Ответы к экзамену ( 1 часть )

Студенты

Белорусского Государственного Медицинского Университета

Фармакология. Ответы на экзаменационные вопросы первого

раздела. Версия 2012 года.

Минск 2012

1

1. Сущность фармакологии как науки. Разделы и области современной фармакологии. Основные термины и понятия фармакологии – фармакологическая активность, действие, эффективность химических веществ.

Фармакология – наука о лекарствах во всех аспектах – теоретическая основа фармакотерапии: а) наука о взаимодействии химических веществ с живыми системами б) наука об управлении процессами жизнедеятельности организма с помощью химических веществ.

Разделы современной фармакологии:

1)фармакодинамика – изучает а) воздействие ЛС на организм человека, б) взаимодействие различных ЛС в организме при одновременном их назначении, в) влияние возраста и различных заболеваний на действие ЛС

2)фармакокинетика – изучает всасывание, распределение, метаболизм и экскрецию ЛС (т.е. как организм больного реагирует на ЛС)

3)фармакогенетика – изучает роль генетических факторов в формировании фармакологического ответа организма на ЛС

4)фармакоэкономика – оценивает результаты использования и стоимость ЛС для принятия решения о последующем их практическом применении

5)фармакоэпидемиология – изучает применение ЛС и их эффекты на уровне популяций или больших групп людей для обеспечения применения наиболее эффективных и безопасных ЛС Фармакологическая (биологическая) активность – свойство вещества вызывать изменения в биосистеме

(организме человека). Фармакологические вещества = биологически активные вещества (БАВ) Фармакологическое действие – влияние ЛС на объект и его мишени Фармакологический эффект – результат действия вещества в организме (модификация физиологических,

биохимических процессов, морфологических структур) – количественное, но не качественное изменение в состоянии биосистем (клеток, тканей, органов).

Эффективность ЛС – способность ЛС вызывать определенные необходимые в данном случае фармакологические эффекты в организме. Оценивается на основе «существенных доказательств» - адекватных хорошо контролируемых исследований и клинических испытаний, проводимых экспертами с соответствующей научной подготовкой и опытом в исследовании лекарств данного типа {FDA}

2. Источники и этапы создания лекарств. Плацебо-эффекты. Определение понятий лекарственное вещество, лекарственное средство, лекарственный препарат и лекарственная форма. Название лекарств.

Источники создания ЛС:

а) натуральное сырье: растения, животные, минералы и т.д. {сердечные гликозиды, свиной инсулин} б) модифицированные природные БАВ в) синтетические соединения

г) продукты генной инженерии {рекомбинантный инсулин, интерфероны} Этапы создания ЛС:

1.Синтез ЛС в химической лаборатории

2.Доклиническая оценка активности и нежелательных эффектов ЛС Минздравом и др. организациями

3.Клинические испытания ЛС

Плацебо – любой компонент терапии, не оказывающий никакого специфического биологического воздействия на болезнь, являющуюся объектом лечения.

Применяется с целью контроля при оценке действия ЛС и для того, чтобы принести пользу больному без каких-либо фармакологических средств в результате только психологического воздействия (т.е. плацебо-эффекта).

Все виды лечения имеют психологический компонент, либо доставляющий удовлетворения (плацебо-эффект), либо вызывающий беспокойство (ноцебо-эффект). Пример плацебо-эффекта: быстрое улучшение у больного вирусной инфекцией при применении антибиотиков, не влияющих на вирусы.

Благоприятность плацебо-эффекта связана с психологическим воздействием на пациента. Он будет максимальным лишь при его использовании в сочетании с методами лечения, имеющими выраженный специфический эффект. Дорогостоящие вещества в качестве плацебо также способствуют достижению большего ответа.

Показания к применению плацебо:

1)слабые психические нарушения

2)психологическая поддержка пациента с неизлечимой хронической болезнью или с подозрением на тяжелый диагноз Лекарственное средство – любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать

физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента (по ВОЗ, 1966 г.); индивидуальные вещества, смеси веществ или композиции неизвестного состава, обладающие доказанными лечебными свойствами. Лекарственное вещество – индивидуальное химическое соединение, используемое в качестве лекарственного средства.

Лекарственная форма – удобная для практического применения форма, придаваемая лекарственному средству для получения необходимого лечебного или профилактического эффекта.

Лекарственный препарат – лекарственное средство в определенной лекарственной форме, разрешенное органом государственного управления.

