Плесневый гриб Cephalosporium acremonium — первый источник цефалоспоринов — был выделен профессором бактериологии Университета г. Кальяри в Сардинии Джузеппе Бротцу в 1945 г. в процессе изучения микробной экологии (самоочищения) морской воды залива в месте выброса сточных вод. В дальнейшем Д. Бротцу установил, что этот микроорганизм продуцирует вещество, подав­ляющее рост и размножение различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Более того, инъекции этого веще­ства больным с тифозной лихорадкой приводили к быстрому улуч­шению их состояния.

В 1953 г. было выделено вещество, названное цефалоспорином С. При дальнейшем изучении установлено, что именно это соединение обладает широким спектром активности, причем наряду с грамположительными кокками также подавлялись некоторые грамотрицательные бактерии. Кроме того, цефалоспорин С сохранял активность в присутствии стафилококковой пенициллиназы.

Однако уровень антимикробной активности цефалоспорина С был незначительным, поэтому, по аналогии с пенициллинами, требовалось создание новых полусинтетических соединений.

В 1962 г. в клиническую практику был введен первый антибиотик класса цефалоспоринов — цефалоридин. В настоящее время насчитывается более 50 цефалоспоринов.

Несмотря на различные лекарственные формы цефалоспоринов и разделение препаратов по поколениям, все они имеют общие свойства:

1) мощное бактерицидное действие;

2) низкую токсичность;

3) широкий терапевтический диапазон;

4) отсутствие действия на энтерококки, листерии, метициллиноустойчивые штаммы Staphylococcus aureus (MRSA1).

Химическая структура цефалоспоринов

Цефалоспорины представляют собой бициклические соединения, состоящие из β-лактамного и дигидротиазинового колец. Оба кольца и составляют 7-АЦК — общее ядро молекулы цефалоспоринов.

Механизм действия цефалоспоринов

Антибактериальная активность цефалоспоринов, как и других β-лактамных антибиотиков, по крайней мере частично, обусловлена торможением синтеза пептидогликана — структурной основы микробной стенки.

Пептидогликаны представляют собой длинные полисахаридные цепи, которые встраиваются в существующую пептидогликанную сеть (в процессе роста и деления клетки) с участием различных энзимов. Они и являются местом реализации антибактериальной активности (мишенями) β-лактамных антибиотиков, в том числе цефалоспоринов; они получили название «пенициллиносвязывающие белки». В результате образования «длительной» ковалентной связи β-лактамного антибиотика и РВР инактивируются. Бактерицидный эффект цефалоспоринов реализуется только в процессе роста и размножения микроорганизмов, тогда как «покоящиеся» клетки неуязвимы для действия антибиотиков.

Механизмы формирования резистентности к цефалоспоринам

Устойчивость микроорганизмов к действию цефалоспоринов может быть связана с одним из следующих механизмов:

а) видоизменением (модификацией) РВР со снижением аффинности (сродства) к ним цефалоспоринов;

б) гидролизной инактивацией антибиотика (β-лактамазами);

Грамположительные микроорганизмы высвобождают β-лактамазы непосредственно в окружающее их внеклеточное пространство. При этом известно, что большинство цефалоспоринов (за исключением, пожалуй, цефалоридина) достаточно устойчивы к гидролизующему действию стафилококковой β-лактамазы. В связи с этим антистафилококковая активность цефалоспоринов зависит главным образом от их сродства к эссенциальным стафилококковым РВР. Так, например, цефамицины и цефтазидим, являясь достаточно β-лактамазостабильными, демонстрируют низкую антистафилококковую активность вследствие низкого сродства к РВР S. aureus.

Лактамазная резистентность грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам имеет более сложный характер. У этих микроорганизмов β-лактамазы «заключены» в периплазматическом пространстве.

Высокий уровень продукции TEM-1 или SHV-13, двух наиболее часто встречающихся плазмидассоциируемых β-лактамаз бактерий семейства Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp. и др.), ассоциируется с формированием резистентности не только к пенициллинам — ингибиторам β-лактамаз, но и к цефалотину, цефамандолу, цефоперазону

в) нарушением проницаемости внешних структур микробной клетки для антибиотика и затруднением его связывания с «мишенью» — РВР. Цефалоспорины «проходят» сквозь наружную мембрану микробной клетки через так называемые пориновые каналы. В связи с этим, очевидно, уменьшение проницаемости пориновых каналов может привести к формированию антибиотикорезистентности.

Устойчивость цефалоспоринов IV поколения к действию β-лактамаз еще предстоит оценить.

Таким образом, цефалоспорины, потенциально активные в отношении грамотрицательных микроорганизмов, должны первоначально пройти сквозь наружную стенку, избежать гидролизной деградации в периплазматическом пространстве под влиянием β-лактамаз и далее связаться с РВР на внутренней мембране микробной клетки.

Основные группы цефалоспоринов

В зависимости от спектра антимикробной активности цефалоспорины принято разделять на четыре поколения.

