-
Зависимость фармакотерапевтического эффекта от свойств лекарственного средства и условий применения: химическое строение, физико-химические свойства.
Свойства лекарственных средств в значительной степени обусловлены их химическим строением, наличием функционально активных группировок, формой и размером их молекул. Для эффективного взаимодействия вещества с рецептором необходима такая структура лекарственного средства, которая обеспечивает наиболее тесный его контакт с рецептором. От степени сближения вещества с рецептором зависит прочность межмолекулярных связей. Так, известно, что при ионной связи электростатические силы притяжения двух разноименных зарядов обратно пропорциональны квадрату расстояния между ними, а ван-дер-ваальсовы силы обратно пропорциональны 6-7-й степени расстояния.
Для взаимодействия вещества с рецептором особенно важно их пространственное соответствие, т.е. комплементарность. Это подтверждается различиями в активности стереоизомеров. Так, по влиянию на артериальное давление D(+)-адреналин значительно уступает по активности L(-)-адреналину. Различаются эти соединения пространственным расположением структурных элементов молекулы, что имеет решающее значение для их взаимодействия с адренорецепторами.
Если вещество имеет несколько функционально активных группировок, то необходимо учитывать расстояние между ними. Так, в ряду бис-четвертичных аммониевых соединений (СН3)3N+ - (СН2)n - N+(СН3)3 ? 2Х- для ганглиоблокирующего действия оптимально n=6, а для блока нервно-мышечной передачи - n=10 и 18. Это свидетельствует об определенном расстоянии между анионными структурами н-холинорецепторов, с которыми происходит ионная связь четвертичных атомов азота. Для таких соединений имеют также большое значение радикалы, «экранирующие» катионные центры, величина положительно заряженного атома и концентрация заряда, а также строение молекулы, соединяющей катионные группировки.
Выяснение зависимости между химической структурой веществ и их биологической активностью является одним из наиболее важных направлений в создании новых препаратов. Кроме того, сопоставление оптимальных структур для разных групп соединений с одинаковым типом действия позволяет составить определенное представление об организации тех рецепторов, с которыми взаимодействуют данные лекарственные средства.
Многие количественные и качественные характеристики действия веществ зависят также от таких физико-химических и физических свойств, как растворимость в воде, липидах, для порошкообразных соединений - от степени их измельчения, для летучих веществ - от степени летучести и т.д. Важное значение имеет степень ионизации. Например, миорелаксанты, относящиеся по структуре к вторичным и третичным аминам, менее ионизированы и менее активны, чем полностью ионизированные четвертичные аммониевые соединения.
-
Ферменты. Ингибиторы и активаторы ферментов. Мутация ферментов патогенных микроорганизмов.
Индукция фермента - абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определённого химического соединения, в частности, ЛС.
Активаторами называют вещества, которые повышают активность ферментов. Примером таких соединений являются аминокислота цистин и восстановленный глютатион, содержащие свободную –SH-группу. Их активирующее действие заключается в том, что они восстанавливают дисульфидные связи с образованием –SH-групп, необходимых для проявления каталитической активности тиоловых ферментов. Кроме того, некоторые ферменты активируются металлами, которые либо участвуют в построении активного центра, либо стабилизируют пространственную конформацию ферментного белка и тем самым обеспечивают проявление каталитических функций. Активность фермента α-амилазы слюны человека повышается в присутствии анионов Clˉ.
Ингибиторы замедляют скорость биохимических реакций, а в ряде случаев полностью приостанавливают её. Процесс ингибирования может быть обратимым и необратимым. При необратимом ингибировании ингибитор ковалентно связывается с ферментом, необратимо изменяя его нативную конформацию. После удаления ингибитора активность фермента не восстанавливается.
Механизмы индукции
-
Непосредственное воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез данного фермента. Характерен для аутоиндукции (увеличение активности фермента, метаболизирующего КБ, происходит под действием самого КБ. Носит адаптивный характер.
-
Стабилизация молекулы изофермента вследствие образование комплекса с некоторыми ксенобиотиками (этанол, ацетон).
-
Взаимодействие молекулы индуктора со специфическими рецепторами – регуляторами транскрипции (CYP1A1, CYP3A4, CYP2B6)
Индукция ферментов ведёт к ускорению метаболизма соответствующих ЛС и, как правило, снижение их фармакологической активности. При отмене индуктора ферментов, метаболизирующих ЛС, дозу сочетаемого ЛС следует снижать, т.к. происходит увеличение его концентрации в плазме крови.
Ингибирование ферментов - угнетение функциональной активности ферментов метаболизма ЛС
Механизмы ингибирования
-
Связывание с геном, регулирующим синтез определённых изоферментов цитохрома P450
-
Прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (гастоден) и угнетение взаимодействие цитохрома P450 с НАДФ-Н+ - цитохром P450-редуктазой (флавоноиды)
-
Метаболическая конкуренция. Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом (сродством) к определённым ферментам (верапамил, нифедипин, исрадипин, хинидин), ингибируют метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к этим ферментам
Снижение
активности ферментов метаболизма ЛС
под действием соответствующих ингибиторов,
ведёт к повышению концентрации в крови
ЛС – субстратов данных ферментов и
удлинению их периода полувыведения,
что является причиной развития
нежелательных лекарственных реакций
Ферменты, участвующие в процессах биосинтеза клеточной стенки, синтезе нуклеиновых кислот и метаболитов, служат непосредственной мишенью антибиотиков. Механизмом резистентности являются структурные изменения этих ферментов. Другой механизм связан с ферментативной модификацией структурных элементов, на которые действуют антибиотики, например, модификация рибосом метилтрансферазами. Большая группа ферментов модифицирует или разрушает структуру самих антибиотиков, инактивируя их. В формировании резистентности участвуют также ферменты, катализирующие метаболические процессы, модифицирующие АБП в форме пролекарств. Бактериальные ферменты, определяющие резистентность, входят, как правило, в состав больших суперсемейств, и многие из них произошли от ферментов, изначально имевших другие функции. Гены, ответственные за синтез этих ферментов и их мутационную изменчивость, часто локализованы на мобильных генетических элементах, что обеспечивает быстрое распространение резистентности между микроорганизмами.