2

3. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.

1. Для системного действия а. энтеральный путь введения: перорально, сублингвально, трансбуккально, ректально, через зонд

б. парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально 2. Для местного воздействия: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную, плевральную, суставную), в

ткани (инфильтрация)

Путь	Достоинства		Недостатки
введени
я ЛС
Перорал	1.	Удобен и прост для пациента	1.	Абсорбция многих ЛС зависит от приема пищи,
ьно –	2.	Не требуется стерильности	функционального состояния ЖКТ и др. факторов, с трудом
через	препаратов		учитывающихся на практике
рот			2.	Не все ЛС хорошо всасываются в ЖКТ
			3.	Некоторые ЛС разрушаются в желудке (инсулин, пенициллин)
			4.	Часть ЛС оказывает НЛР на слизистую ЖКТ (НПВС – изъявления
			слизистой, антациды – подавляют моторику)
			5.	Не применим у пациентов в бессознательном состоянии и при
			нарушении глотании
Сублинг	1.	Удобное и быстрое введение	1.	Неудобство, создаваемое частым регулярным использованием
вально	2.	Быстрое всасывание ЛС	таблеток
и	3.	ЛС не подвергается	2.	Раздражение слизистой рта, избыточное выделение слюны,
трансбу	пресистемной элиминации		способствующее заглатыванию ЛС и уменьшению его
ккально	4.	Действие препарата можно	эффективности
	быстро прервать		3.	Неприятный вкус
Ректаль	1.	Половина ЛВ не подвергается	1.	Неприятные для пациента психологические моменты
но	пресистемному метаболизму		2.	Всасывание ЛС значительно замедляется при неопорожненной
	2.	Не раздражается слизистая	прямой кишке.
	ЖКТ
	3.	Удобно, когда другие пути
	введения неприемлимы (рвота,
	морская болезнь, грудные дети)
	4.	Местное действие
Внутрис	1.	Быстрое поступление в кровь	1.	Технические сложности внутрисосудистого доступа
осудист	(неотложные состояния)		2.	Риск развития инфекции в месте инъекции
о	2.	Быстрое создание высокой	3.	Тромбозы вен в месте введения ЛС (эритромицин) и болевые
(обычно	системной концентрации и		ощущения (калия хлорид)
внутрив	возможность ею управлять		4.	Некоторые ЛС адсорбируются на стенках капельниц (инсулин)
енно	3.	Позволяет вводить ЛС,
	разрушающиеся в ЖКТ
Внутрим	Достаточно быстрое всасывание		Риск местных осложнений
ышечно	препарата в кровь (10-30 мин)
Подкож	1.	Больной может делать	1.	Медленное всасывание и проявление эффекта ЛС
но	инъекции самостоятельно после		2.	Атрофия жировой ткани в месте введения и уменьшение
	обучения		скорости всасывания ЛС
	2.	Длительный эффект ЛС
Ингаляц	1.	Быстрое начало действия и	1.	Необходимость специального устройства (ингалятора)
ионно	высокая концентрация в месте		2.	Сложность использования аэрозолей под давлением для
	введения при лечении		некоторых больных
	заболеваний дых. путей
	2.	Хорошая контролируемость
	действия
	3.	Уменьшение токсических
	системных эффектов
Местны	1.	Высокая действующая	При нарушении целостности кожных покровов препарат может
й ЛС	концентрация ЛС в месте		попасть в системный кровоток – проявление нежелательных
	введения		системных эффектов.
	2.	Избегаются нежелательные
	системные эффекты данного ЛС

Пресистемная элиминация ЛС (эффект первого прохождения) - процесс биотрансформации лекарства до попадания ЛС в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.

При внутривенном введении пресистемная элиминация отсутствует.

3

Для того, чтобы перорально принимаемое ЛС оказало полезное действие, нужно увеличить его дозу для компенсации потерь.

4. Перенос лекарств через биологические барьеры и его разновидности. Основные факторы, влияющие на перенос лекарств в организме.

Способы абсорбции (транспорта) ЛС через биологические мембраны:

1)Фильтрация (водная диффузия) – пассивное перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры в мембране каждой клетки и между соседними клетками, характерен для воды, некоторых ионов, мелких гидрофильных молекул (мочевина).

2)Пассивная диффузия (липидная диффузия) - основной механизм переноса ЛВ, процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них.