Первые цефалоспорины появились в клинике в начале 60-х годов прошлого века — сначала цефалоридин, затем цефалотин, цефазолин и ряд пероральных препаратов (цефалексин, цефрадин, цефадроксил, цефаклор). Эти препараты характеризовались высокой активностью преимущественно в отношении грамположительных бактерий (стафилококков, стрептококков, пневмококков), за исключением энтерококков, Staphylococcus epidermidis и MRSA. Их активность в отношении грамотрицательных бактерий была ограниченной (в основном Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Proteus mirabilis), и препараты легко подвергались гидролизу β-лактамазами этих возбудителей. К цефалоспоринам чувствительны анаэробы ротовой полости. Цефазолин и цефалотин активны в отношении Moraxella catarrhalis и Klebsiella pneumonia.

Цефазолин — наиболее известный и распространенный парентеральный цефалоспорин I поколения, а цефалексин — наиболее распространенный пероральный цефалоспорин, близкий по спектру действия к цефазолину, обладающий активностью по отношению к гемолитическому стрептококку.

Основным показанием к применению цефазолина в настоящее время является периоперационная профилактика в хирургии. Его используют также для лечения инфекций кожи и мягких тканей. Рекомендации применять цефазолин для лечения инфекций мочевых и дыхательных путей на сегодняшний день следует рассматривать как недостаточно обоснованные в связи с его узким спектром активности и широким распространением устойчивости среди потенциальных возбудителей.

Цефалексин показан для терапии стрептококкового тонзиллофарингита (препарат второго ряда) и внебольничных инфекций кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

С середины 60-х годов прошлого века было отмечено повышение частоты нозокомиальныхинфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, в связи с чем дальнейший поиск новых препаратов в ряду цефалоспориновых антибиотиков был направлен на создание лекарственных средств с повышенной активностью в отношении этих микроорганизмов. В результате в 70-е годы прошлого столетия в клинической практике появились цефалоспорины II поколения.

Цефалоспорины II поколения (цефамандол, цефокситин, цефаклор, лоракарбеф, цефоницид, цефотетан, цефоранид, цефуроксим, цефуроксим аксетил) характеризовались повышенной (по сравнению с цефалоспоринами I поколения) активностью в отношении грамотрицательных бактерий (прежде всего Haemophilus influenzae) и большей стабильностью к β-лактамазам. В то же время эти препараты сохраняли высокую активность в отношении грамположительных бактерий. Ограничением применения препаратов II поколения при госпитальных инфекциях являлась невысокая природная активность в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов (Enterobacter spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Proteus rettgeri, Klebsiella spp., Proteus vulgaris) и отсутствие природной чувствительности к ним у неферментирующих микроорганизмов (Pseudomonas spp. и Acinetobacter spp.).

Показаниями к применению цефуроксима в настоящее время являются внебольничная пневмония, требующая госпитализации; внебольничные инфекции кожи и мягких тканей; инфекции мочевых путей (пиелонефрит средней степени тяжести и тяжелый); периоперационная профилактика в хирургии. Цефуроксима аксетил и цефаклор применяют для терапии инфекций верхних и нижних дыхательных путей (острый средний отит, острый синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония), инфекций мочевых путей (пиелонефрит легкой и средней степени тяжести, пиелонефрит у беременных и женщин, кормящих грудью, острый цистит и пиелонефрит у детей), внебольничных инфекций кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести.

Появление в практике цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим, цефоперазон, цефтизоксим, цефиксим и цефтибутен), обладающих высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, позволило подобрать ключ к решению проблемы возрастающей резистентности госпитальных штаммов грамотрицательных бактерий. В 80-е годы прошлого века большинство госпитальных штаммов микроорганизмов проявляли высокую чувствительность к цефалоспоринам III поколения, что определяло их надежную клиническую эффективность при инфекциях различной локализации.

Базовыми антимикробными препаратами этой группы являются цефотаксим и цефтриаксон, практически идентичные по своим антимикробным свойствам. Оба характеризуются высоким уровнем активности в отношении Streptococcus spp., при этом значительная часть пневмококков, устойчивых к пенициллину, сохраняет чувствительность к цефотаксиму и цефтриаксону. Эта же закономерность характерна и для зеленящих стрептококков. Цефотаксим и цефтриаксон активны в отношении S. aureus, кроме MRSA, в несколько меньшей степени — в отношении коагулазонегативного стафилококка. Коринебактерии (кроме C. jeikeium), как правило, чувствительны, энтерококки, MRSA, L. monocytogenes, B. antracis и B. сereus — устойчивы. Цефотаксим и цефтриаксон высокоактивны в отношении менингококков, гонококков, H. influenzae и M. catarrhalis, в том числе и в отношении штаммов со сниженной чувствительностью к пенициллину, независимо от механизма устойчивости. Цефотаксим и цефтриаксон обладают высокой природной активностью в отношении практически всех представителей семейства Enterobacteriaceae, включая микроорганизмы, продуцирующие β-лактамазы широкого спектра4. Устойчивость E. coli и Klebsiella spp. чаще всего обусловлена продукцией β-лактамаз расширенного спектра действия. Устойчивость Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri обычно связана с гиперпродукцией хромосомных β-лактамаз класса С. Цефотаксим и цефтриаксон иногда бывают активны in vitro в отношении некоторых штаммов P. aeruginosa, других неферментирующих микроорганизмов и B. fragilis, однако их никогда не следует применять при соответствующих инфекциях.

