогипофиза к нейрогормонам. Тонкие механизмы этой нечувствительности изучаются. Патология органов эндокринной
системы - актуальная проблема гуманитарной медицины и мало изученная область ветеринарной медицины.
Сложность лабораторных методов определения гормонов в биологических средах, отсутствие надежных тестов экспресс-диагностики патологии эндокринных органов, недооценка роли гормонального фактора в этиопатогенезе многих болезней неинфекционной природы, в том числе и патологии эндокринных желез, сдерживают развитие клинической эндокринологии животных.
В ветеринарной медицине имеется не очень обширная информация о болезнях органов эндокринной системы и фармакотерапевтиче-ских средствах, используемых при эндокринопатиях (табл. 1).
Таблица 1 Основные эндокринопатии животных
Болезнь |
Биохимические показатели и клинические симптомы |
Фармакокоррекция эндокринопатий |
Сахарный диабет (сахарное мочеизнурение) Diabetes mellitus |
Чаще болеют собаки, реже лошади, свиньи и другие животные с однокамерным желудком, глюко-зурия возможна у животных с многокамерным желудком. При дефиците инсулина отмечают гипергликемию, глкжозурию, кетонурию, снижение резервной щелочности крови и кетонемию, снижение рН мочи и нередко - белок в моче. В зависимости от стадии течения болезни клинические симптомы - от общей слабости, сухости слизистых оболочек до полидипсии, сухости кожи, быстрой утомляемости, фурункулеза, экземы, некрозов, миокардиодистрофии, жирового гепа-тоза, артритов и др. |
Противо диабетические препараты, препараты группы инсулина, щелочных и щелочноземельных металлов, адреномиме-тики, психостимуляторы, гликози-ды сердечно-сосудистого действия. |
Несахарный диабет (несахарное мочеизнурение) Diabetes insipidus |
У животных встречается редко. Болеют собаки, кошки, лошади. Как следствие поражения гипо-таламо-гипофизарной системы уменьшаются выделение антидиуретического гормона- вазопрес-сина и реабсорбция натрия и воды в канальцах нефрона. Отмечается при гиперкортицизме, повышенных дозах глюкортикостероидрв. У больных животных развивается полиурия, полидипсия, сухость кожи и слизистых оболочек, снижение слюно-, слезо- и потоотделения, моча низкой плотности, сахара в моче не обнаруживают |
Гормонотерапия |
Послеродовая гипокаль-циемия (послеродовый парез) Paresis puerperalis |
Болеют высокопродуктивные коровы после третьего-пятого отелов в первую неделю после отела, а также - козы, верблюдицы, буйволицы, овцы. Основная причина - избыток кальция в рационе. Отмечают уменьшение аппетита, беспокойство, затем угнетение, ослабление мышечного тонуса, залеживание, коматозное состояние, S-образный изгиб шеи, снижение чувствительности кожи, мышц, сухожилий, роговицы, зрачка, анального отверстия и влагалища, прекращение акта глотания |
Гормонотерапия, соли щелочных и щелочноземельных металлов, психостимуляторы, противобро-дильные, румина-торные |
Эндемический зоб (зоб энзоотический) Strama endemica |
Болеют коровы, овцы, поросята, собаки, чаще молодняк, чем взрослые животные. При недостаточности йода в кормах и воде болезнь проявляется в биогеохимических провинциях низкой продуктивностью животных, нередкими абортами, рождением мертвого, бесшерстного, нежизнеспособного молодняка со значительным увеличением щитовидной железы (зоб). Животные низкорослые с растянутым туловищем, нежным костяком, тонкими и удлиненными лицевыми костями, недоразвитыми вторичными половыми признаками - небольшие вымя, соски, рога, челка, грива |
Минеральное питание |
Гиперкор-тицизм крупного рогатого скота Hypercortic ismus bovinus |
Встречается у кастрированных бычков в возрасте до 2-х лет и у телок. Животные отличаются низ-корослостью, короткими конечностями, большой деформацией шеи и груди, экстраординарным поведением, повышенной возбудимостью при приближении человека Повышено отложение жира в краниальной части туловища - морде, шее, грудной клетке. У телок - гипервирилизация, связанная с увеличением клитора, появлением более низкого голоса и темперамента мужских особей. У бычков проявляется половой инстинкт при неполной эрекции полового члена |
Гормонотерапия |
Гипокор-тицизм Hypocortici smus |