3)Транспорт при помощи специфических переносчиков – перенос ЛВ при помощи встроенных в мембрану переносчиков (чаще белков), характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов:

а) облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации без затраты АТФ б) активный транспорт – против градиента концентрации с затратами АТФ

Насыщаемый процесс – т.е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков.

4)Эндоцитоз и пиноцитоз - лекарство связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, возникает инвагинация мембраны и формируется пузырек, содержащий молекулы лекарства. Впоследствии лекарство выделяется из пузырька в клетку или транспортируется из клетки. Характерен для высокомолекулярных полипептидов.

Факторы, влияющие на перенос лекарств в организме:

1) физико-химические свойства вещества (гидро- и липофильность, ионизация, поляризуемость, размер молекул, концентрация)

2) структура барьеров переноса

3) кровоток

5. Перенос через мембраны лекарственных веществ с переменной ионизацией (уравнение ионизации Гендерсона-Гассельбальха). Принципы управления переносом.

Все ЛС - слабые кислоты или слабые основания, имеющие свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.

Вкислой среде (рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т.е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т.е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.

Вщелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной

форме (R-NH2), т.е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.

Следовательно, абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых

оснований – в щелочной.

Особенности метаболизма слабых кислот (СК):

1) желудок: СК в кислом содержимом желудка неионизирована, а в щелочной среде тонкого кишечника она будет диссоциациировать и молекулы СК приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке.

2) в крови среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы СК перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы, СК будут выводиться в первичную мочу 3) если моча щелочная, то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в

кровоток и выделится с мочой; мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.

Особенности метаболизма слабых оснований: противоположно СК (абсорбция лучше в кишечнике; в щелочной моче подвергаются реабсорбции)

Т.о., чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить (детоксикация по Попову).

Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение

Henderson-Hasselbach:

4

	рК рН lg	протониров анная форма	, где pKa соответствует значению pH, при котором концентрации
		непротонир ованная форма

ионизированной и неионизированной форм находятся в равновесии.

Уравнение Гендерсона-Гассельбаха позволяет оценить степень ионизации ЛС при данном значении рН и предсказать вероятность его проникновения через клеточную мембрану.

(1) Для разбавленной кислоты, A,

HA ↔ H+ + A- , где HA – концентрация неионизированной (протонированной) формы кислоты и A- - концентрация ионизированной (непротонированной) формы.

(2) Для слабого основания, B,

BH+ ↔ H+ + B, где BH+ - концентрация протонированной формы основания, B - концентрация непротонированной формы Зная рН среды и рКа вещества, можно по вычисленному логарифму определить степень ионизации лекарства, а

значит, и степень его всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи и т. д.

6. Перенос лекарств в организме. Водная диффузия и диффузия в липидах (закон Фика). Активный транспорт.

Перенос ЛС в организме может осуществляться водной и липидной диффузией, активным транспортом, эндо- и пиноцитозом.

Особености перенос ЛС в организме водной диффузией:

1.Эпителиальные покровы (слизистые ЖКТ, полости рта и др.) – водная диффузия только очень малых молекул (метанол, ионы лития и т.д.)

2.Капилляры (кроме мозговых) – фильтрация веществ с молекулярной массой до 20-30 тыс. Да.

3.Капилляры мозга – в основном не имеют водных пор, за исключением областей гипофиза, эпифиза, зоны IV желудочка, хориоидного сплетения, медианного возвышения

4.Плацента – не имеет водных пор (хотя вопрос спорный).

5.Связывание ЛС с белками крови препятствует их выходу из кровяного русла, а значит, и водной диффузии

6.Диффузия в воде зависит от размеров молекул ЛС и водных пор

Особенности липидной диффузии:

1.Основной механизм переноса ЛС через клеточные мембраны

2.Определяется липофильностью диффундируемого вещества (т.е. коэффициентом распределения «масло/вода») и градиентом концентрации, может быть ограничена очень низкой растворимостью вещества в воде (что препятствует проникновению ЛС в водную фазу мембран)

3.Легко диффундируют неполярные соединения, трудно – ионы.

Любая диффузия (и водная, и в липидах) подчиняется закону диффузии Фика:

Скоростьдиффузии (С1 С2 ) коэф. переноса площадьмембраны толщинамембраны , где

Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства; С1 - концентрация вещества снаружи мембраны;С2 - концентрация вещества изнутри мембраны.