Цефиксим и цефтибутен отличаются от цефотаксима и цефтриаксона следующими свойствами:

• отсутствие значимой активности в отношении Staphylococcus spp.;

• цефтибутен малоактивен в отношении пневмококков и зеленящих стрептококков;

• оба препарата неактивны или малоактивны в отношении Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri.

Цефтазидим и цефоперазон по основным антимикробным свойствам сходны с цефотаксимом и цефтриаксоном. К их отличительным характеристикам можно отнести следующие:

• выраженная (особенно у цефтазидима) активность в отношении P. aeruginosa и других неферментирующих микроорганизмов;

• существенно меньшая активность в отношении стрептококков, прежде всего S. pneumoniae;

• высокая чувствительность к гидролизу β-лактамазами расширенного спектра действия.

Цефоперазон в отличие от цефотаксима хуже проникает через гематоэнцефалический барьер, имеет более длительный период полувыведения. Особое значение имеет создание ингибиторзащищенного цефалоспорина III поколения — содержащего комбинацию цефоперазона и ингибитора β-лактамаз — сульбактама. Сульбактам не обладает реальной антибактериальной активностью, кроме действия в отношении Neisseriaceae и Acinetobacter. Однако по результатам биохимических исследований на бесклеточных бактериальных системах было выявлено наличие у сульбактама способности к необратимому угнетению важнейших β-лактамаз, продуцируемых микроорганизмами, резистентными к β-лактамным антибиотикам. Поскольку сульбактам также связывается с некоторыми пенициллиносвязывающими белками, чувствительные микроорганизмы становятся более восприимчивыми к действию сульбактама/цефоперазона, чем к действию одного цефоперазона.

Комбинация сульбактама и цефоперазона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефоперазону. Кроме того, при использовании указанной комбинации наблюдается синергизм действия ее компонентов (снижение минимальной подавляющей концентрации (МПК) приблизительно в четыре раза по сравнению с МПК для каждого ее компонента в отдельности) в отношении таких микроорганизмов: Haemophilus influenzae, Bacteroides spp., Acinetobacter calcoaceticus, Enterobacter aerogens, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Citrobacter diversus. По сравнению с цефоперазоном спектр действия комбинированного препарата расширен за счет анаэробных микроорганизмов, препарат также активен в отношении большинства штаммов энтеробактерий, продуцирующих β-лактамазы широкого и расширенного спектров. Данный антимикробный препарат высокоактивен в отношении Acinetobacter spp. за счет антибактериальной активности сульбактама. Препарат показан для терапии тяжелых внебольничных, а также нозокоминальных инфекций — пневмонии, сепсиса, инфекционного эндокардита, инфекций мочевых путей. Его применяют при тяжелых инфекциях, вызванных смешанной полирезистентной микрофлорой, любой локализации, особенно при заболеваниях микрофрганов брюшной полости и малого таза.

В конце 80-х годов прошлого века были созданы препараты IV поколения (цефпиром, цефепим), которые сочетали в себе высокую активность цефалоспоринов I–II поколения в отношении стафилококков и высокую активность цефалоспоринов III поколения в отношении грамотрицательных бактерий. Важным в практическом отношении является то, что цефалоспорины IV поколения в некоторых случаях проявляют активность в отношении тех штаммов Enterobacteriaceae, которые устойчивы к препаратам III поколения.

Цефепим по многим параметрам близок к цефалоспоринам III поколения. Однако благодаря некоторым особенностям химической структуры обладает повышенной способностью проникать через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий и относительной устойчивостью к гидролизу хромосомными β-лактамазами класса С. Поэтому наряду со свойствами, характерными для базовых цефалоспоринов III поколения (цефотаксим, цефтриаксон), цефепим проявляет следующие особенности:

• высокую активность в отношении P. aeruginosa и неферментирующих микроорганизмов;

• активность в отношении микроорганизмов — гиперпродуцентов таких хромосомных β-лактамаз класса С, как Enterobacter spp., C. freundii, Serratia spp., M. morganii, P. stuartii, P. rettgeri;

• более высокую устойчивость к гидролизу β-лактамазами расширенного спектра действия.

Цефалоспорины IV поколения показаны для лечения тяжелых, преимущественно нозокомиальных инфекций, вызванных полирезистентной микрофлорой: инфекций нижних дыхательных путей (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры); осложненных инфекций мочевых путей; инфекций кожи, мягких тканей, костей и суставов; интраабдоминальных инфекций; сепсиса. Кроме того, их применяют для терапии инфекций на фоне нейтропении и других иммунодефицитных состояний.