СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

5

концентрированной щелочью приводит к кислотам, а разбавленными щелочами или кислотами – к кетонам.

Механизм алкилирования подобных соединений чаще всего относят к нуклеофильному замещению галогена в алкилирующем реагенте (SN1, SN2)

либо присоединение по двойной связи и др.

Алкилирующими

агентами

в

этой

реакции

являются

алкилгалогениды, непредельные соединения, диметилсульфат. Например:

- Алкилгалогенидом

алкилируют

этиловый эфир фенилциануксусной

кислоты (для фенобарбитала и гексамидина):

OEt

EtONa

Ph

COOEt

C2H5Br, EtOH

Ph

COOEt

PhCH2CN + O

C

C

C

38-62°C

OEt

Na

CN

- NaBr

C2H5

CN

= ~ 80% на I

- Диметилсульфат в присутствии алкоголятов используют при получении

гексенала:

COOEt C CN

					CH
					3
	(CH )	SO	, CH ONa
	3 2	4		3	C	COOEt
	50°C, 10 ÷, 90%			â CH OH
				3	CN

В) Акролеином в присутствии метилата натрия алкилируют малоновый

эфир:

			CH ONa					o
								H O,170-180 C
CH (COOEt)		+ CH =CHCHO	3	(EtOOC) CHCH CH CHO				2
	2		CCl
2		2		2	2	2		EtOH,CO
			4
								2
					HOOCCH CH CH CHO
						2	2	2

N-АЛКИЛИРОВАНИЕ

В качестве алкилирующих агентов используют алкил- и арилгалогениды, непредельные соединения, спирты, эфиры, эпоксисоединения, диалкилсульфаты, эфиры аренсульфокислот. Поэтому чаще всего реакции N-алкилирования можно рассматривать как нуклеофильное замещение SN2.

1. Алкилирование аминов галогенидами

RNH	+ R'X	+	-
		R'NH R X
2		2

а) Сопровождается выделением галогеноводорода, который образует аммониевые соли и затрудняет реакцию, поэтому добавляют вещества, связывающих кислоту. Ими могут быть сам амин, карбонаты натрия, калия, кальция или щелочи. Например, гидрокарбонат натрия для этих целей используют при получении N-бензиланилина (производство

диазолина):

	PhNH2 + PhCH2Cl	NaHCO3	PhNHCH2Ph
		NaCl,H2O,CO2

СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

6

б) Скорость реакции алкилирования определяет нуклеофильность

амина. Скорость реакции увеличивается:

-SO2NH2 <-CONH2 <ArNH2 <C5H5N < NH3 < RNH2 < R2NH

- Алкилирование аммиака или алифатических аминов идет с образованием смеси соединений, т.к. введенная алкильная группа делает продукт более реакционноспособным, чем исходный амин:

	NH		NH		RX			NH		RX		NH
RX	3	RNH X	3	RNH		R NH X			R NH		R NHX	3
								3
		3	NH X	2		2	2	NH X	2		3	NH X
			4					4
						R N	RX	R NX
						3		4

Тем не менее, реакцию широко используют, т.к. многие лекарственные препараты выпускаются в виде четвертичных аммонийных солей:

	Et		CH3I,	I-	Et	I-
H N	CH-CH	NH	CaCO3	(CH ) N	CH-CH	N(CH )
2	Et	2		3 3	Et	3 3
			CH3OH

парамион

- Алкилирование ароматических аминов, нуклеофильность которых в большей степени зависит от заместителей в ядре, чем у атома азота, идет селективнее, чем алкиламинов. Используя низкие температуры, избыток субстрата и другие приемы, можно получать смешанные аминосоединения:

	NH-CH		<	CH		NH
		3		3		2
ArNH2	RCl	ArNH		R	R'Cl ArN	R
						R'

- Алкилирование амидов карбоновых и сульфоновых кислот идет намного труднее, чем аминов, но зато селективно, что позволяет синтезировать чистые первичные и вторичные амины.

в) Алкилирующий агент также влияет на скорость реакции. Быстрее всего реагируют аллильные, бензильные, метильные и первичные

галогениды (см.механизм SN2).

В полигалогенидах замещается более хорошо уходящая группа.

CH	N	NH
3

BrCH CH CH Cl
2	2	2	CH	N	N	(CH )	Cl (91%)
толуол, t кип.			3			2 3

CH2Br	CH NMe		CH NMe
	2	2	2	2
Br	HNMe2,EtOH	Br	Br	Et Br
			EtBr, EtOH
	tкип., 2ч, 90%		tкип., 6ч, 80%	орнид

г) Условия реакции зависит от строения и свойств, как субстрата, так

и галогенида. Так, температура в случае алкилгалогенидов обычно около 100°С, активированные арилгалогениды реагируют примерно при 150°С. Поэтому в большинстве случаев процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. Однако при работе с низкокипящими веществами (CH3Cl, C2H5Cl) алкилирование ведут в автоклавах.

СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

			7
2.	N-Алкилирование	галогеноспиртами	и

эпоксисоединениями широко применяется в синтезе противораковых препаратов.:

	O						O
				ClCH CH OH, NaOH
Ph	C	N	NH	2	2	Ph	C	N	N	CH CH OH
										2	2

Однако наряду с N-алкилированием идет и О-алкилирование.

Поэтому вместо этиленхлоргидрина часто используют окись этилена при температуре обычно ниже 100°С и небольшом давлении.

CH CH CH COOCH				CH CH CH COOCH
2	2	2	3	2	2	2	3
			(CH ) O
			2 2
			CH COOH, 0-5°C
			3
NH				N(CH CH OH)
2				2		2	2

Смесь окиси этилена с воздухом взрывается, поэтому синтез ведут при полном отсутствии воздуха, что достигается продувкой аппарата азотом.

3. Диметилсульфат широко используются в производстве целого ряда препаратов, например, в синтезе анальгина:

									CH
									3
H C			NHSO3Na				H C		NSO Na
3							3		3
				(CH )	SO	, NaOH
	N			3 2	4			N
H C			O				H C		O
3	N			107-110°C			3	N
	C	H						C	H
	6	5						6	5

Механизм реакции SN2. В мягких условиях используется лишь одна метильная группа диметилсульфата. Для полного использования диметилсульфата необходимо проводить алкилирование при температуре около 100°С в щелочной среде.

Достоинства диметилсульфата: высокая реакционная способность, относительно дешев и позволяет работать при повышенных температурах при атмосферном давлении. (Температура кипения метилиодида ниже 40оС) Серьезным недостатком является его высокая токсичность.

4. Метиловые эфиры аренсульфокислот - менее токсичны.

	CH3			CH3
O	NH	PhSO2OCH3	O	NHCH3 PhSO3
		o
	N	130 C		N
	Ph			Ph

5. Алкилирование непредельными соединениями аминов и азотистых гетероциклов идет легко.

- Так, в синтезе анатруксония используют малоактивированный алкен -

аллиловый спирт:

СПБГУАП группа 4736 https://new.guap.ru/i03/contacts

8

CH2		CHCH2OH
NH				N		CH2		CH2		CH2OH

6. Метилирование аминов формальдегидом в среде муравьиной кислоты (по Эшвайлеру-Кларку) идет с высоким выходом, часто количественным, при температурах около 100оС. С помощью этого метода можно алкилировать разные амины.

R-NH	+ CH =O		R-N=CH	HCOOH	R-NH-CH
2	2	-H O	2	- CO	3
		2
				2

Однако реакция идет медленно, метод «дорогой», используются агрессивные среды и токсичные вещества. Ароматические амины должны иметь заместители в орто- и пара-положениях. В связи с этим он используется тогда, когда другие способы не дают хороших результатов.

			CH O, HCOOH
HOCH CH CH NH				2	HOCH CH CH N(CH )
			2
2	2	2		90-95°	2	2	2	3 2

Выход продукта составляет около 90%, отсутствует продукты О- алкилирования.

7. N-Алкилирование спиртами. Обычно используют для алкилирования ароматических аминов. В жидкой фазе реакцию проводят в

присутствии минеральных кислот в автоклавах при ~ 220°С и до 10

часов.

PhNH	+ MeOH	H SO ,		PhNMe	+ PhNHMe HSO		NaOH		PhNMe
		2	4			4
2		210 C, 30 атм, 6ч		2	2		2	4	2

Каталитическая роль кислоты заключается в протонировании спирта и образовании хорошо уходящей группы -O H2. Вода либо вытесняется нуклеофилом (SN2-механизм), либо отщепляется (SN1- механизм), образуя карбкатион, который реагирует с ароматическим амином:

H+

SN1

R'NH2

RCH2OH

RCH2

RCH2NH2R'

+ RCH2NH2R'

RCH2OH2

-H2O

-H

R'NH2

H

H

SN2

R'NH2

C

OH2

R

Спирт для алкилирования берется в избытке.

В паровой фазе алкилирование ароматических аминов спиртами проводят при температуре 300-400°С в присутствии окиси алюминия в качестве катализатора.

Алкилирование спиртами в синтезе химико-фармацевтических препаратов имеет меньшее значение.