Следствие из закона Фика:

1)фильтрация ЛС тем выше, чем больше площадь поверхности в месте введения {S абсорбируемой поверхности в кишечнике больше, чем в желудке, поэтому абсорбция ЛС в кишечника более быстрая}

2)фильтрация ЛС тем выше, чем больше концентрация ЛС в месте введения

3)фильтрация ЛС тем выше, чем меньше толщина преодолеваемой биологической мембраны {толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем кожи, поэтому скорость абсорбции выше в легких}

Активный транспорт – перенос ЛC независимо от градиента концентрации с использованием энергии АТФ, характерен для гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов. Характеризуется: а) избирательностью к определенным соединениям б) возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм в) насыщаемостью при высоких концентрациях вещества г) возможностью транспорта против градиента концентрации д) затратой энергии.

7. Центральный постулат фармакокинетики: концентрация лекарства в крови – основной параметр для управления терапевтическим эффектом. Задачи, решаемые на основании знания этого постулата.

Центральный постулат (догма) фармакокинетики: концентрация ЛВ в плазме крови детерминирует (количественно определяет) фармакологический эффект.

В большинстве случаев скорость всасывания, распределения, метаболизма и экскреции ЛС пропорциональна их концентрации в плазме крови (подчиняется закону действующих масс), поэтому зная ее возможно:

1)определить период полуэлиминации (для ЛС с кинетикой первого порядка)

2)объяснить длительность некоторых токсических эффектов ЛС (для ЛС в высоких дозах с кинетикой насыщения)

3)рассчитать загрузочную и поддерживающие дозы ЛС, необходимые для обеспечения адекватного терапевтического действия

5

8. Фармакологические модели (однокамерная, двухкамерная), количественные законы всасывания и распределения.

Фармакокинетические модели (однокамерная и двухкамерная), количественные законы всасывания и элиминации лекарств.

Однокамерная модель.

Весь организм – единый однородный контейнер. Допущения:

1)устанавливается быстрое динамическое развитие между содержанием препарата в кровяном русле и его концентрацией в экстраваскулярных тканях

2)ЛС быстро и равномерно распределяется по всему объему крови

3)Элиминация ЛС подчиняется кинетике первого порядка: скорость уменьшения содержания препарата в крови пропорциональна его концентрации

Если механизмы для устранения лекарственного средства (биотрансформация в печени, почечная секреция) не насыщены при введении терапевтической дозы,

логнормальный график изменения плазменной концентрации во времени будет линеен.

Наклон логнормальной оси - Kel, где Kel - постоянная скорости элиминации и имеет размерность время-1. Значение С0 получается экстраполяцией графика до пересечения с осью ординат. Плазменная концентрация ЛВ (Ct) в любое время t после введения в организм составляет:

Ln Ct = Ln C0 – kt. Константа элиминации Kel, Vd, и общий клиренс (CL) связаны выражением: CL = k × Vd

Двухкамерная модель.

Часто после поступления ЛС в организм не удается быстро достичь равновесия между содержанием ЛС в крови и его концентрацией в экстраваскулярной жидкости. Тогда полагают, что в совокупности тканей и биологических жидкостей организма можно выделить две камеры, которые отличаются степенью доступности для проникновения ЛС. К центральной камере относится кровь (часто с интенсивно перфузируемыми органами – печень, почки), к периферической – интерстициальная жидкость внутренних органов и тканей.

Результирующий график показывает начальную Фазу распределения (Время, требуемое ЛС для достижения равновесного состояния между центральной и периферической камерами и следующую за ней медленную Фазу элиминацииПервого порядка.

Значение С0, получается экстраполяцией Фазы элиминации до пересечения с осью ординат. С0 используется для вычисления объема распределения и константы элиминации. Формулы для расчета Сt и Cl, приведенные для однокамерной модели, также применяются в течение фазы элиминации для препаратов, которые удовлетворяют условиям модели с двумя камерами.

9. Биодоступность лекарств – определение, сущность, количественное выражение, детерминанты. Понятие о биодоступности

Биодоступность (F) – характеризует полноту и скорость всасывания ЛС при внесистемных путях введения - отражает количество неизмененного вещества, которое достигло системного кровотока, относительно исходной дозы препарата.

F составляет 100% для ЛС, которые вводят внутривенно. При введении другими путями F обычно меньше из-за неполной абсорбции и частичного метаболизма в периферических тканях. F равна 0, если ЛС не всасывается из просвета ЖКТ.