Встречается у молодняка крупного рогатого скота в ранний неонатальный период (1-10 дней), собак. Сочетается с симптомами других заболеваний аутоиммунного генеза: гипопаратиреоз, гипотиреоз, сахарный диабет, гипофункция яичников, заболевания желудочно-кишечного тракта (диспепсия, диарея), и инфекционных болезней молодняка. Диагноз ставится на основании отсутствия реакции на экзогенный кортикотропин. Клинические признаки включают потерю аппетита, жажду, выпадение волос, летаргию, общую и мышечную слабость, ано-рексию, рвоту, диарею, потерю массы тела от 5 до 10 %, летальный исход. Клинические симптомы дополняются азотемией, эозинофилией, гипогликемией, анемией, гипонатриемией и гиперкалиемией |
Гормонотерапия в комплексе с антибиотиками, сульфаниламидами, нитрофуранами при инфекционном течении болезни |
Гипофункция яичников Hipofunctio ovarium |
Встречается у крупного и мелкого рогатого окота, свиней, плотоядных. При ректальном исследовании устанавливают уменьшенные, гладкие, плотной консистенции яичники без фолликулов или обнаруживают фолликулы, длительно не развивающиеся. Охота повторяется через разные промежутки времени или отсутствует в течение 35-85 дней после отела (ягнения, опороса, щенения). Дополнительно у животных устанавливают перси-стентные желтые тела, атрезию фолликулов, ано-вуляторные половые циклы |
Гормонотерапия |
Орхит Orchitis |
Встречается у животных всех видов, но чаще у кобелей. Бывает травматического, не инфекционного и инфекционного генеза Мошонка отечна, болезненна, плотная, почти твердой консистенции, инфильтрирована. Тазовая конечность отставлена наружу, вынос ее затруднен. Животное угнетено, аппетит понижен. Местная и общая температура повышены, пульс и дыхание учащены, иногда отмечаются колики. Диффузный отек мошонки продолжается на препуции и вентральной стенке живота. Семенник резко увеличен, напряжен и болез-ненен, в дальнейшем в нем развиваются фокусы размягчения, флюктуации и свищи. В сперме хряков могут быть обнаружены бруцеллы, азо- и нек-роспермия, у баранов сперма желтого, грязновато-бурого или молочно-кофейного цвета |
Гормонотерапия, антибиотико-сульфаниламидо-, нитрофурано-терапия, анальгетики, неингаляционные наркотики, антисептические препараты, местные анестетики |
2. ГОРМОНОКОРРЕКЦИЯ ЭНДОКРИНОПАТИЙ ЖИВОТНЫХ
2.1. Тропные гормоны аденогипофиза
КОРТИКОТРОПИН - Corticotropinum. Список Б.
Син.: Адренокортикотропный гормон, АКТГ, Аэтон, Синактен-
депо.
Выпускают во флаконах с резиновой пробкой и металлической обкаткой, содержащих 10-20-30-40 ЕД кортикотропина. Срок годности - 3 года.
Фармакокинетика. Кортикотропины, получаемые из гипофиза убойного скота (крупный рогатый, овцы, свиньи) и состоящие из 39 аминокислот, и синтетические препараты, состоящие из 19 (альфа-кортикотропин) или 24 (бета-кортикотропин) аминокислот, идентичны по фармакологическому влиянию и имеют период полувыведения в пределах 6-10 минут. После внутримышечного введения легко резорбирует-ся, одновременно частично разрушается тканевыми ферментами, но сохраняет фармакодинамическое влияние после однократного введения в течение не менее 8 часов. При введении внутрь легко разрушается пищеварительными ферментами. Не активен и при наружном применении. Быстрые метаболические превращения кортикотропина объясняют его незначительные выделения с мочой в неизмененном виде,
Фармакодинамика. Тропное влияние связано со стимуляцией функции коры надпочечников, в большей мере вырабатывающей глю-кокортикостероиды (гидрокортизон, кортизон) и в меньшей - андроге-ны. Секреция других стероидов (альдостерона) под влиянием кортикотропина не меняется. Эффекты, развивающиеся после введения кортикотропина, обусловлены ролью эндогенных кортикостероидов, уровень которых повышается уже в течение одного часа. С его влиянием связана активизация катаболических процессов (в большей степени в мышцах и мезенхимальных элементах), но при высоком уровне катаболических процессов он оказывает противоположное влияние. За счет повышения уровня эндогенных глюкокортикостероидов может вызывать несахарный стероидный диабет, а при высоком уровне сахара в крови снижает его. Кортикотропин повышает содержание гликогена в печени, тормозит мобилизацию жира из депо, способствует образованию жира из белка, стимулирует липолитическую активность жировой ткани, усиливает желудочную секрецию, повышает кислотность желудочного сока, усиливает процессы возбуждения и торможения в коре головного мозга.
