2.4. Лекарственная переносимость при комбинированной гормонотерапии

Целесообразность комбинированного использования лекарствен­ных средств при эндокринной патологии животных общеизвестна, при­чиной тому - полисиндромальное течение патологических процессов. Однако, в клинической медицине установлено, что назначение одно­временно до 5 препаратов приводит к развитию нежелательных эффек­тов у 4 % больных, от назначения 16-20 медикаментов осложнения раз­виваются у 54 % больных. Несмотря на наличие в клетках-мишенях ор­ганов и тканей специфических рецепторов, конфигурация и химическая природа которых идентична лекарственным средствам, биотрансформа­ция последних, вводимых в комбинациях, особенно при неадекватном дозировании, преимущественно неуправляема. Синергизм в действии веществ комбинации встречается реже, чем противоположное влияние -аддитивное, десенситизационное, антагонистическое, чаще сводящее к нулю стремление ускорить процесс выздоровления больного. Приведем некоторые примеры.

Комбинации кортикотропина с антикоагулянтами непрямого дей­ствия (неодикумарин, фенилин и др.) повышают синтез факторов свер­тывания крови, а с препаратами сердечных гликозидов сопровождаются усилением действия последних, в то время как кортикотропин уменьша­ет сахаропонижающее действие противодиабетических препаратов, вводимых внутрь (букарбан, бутамид, хлорпропамид и др.). Аналогич­ное снижение противодиабетического влияния препаратов инсулина и других противодиабетических средств отмечают при их комбинирован­ном использовании с тиазидными и тиазидоподобными и «петлевыми»

диуретиками. Развивающаяся при этом гипонатриемия и повышенная чувствительность организма требует соблюдения осторожности в ис­пользовании комбинации лекарственных средств. Комбинация с проти-восудорожными веществами (дифенин) снижает эффект препаратов ин­сулина. Аналогичный результат можно получить при комплексном ис­пользовании препаратов инсулина о глюкокортикостероидами, изониа-зидом, кислотой никотиновой, производными фенотиазина (аминазин), гормонами щитовидной железы, рифампицином. углем активирован­ным, адреномиметиками.

Осторожность необходима при терапевтическом использовании сс-адреноблокаторов (фентоламин), повышающих уровень эндогенного инсулина и усиливающих действие противодиабетических средств. Зна­чительное усиление гипогликемического эффекта отмечают при комби­нации противодиабетических препаратов с адреноблокаторами (анапри-лин, окспренолол). На фоне действия последних при гипогликемии ос­вобождается эндогенный адреналин, усиливающий гипертензию (подъ­ем диастолического давления) при блокировании Р-эффектов.

Гипогликемический эффект, особенно производных сульфонил-мочевины, возрастает при комбинированном их использовании с анабо­лическими стероидами (метандростенолон), ненаркотическими анальге­тиками из производных парааминофенола, пиразола (бутадион) и сали­циловой кислоты, ингибиторами моноаминооксидазы (эфедрин, фена­мин), производными ксантина (трентал), симпатолитиками (октадин), блокаторами Н2-рецепторов (циматидин), антикоагулянтами непрямого действия (производные кумарина), препаратами левомицетина, несте­роидными противовоспалительными препаратами (однако, в комбина­ции с ортофеном, индометацином или напроксеном применять можно, не опасаясь усиления гипогликемического эффекта), сульфаниламидами (особенно пролонгированного действия), тетрациклинами. Основу уси­ления гипогликемического влияния комбинаций составляет высвобож­дение из связи с белками крови противодиабетических препаратов, что ведет к повышению концентрации свободной фракции препаратов, с чем и связано усиление их гипогликемизирующего влияния.

Несмотря на гипо- или гипергликемизирующие эффекты комби­наций, нередко их применение обосновано. Так, при общем истощении, хронических гепатитах, нефритах внутривенное введение смеси раство­ра глюкозы, инсулина и калия хлорида сопровождается повышением в клетках миокарда глюкозы и ионов калия, поляризацией мембраны кле­ток, активизацией окислительного фосфорилирования, что нормализует

путствующей инфекции, вызванной Proteus vulgaris, при совместном использовании гормонов с антибиотиками тетрациклиновой группы.

В лекарственной переносимости есть примеры безопасного для организма использования глюкокортикостероидов совместно с препара­тами лития, некоторыми ненаркотическими анальгетиками (ортофен), спазмолитиками (теофиллин), блокаторами Нг-рецепторов (циметицин). В этих комбинациях не отмечают фармакокинетических особенностей взаимного влияния препаратов и такие комбинации считают рациональ­ными в клинической практике.

Ранее отмечена гипокалиемическая роль минералокортикоидов, на фоне которой снижается антиаритмическое влияние р - адреноблокато-ров (анаприлин), антигипертензивное влияние а- и Р-адреноблокаторов, ганглиоблокаторов, диуретиков, симпатолитиков, гипотензивных средств и возрастает побочное влияние сердечных гликозидов. Гипока-лиемическую роль минералокортикоидов усиливают глюкокортикосте-роиды, а минералокортикоиды повышают аналогичную роль салурети-ков и ослабляют влияние калийсберегающих диуретиков. Только под влиянием барбитуратов возрастает биотрансформация дезоксикортико-стерона со снижением его гипокалиемического влияния, а препараты калия (хлорид, ацетат) даже при продолжительном применении минера­локортикоидов не снижают их фармакодинамической роли.

Лекарственная переносимость при гормонотерапии, особенно комбинированной, определяется аффинитетом химической природы средств и рецепторов клетки, а также химическим взаимодействием комбинации веществ. Отклонения в поведенческой реакции животных (изменения аппетита, подвижности, реакции на внешние раздражители), физиологических реакциях (притупление чувствительности, полиурия, полидипсия, снижение живой массы, расстройства координации движе­ний и др.) и функции систем и органов (тахикардия, брадикардия, пот­ливость, изменения уровня сахара и азотистых шлаков в крови) должны служить основой пересмотра курса гормонотерапии. При этом не только изменение дозировки препаратов, особенно при их комбинированном использовании, но и отмена курса терапии позволяют ослабить негатив­ную роль гормонотерапии и не прибегать к дополнительным терапевти­ческим вмешательствам.