Для оценки F строят кривую зависимости концентрации ЛС в крови от времени после его введения внутривенно, а также после введения исследуемым путем. Это т.н. фармакокинетические кривые зависимости «время-концентрация». Путем интегрирования находят значения площади под фармакокинетической кривой и рассчитывают F как отношение:

F	AUC _ per _ os	≤ 1, где AUC – площадь под фармакокинетической кривой (Area Under Curve)
	AUC _ внутривенно

Биодоступность > 70% считается высокой, ниже 30% - низкой. Детерминанты биодоступности:

1)скорость всасывания

2)полнота всасывания - недостаточная абсорбция ЛС вследствие его очень высокой гидрофильности или липофильности, метаболизма бактериями кишечника при энтеральном введении и т.д.

6

3)пресистемная элиминация – при высокой F, биотрансформация ЛС в печени низкая (нитроглицерин при пероральном введении).

4)лекарственная форма - сублингвальные таблетки и ректальные суппозитории помогают ЛС избежать пресистемной элиминации.

10. Распределение лекарств в организме. Отсеки, лиганды. Основные детерминанты распределения.

Распределение ЛС - процесс распространения ЛС по органам и тканям после того, как они поступят в системный кровоток.

Отсеки распределения:

1.Внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)

2.Клетки (цитоплазма, мембрана органелл)

3.Жировая и костная ткань (депонирование ЛС)

Учеловека массой 70 кг объемы жидких сред составляют в целом 42 л, тогда если:

Vd=3-4 л, то все лекарство распределено в крови;

Vd= 4-14 л, то все лекарство распределено во внеклеточной жидкости;

Vd=14-42 л, то все лекарство приблизительно равномерно распределено в организме;

Vd>42 л, то все лекарство находится преимущественно во внутриклеточном пространстве.

Молекулярные лиганды ЛС:

а) специфические и неспецифические рецепторы б) белки крови (альбумин, гликопротеин) и тканей в) полисахариды соединительной ткани г) нуклеопротеиды (ДНК, РНК)

Детерминанты распределения:

Природа ЛС - чем меньше размеры молекулы и липофильнее ЛС, тем быстрее и равномернее его распределение.

Размер органов – чем больше размер органа, тем больше лекарственного средства может поступить в него без существенного изменения градиента концентраций

Кровоток в органе - в хорошо перфузируемых тканях (мозг, сердце, почки) терапевтическая концентрация вещества создается значительно раньше, чем в тканях плохо перфузируемых (жировая, костная)

Наличие гистогематических барьеров – ЛС легко проникают в ткани с плохо выраженным ГГБ

Связывание лекарства с белками плазмы - чем больше связанная фракция ЛС, тем хуже его распределение в ткани, т.к. покидать капилляр могут лишь свободные молекулы.

Депонирование лекарства в тканях - связывание ЛС с белками тканей способствует его накоплению в них, т.к. снижается концентрация свободного ЛС в периваскулярном пространстве и постоянно поддерживается высокий градиент концентраций между кровью и тканями.

Количественной характеристикой распределения лекарства является кажущийся объем распределения (Vd). Кажущийся объем распределения Vd – это гипотетический объем жидкости, в котором может распределиться вся введенная доза лекарства, чтобы создалась концентрация, равная концентрации в плазме крови.

Vd равен отношению введенной дозы (общего количества лекарства в организме) к его концентрации в плазме крови:

	Vd	доза лекарства,мг
		концентрация в плазме,мг/л .

Чем больше кажущийся объем распределения, тем большая часть лекарств распределяется в ткани.

11. Константа элиминации, ее сущность, размерность, связь с другими фармакокинетическими параметрами.

Константа скорости элиминации (kel, мин-1) – показывает, какая часть ЛС элиминируется из организма в единицу

времени Kel = Aвыд/Аобщ, где Авыд – количество ЛС, выделяемое в ед. времени, Аобщ – общее количество ЛС в организме.

Значение kel обычно находят путем решения фармакокинетического уравнения, описывающего процесс элиминации лекарства из крови, поэтому kel называют модельным показателем кинетики. Непосредственного отношения к планированию режима дозирования kel не имеет, но ее значение используют для расчета других фармакокинетических параметров.