Применение. Применяют кортикотропин с диагностической и терапевтическими целями. У здоровых продуктивных крупных животных для выявления срочных функциональных резервов коры надпочечников вводят кортикотропин однократно внутримышечно в дозе 0,5 ЕД/кг живой массы. Через 2 часа в плазме увеличение содержания свободных 17-оксикортикостероидов (17-ОКС) не менее, чем в 2 раза, свидетельствует о достаточных срочных функциональных резервах, отсутствующих, например, при гипокортицизме животных. Нагрузки кортикотро-пином в дозе 1 ЕД/кг живой массы о интервалом в 12 ч в течение 7 дней при содержании в плазме крови свободных 17-ОКС в пределах 2-5-кратного повышенного уровня указывают на высокие потенциальные резервы коры надпочечников, что позволяет направленно вести селекционную и племенную работу в животноводстве.
С терапевтической целью кортикотропин применяют при гипофункции коры надпочечников, родильном парезе коров, ацетонемии крупного рогатого скота, токсемии беременных овец, хронических артритах и болезнях кожи (нейродермиты, экзема), ревматических и аллергических процессах.
Побочное действие. При продолжительной гормонотерапии возможны отечность, гипернатриемия, вялость грануляционных процессов в ранах, обострение инфекционного заболевания, гипергликемия, аллергия, глюкозурия, эозинопения, лимфоцитопения; опасность тромбозов, язв, эмболии, кровотечений, остеопороза, атрофии мышц, гастритов, развития иммунологической резистентности.
Противопоказания. При инфекционных болезнях, опухолях коры надпочечников, остеопорозе, гипергликемии, вызванной дефицитом эндогенного инсулина, тяжелых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, гипертоний, почечной и сердечней недостаточности, беременности.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Возможна комбинация с противодиабетическими и гипотензивными средствами, хотя дозы последних должны быть уменьшены. При длительной терапии показана комбинация с препаратами калия. Препараты группы кортикотропина:
Суспензия цинк-кортикотропина (Suspensio zinc-corticotropmi) -препарат пролонгированного действия (действие более 24 ч). Производитель - Россия. Флаконы по 5 мл.
Синактен-Депо (Synacthen-Depot) - действующее начало тетрако-зактид, адсорбированный на фосфате цинка, пролонгированного действия (от 12-24 ч и более). Производитель - Швейцария. Ампулы по 1 мл (1 мг) и флаконы по 2 мл (2 мг).
ГОНАДОТРОПИН СЫВОРОТНЫЙ - Gonadotropinum sericum.
Син.: Гравогормон, Овариотропин.
Получают из дефибринированной крови на 45-90-е дни жеребости кобыл 4-10-летнего возраста.
Выпускают в стерильных флаконах на 20 мл, содержащих после сублимационной сушки порошок активностью в 15000 ME, В коробке 10 флаконов. Срок годности - до 5 лет.
Фармакокинетика. Гонадотропин в изотоническом растворе натрия хлорида или в водном растворе при подкожном введении легко ре-зорбируется. Водные растворы гормона нестойки как во флаконе, так и в организме животного. Метаболические превращения в печени, крови, ткани связаны с распадом протеиновой части молекулы гормона на аминокислотные цепи -аир1, соединенные нековалентными связями, с потерей их активности. Углеводная часть молекулы, содержащая фукоз, маноз, галактоз, глюкозамин и сиаловую кислоту, не определяет биологическую активность препарата после распада молекулы. Период полувыведения препарата составляет 30-60 мин. До 40 % введенного гормона выводится с мочой.
