-
Методология молекулярной модификации.
Молекулярный дизайн - молекулярное конструирование синтетических лигандов (i-L) и активных центров рецепторной биомолекулы (Rac) путём правильного (на основе данных РСА) компьютерного манипулирования их геометрическими и энергетическими параметрами с целью добиться высокой степени комплементарности между рецептором и лигандом, приводящей к высокой биоактивности последнего.
1. False positives, электрофилы, реагируют с белками. Выявляется не sar, а srr (structure-reactivity relationship).
2. The «warhead» agents.
3. The “promiscuous inhibitors”, Shoichet, Ингибируют множество ферментов, так как образуют агрегаты, которые, возможно сорбируют молекулы ферментов. Отсюда уменьшение IC50 во времени и увеличение с увеличением концентрации фермента.
4. The “frequent hitters” в биохимических исследованиях
-
Показывают активность во многих разных тестах
-
Две причины:
-
Активность не специфична для мишени
-
(The “promiscuous inhibitors”)
-
-
Мешают анализу (окрашенные или флуоресцирующие)
-
Как правило:
-
-
Полиароматические,
-
полифенолы,
-
высоколипофильные,
-
с длинной сопряженной цепью
-
Биоизостеризм. chem.msu.su›rus/vmgu/024/251.pdf
Биоизостером называется соединение, получающееся путем замены одного атома (группы атомов) на другой атом (группу атомов), сохраняющее биологическую активность исходного соединения. Таким образом могут быть созданы новые вещества с улучшенными, по сравнению с родительским соединением, свойствами.
Аминофеназон лекарственное средство, анальгетик и антипиретик из группы пиразолонов, обладающий анальгетическим, противовоспалительным и жаропонижающим действием, однако при применении этого препарата имеется риск развития агранулоцитоза.
Propylphenazone Разработан Roche в 1951.
По сравнению с другими производными пиразолона наиболее безопасен.
В виде монопрепарата практически не используется, хотя и зарегистрирован в России в качестве самостоятельного лекарственного средства. Входит в состав комбинированных препаратов на основе парацетамола: «БОЛ-РАН® ПРЕМИУМ», «Каффетин», «Пенталгин», «Пенталгин Плюс», «Каффетин СК», «Саридон», «Флюкомп Экстратаб», «Новалгин».
1919 г. Ленгмюр: изостереомерия – подобие распределения электронной плотности и формы молекул, что приводит к подобию физических свойств
Эрленмейер (1932): изостереомеры – вещества, образующие смешанные кристаллы. (сравнивал не только их физико-химические свойства и реакционную способность но и физиологическую (фармакологическую) активность.
Фридман (1951): биоизостереомеры – вещества, которые удовлетворяют самому широкому определению изостереомеров и имеют одинаковый тип активности (ввел понятие биоизостеризм)
Традиционно биоизостеры были разделены на две группы: классические изостеры, имеющие приблизительно одинаковый размер, форму и конфигурацию внешнего электронного слоя и неклассические биоизостеры, т. е. атомы или группы, не обладающие характеристиками классических изостеров, однако имеющие сходную биологическую активность. «Классические» биоизостеры (слева) «Неклассические» биоизостеры (справа)
F как изостер Н!!! (ваа-дер ваальсовый радиус) –