Константа элиминации прямо пропорциональна клиренсу и обратно пропорционально объему распределения (из определения клиренса): Kel=CL/Vd; [Ke] = час-1/мин-1=доля в час.

12. Период полувыведения лекарств, его сущность, размерность, взаимосвязь с другими фармакокинетическими параметрами.

7

Период полуэлиминации (t½, мин) – это время, необходимое для снижения концентрации ЛС в крови ровно наполовину. При этом не играет роли каким путем достигается снижение концентрации – при помощи биотрансформации, экскреции или же за счет сочетания обоих процессов.

Период полуэлиминации определяют по формуле:

t1 2	ln 2		ln 2 Vd
	kel		Cl

Период полувыведения – важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий:

а) рассчитать время наступления равновесной концентрации (равно 5 периодам полуэлиминации) б) определить время полной элиминации препарата в) предсказать концентрацию ЛС в любой момент времени (для ЛС с кинетикой первого порядка)

13. Клиренс как главный параметр фармакокинетики для управления режимом дозирования. Его сущность, размерность и связь с другими фармакокинетическими показателями.

Клиренс (Cl, мл/мин) - объем крови, который очищается от ЛС за единицу времени.

Т.к. плазма (кровь) - «видимая» часть объема распределения, то клиренс – фракция объема распределения, из которой лекарство выделяется в единицу времени. Если обозначить общее количество лекарства в организме через Аобщ, а количество, которое выделилось через Авыд, то :

Cl Авыд Vd

Аобщ

С другой стороны, из определения объема распределения следует, что общее количество лекарства в организме составляет Аобщ=Vd Cтер/плазма. Подставляя это значение в формулу клиренса, мы получим:

Cl	Авыд		скорость выделения
	Стер / плазма		Стер/плазма

Таким образом, клиренс – отношение скорости выведения лекарственного средства к его концентрации в плазме крови.

В таком виде формулу клиренса используют для расчета поддерживающей дозы лекарства (Dп), т.е той дозы лекарственного средства, которая должна скомпенсировать потерю лекарства и поддержать его уровень на постоянном уровне:

Скорость введения = скорость выведения = Cl Cтер (доза/мин)

Dп = скорость введения(- интервал, между приемом лекарства)

Клиренс аддитивен, т.е. элиминация вещества из организма может происходить с участием процессов, идущих в

почках, легких, печени и других органах: Clсистемный = Clпочечн. + Clпечени + Clдр.

Клиренс связан с периодом полуэлиминации ЛС и объемом распределения: t1/2=0,7*Vd/Cl.

14. Доза. Виды доз. Единицы дозирования лекарственных средств. Цели дозирования лекарств, способы и варианты введения, интервал введения.

Действие ЛС на организм в большей степени определяется их дозой.

Доза - количество вещества, введенное в организм за один прием; выражается в весовых, объемных или условных (биологических) единицах.

Виды доз:

а) разовая доза – количество вещества на один прием б) суточная доза - количество препарата, назначаемое на сутки в один или несколько приемов

в) курсовая доза - общее количество препарата на курс лечения г) терапевтические дозы - дозы, в которых препарат используют с лечебными или профилактическими целями

(пороговые, или минимальные действующие, средние терапевтические и высшие терапевтические дозы).

д) токсические и смертельные дозы – дозы ЛВ, при которых они начинают оказывать выраженные токсические эффекты или вызывать смерть организма.

е) загрузочная (вводная) доза – кол-во вводимого ЛС, которое заполняет весь объем распределения организма в действующей (терапевтической) концентрации: ВД = (Css * Vd)/F

ж) поддерживающая доза – систематически вводимое количество ЛС, которое компенсирует потери ЛС с клиренсом:

ПД = (Css * Cl * T)/F

Единицы дозирования ЛС:

1)в граммах или долях грамма ЛС

2)количество ЛС в расчете на 1 кг массы тела (например, 1 мг/кг) или на единицу поверхности тела (например,

1 мг/м2)

Цели дозирования ЛС:

1)определить количество ЛС, необходимое для того, чтобы вызвать нужный терапевтический эффект с определенной длительностью

2)избежать явлений интоксикации и побочных эффектов при введении ЛС

Способы введения ЛС: 1) энтерально 2) парентерально (см. в. 3)

8

Варианты введения ЛС:

а) непрерывный (путем длительных внутрисосудистых инфузий ЛС капельно или через автоматические дозаторы). При непрерывном введении ЛС его концентрация в организме изменяется плавно и не подвергается значительным колебаниям

б) прерывистое введение (инъекционным или неинъекционным способами) - введение лекарства через определенные промежутки времени (интервалы дозирования). При прерывистом введении ЛС его концентрация в организме непрерывно колеблется. После приема определенной дозы она вначале повышается, а затем постепенно снижается, достигая минимальных значений перед очередным введением лекарства. Колебания концентрации тем значительнее, чем больше вводимая доза лекарства и интервал между введениями.