Фармакодинамика. Фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеини-зирующий (ЛГ) и лютеотропный (пролактин-ЛТГ) гормоны гонадотро-пина стимулируют процессы сперматогенеза у самцов (ФСГ) и секрецию интерстициальными клетками Лейдига андрогенов (ЛГ), способствуют росту и созреванию фолликулов в яичниках самок, пролиферации в них тека-клеток и секреции ими эстрогенов (ФСГ, ЛГ). ЛГ также участвует в регуляции процессов овуляции и оказывает умеренный жиромобилизи-рующий эффект. Функционирование желтого тела беременности контролирует ЛТГ, эндогенный аналог которого участвует в образовании молока и поддержании лактации. Гонадотропин повышает активность ферментов участвующих в процессах обмена энергии, в белковом и углеводном обменах, стимулирует функцию маточных желез, щитовидной железы, гипофиза и надпочечников.
Применение. Самцам-производителям для стимуляции половой деятельности вводят гонадотропин 2-4-кратно с интервалом в 7 дней подкожно или внутримышечно: быкам - 5 МЕ/кг; баранам - 15; хрякам 5 МЕ/кг два раза в неделю, в течение двух месяцев; собакам — 2,5-10 МЕ/кг 3-^4 раза о 3-7-дневным интервалом; кроликам - 50 МЕ/кг. Коровам и телкам применяют при гипофункции яичников, персистентных желтых телах, ановуляторных половых циклах, сопровождающихся многократными осеменениями. Препарат вводят подкожно в области шеи. Дозы: коровам при гипофункции яичников 4000 ME (9 МЕ/кг), при инво-
люции персистентных желтых тел 3000-3500 ME (7 МЕ/кг). Телкам доза на 1000 ME меньше, чем коровам. Препарат вводят однократно. При отсутствии половой охоты введение повторяют через три недели. В свиноводстве и пушном звероводстве (кролики, норки) применяют для стимуляции воспроизводительной функции и повышения плодовитости однократно за 3—5 дней до начала спаривания или осеменения в дозах: свиньям - 12 МЕ/кг, кроликам - 45 МЕ/кг, норкам - 13 ME на голову. Растворы препарата готовят непосредственно перед употреблением.
Побочное действие. Препарат безвреден. Даже у беременных животных не оказывает отрицательного влияния на организм. У стельных коров и суягных овец беременность после введения препарата сохраняется без абортов и других осложнений.
Противопоказания. Гонадотропин не применяют животным в хозяйствах, неблагополучных по инфекционным заболеваниям, с необеспеченной кормовой базой, при нижесредней упитанности животных, нарушениях в проведении искусственного осеменения, при заболеваниях печени, почек, воспалительных процессах в половых органах (кисты в яичниках, эндометриты, сальпингиты, непроходимость яйцеводов и др.), при старческом бесплодии, опухолях гипофиза и половых желез.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами. При персистентных желтых телах яичников у коров показано комбинированное применение гонадотропна и прогестерона: после пятикратного введения прогестерона однократно вводят гонадотропин. Аналогичная комбинация показана для синхронизации полового цикла у телок. Кроме того, используют комбинации гонадотропина сывороточного с про-зерином, андрогенами, гонадотропином хорионическим.
Препараты группы гонадотропннов:
Метродин (Metrodinum) содержит активное вещество - фолликуло-стимулирующий гормон, который стимулирует рост и созревание фолликулов яичника, повышает уровень эстрогенов, стимулирует пролиферацию эндометрия и не оказывает лютеинизирующего действия.
Производитель- Швейцария. Ампулы с сухим веществом для инъекций 75 ME и 150 ME по 1 или 10 шт. в упаковке и растворитель 1 мл в ампуле по 1 или 10 шт. в упаковке.
Золадекс (Zoladex) - синтетический аналог природного гонадо-тропин-релизинг-гормона.
Производитель - Великобритания.