Интервал введения – интервал между вводимыми дозами, обеспечивающий поддержание терапевтической концентрации вещества в крови.

15. Введение лекарств с постоянной скоростью. Кинетика концентрации препарата в крови. Стационарная концентрация препарата в крови (Css), время ее достижения, расчет и управление ею.

Особенность введения ЛС с постоянной скоростью - плавное изменение его концентрации в крови при введении, при этом:

1)время достижения стационарной концентрации лекарства

составляет 4-5t½ и не зависит от скорости инфузии (величины вводимой дозы)

2)при увеличении скорости инфузии (вводимой дозы) величина СSS также увеличивается в пропорциональное число раз

3)элиминация лекарства из организма после прекращения инфузии занимает 4-5t½.

Сss – равновесная стационарная концентрация – концентрация ЛС, достигаемая при скорости введения равной скорости выведения, поэтому:

Cl	скор. _ элим		скор. _ введ	; Css	скор _ введ		D / время		D / T	(из определения клиренса)
					Cl		Cl		Cl
	[конц]		Css

За каждый последующий период полувыведения концентрация ЛС прирастает на половину от оставшейся концентрации. Все ЛС, подчиняющиеся закону элиминации первого порядка, будут достигать Css через 4-5 периодов полувыведения.

Подходы к управлению уровнем Сss: изменить вводимую дозу ЛС или интервал введения

16. Прерывистое введение лекарств. Кинетика концентрации препарата в крови, терапевтический и токсический диапазон концентраций. Расчет стационарной концентрации (C ss), границ ее колебаний и управление ею. Адекватный интервал введения дискретных доз.

Колебания концентрации ЛС в плазме крови: 1 - при постоянном внутривенном капельном введении; 2 —при дробном введении той же суточной дозы с интервалом 8 ч;3 — при введении суточной дозы с интервалом 24 ч.

Прерывистое введение ЛС – введение определенного количества ЛС через некоторые промежутки времени.

Равновесная стационарная концентрация достигается через 4-5 периодов полуэлиминации, время ее достижения не зависит от дозы (в начале, когда уровень концентрации ЛС невысок, скорость его элиминации также невысока; по мере увеличения количества вещества в организме нарастает и скорость его элиминации, поэтому рано или поздно наступит такой момент, когда возросшая скорость элиминации уравновесит вводимую дозу ЛС и дальнейший рост концентрации прекратиться)

Css	ПД	,Css прямо пропорциональна дозе ЛС и обратно пропорциональна интервалу введения и клиренсу ЛС.
	Cl * T

Границы колебаний Css: Сssmax		ПД		; Cssmin = Cssmax × (1 – эл. фр.). Колебания концентрации ЛС
Vd		эл.фр

пропорциональны T/t1/2.

Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтическое окно) – это интервал концентраций от минимальной терапевтической до вызывающей появление первых признаков побочных действий.

Токсический диапазон – интервал концентрации от высшей терапевтической до смертельной.

Адекватный режим введения дискретных доз: такой режим введения, при котором флюктуация концентрации препарата в крови укладывается в терапевтический диапазон. Для определения адекватного режима введения ЛС терапевтический диапазон необходимо рассчитать. (Cssmax -Cssmin ) при этом не должна превысить 2Css.

Управление колебаниями Css:

Размах колебаний Css прямо пропорционален дозе ЛС и обратно пропорционален интервалу его введения.

1. Изменить дозу ЛС: при увеличении дозы ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально увеличивается

9

2.Изменить интервал введения ЛС: при увеличении интервала введения ЛС диапазон колебаний его Css пропорционально уменьшается

3.Одновременно изменить дозу и интервал введения

17. Вводная (загрузочная) доза. Терапевтический смысл, расчет по фармакокинетическим параметрам, условия и ограничения ее использования.

Вводная (загрузочная) доза – доза, вводимая за один прием и заполняющая весь объем распределения в действующей терапевтической концентрации. ВД=(Css*Vd)/F ; [Css]=мг/л, [Vd]=л/кг

Терапевтический смысл: вводная доза быстро обеспечивает действующую терапевтическую концентрацию ЛС в крови, что позволяет, например, быстро купировать приступ БА, аритмии и т.д.

Вводная доза может быть введена за один раз лишь тогда, когда игнорируется процесс распределения

вещества Ограничение использования ВД: если распределение ЛС происходит значительно медленнее, чем его

поступление в кровь, введение сразу всей загрузочной дозы (особенно внутривенно) создаст концентрацию значительно выше терапевтической и обусловит возникновение токсических эффектов.

Условие использования ВД: поэтому введение нагрузочных доз всегда должно быть медленным или дробным.

18. Поддерживающие дозы, их терапевтический смысл и расчет для оптимального режима дозирования.

Поддерживающая доза – доза ЛС, вводимая систематически, которая заполняет объем клиренса, т.е. тот фрагмент Vd, который очищается от ЛС за интервал T: ПД=(Css*Cl* T)/F.

Терапевтический смысл: ПД компенсирует потери с клиренсом за интервал между введениями препарата. Расчет для оптимального дозирования ЛС (для быстрого купирования приступа):

1.Рассчитываем ВД: ВД=(Css*Vd)/F

2.Выбираем интервал введения T (обычно большинство ЛС назначается с интервалом, близким к t1/2) и рассчитываем ПД: ПД=(Css*Cl* T)/F

3.Проверяем, не выходят ли колебания ЛС в крови за пределы терапевтического диапазона путем расчета Cssmax и

Сss :

Сss

max

ПД

; C min = C

max × (1 – эл. фр.). Разница между Css

max

и Сss

min

не должна превышать двух

min

Vd

эл.фр

ss

ss

Css.

Элиминируемая фракция находится по графику (см. в.15) или по формуле: эл.фр.

1 0,5

T / t1 / 2

4. Если при выбранном нами интервале введения ЛС его колебания выходят за пределы терапевтического диапазона, меняем T и повторяем расчет (пункт 2 – пункт 4)

NB! Если ЛС не предназначено для купирования неотложных состояний или принимается в таблетках, ВД не рассчитывается.

19. Индивидуальные, возрастные и половые различия фармакокинетики лекарств. Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения лекарств.

1. Возрастные различия фармакокинеткики лекарств.

Дети		Пожилые
1. Роговой слой кожи тоньше, поэтому при накожном применении ЛС	1. Отмечается снижение концентрации
всасываются лучше. Абсорбция ЛС при ректальном применении также	альбумина в плазме крови и фракция
лучше.	лекарства, связанная с белком
2. Объем жидкости в организме детей 70-80%, тогда как у взрослых	2. Уменьшается содержание воды в
только 60%, поэтому Vd гидрофильных ЛС у них больше и требуются	организме с 60% до 45%, поэтому
более высокие дозы.	увеличивается кумуляция липофильных
3. У новорожденного уровень альбумина в плазме ниже, чем у взрослых,	лекарств.
поэтому связывание ЛС с белком у них менее интенсивное	3. Скорость	клубочковой	фильтрации
4. У новорожденных низкая интенсивность систем цитохрома Р450 и	может падать до 50-60% от скорости
конъюгирующих ферментов, но высокая активность метилирующих	зрелого пациента, поэтому почечная
систем.	элиминация	лекарств	резко
5. Скорость клубочковой фильтрации в почках детей до 6 мес составляет	ограничивается.
30-40% скорости взрослых, поэтому почечная эксркеция лекарств
снижена.

2. Половые различия в действии лекарств. Для женщин характерна меньшая масса тела, чем для мужчин, поэтому и величина доз лекарства для них должна находиться, как правило, у нижней границы диапазона терапевтических доз. 3. Патологические состояния организма и действие лекарств

а) заболевания печени: F ЛС из-за выключения пресистемного метаболизма, фракция несвязанного ЛС из-за недостатка синтеза альбуминов, пролонгируются эффекты ЛС из-за их биотрансформации.

б) патология почек: замедляется элиминация ЛС, которые выводятся через почки 4. Генетические факторы – дефицит тех или иных ферментов метаболизма ЛС может способствовать пролонгированию их действия (псевдохолинэстераза и т.д.)

Поправки для расчета индивидуальных значений объема распределения ЛС:

10