Повреждения в результате первичного нарушения метаболизма.

Дистрофия (др.-греч. dystrophe, от dys… — приставка, означающая затруднение, нарушение, и trophe — питание) — сложный патологический процесс, в основе которого лежит нарушение клеточного метаболизма, ведущее к структурным изменениям.

Дистрофия характеризуется повреждением клеток и межклеточного вещества, в результате чего изменяется функция органа. В основе дистрофии лежит нарушение трофики, то есть комплекса механизмов, обеспечивающих метаболизм и сохран­ность структуры клеток и тканей.

Различают 4 механизма, ведущих к развитию дистрофии:

— инфильтрация — поступление с кровью веществ, свой­ственных данной клетке, но в гораздо больших количествах;

— декомпозиция (фанероз) — распад клеточных ультра­структур, что приводит к накоплению в клетке избыточного количества белков или жиров;

— извращенный синтез — это синтез в клетках или в тканях веществ, не встречающихся в них в норме;

— трансформация — переход одного вещества в другое.

По виду нарушения обменных процессов

1. белковая (диспротеинозы);

2. жировая (липидозы);

3. углеводная;

4. минеральная.

По локализации проявлений

1. клеточная (паренхиматозная);

2. внеклеточная (стромально-сосудистая, мезенхимальная);

3. смешанная.

Повреждения в результате первичного нарушения структуры.

- Повреждение клеточных структур.

Воздействие на рецепторы лежит в основе многих патогенных воздействий на клетку. Так, у нервных клеток имеются ре­цепторы к холерному и столбнячному токсинам. Токсин может связываться с рецепторами к физиологическим регуляторам. Например, яд кураре (яд для стрел, употребляемый индейцами в Южной Америке) связывает рецепторы ацетилхолина, а он и агглютинин зародышей пшеницы в жировых клетках реаги­рует с рецепторами инсулина, оказывая инсулиноподобный эффект. В экспериментах с иммунокомпетентными клетка­ми — лимфоцитами установлен интересный феномен сброса рецептора с клетки. Положение белка-рецептора в мембране клетки не является постоянным, он как бы плавает в ней, мед­ленно перемещаясь в плоскости мембраны. В ходе этих пе­ремещений ранее разобщенные рецепторы и антирецепторы (структуры мембраны, способные реагировать с рецептором, инактивируя его) могут сблизиться и прореагировать посред­ством своих внеклеточных участков. Следствием будет фор­мирование агрегатов рецепторов данного типа и последующий сброс их с клеточной поверхности. Клетка в этом случае теряет способность реагировать на соответствующий индуктор. Фрагменты же рецепторов и антирецепторов, попав в окружение здоровых клеток, способны оказывать влияние на метаболизм неповрежденных клеток как в непосредствен­ной близости от очага процесса, так и в других органах и тканях. Этот феномен может служить в качестве одного из механизмов генерализации патологического процесса.

Воздействия, нарушающие структуру мембраны. Повреждение структуры мембраны клетки может происходить с участием следующих механизмов.

1. Разрыв клеточной мембраны при механическом повреждении.

2. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие зна­чительного увеличения осмотического и онкотического дав­ления) — важный механизм повреждения мембран и гибели клетки.

3. Повреждение мембраны протеолитическими фермен­тами, например трипсином, протеолитическими ферментами системы комплемента (при цитолитическом типе аллергии).

4. Повреждение мембраны может быть вызвано коагуля­цией белков мембраны клетки, например при действии кислот и щелочей, электрического тока, высокой температуры.

5. Наконец, в последнее время особенно большое значение в механизме повреждения клетки придают действию продук­тов свободнорадикального окисления, перекисного окисления липидов (ПОЛ).

Наследственно-обусловленное нарушение синтеза компонентов цитоплазматической мембраны (например, акантоци­тоз, при котором имеет место дефект синтеза бета-липопро­теина).

Воздействия, нарушающие трансмембранный транспорт. Металлы, особенно тяжелые, соединяясь с биологически активными группами — карбоксильными, фосфатными, имидазоль­ными, сульфгидрильными, дисульфидными и т. п., подавляют биологические реакции мембран (трансмембранный транспорт, агглютинацию клеток), причем особенно большим сродством к SH‑группам отличаются ртуть, свинец и медь.

Ртуть за счет блокирования SH‑групп нарушает активный и пассивный транспорт через мембраны (например, в эритро­цитах Na+ и К+).

Свинец соединяется с фосфатами, что нарушает транспорт К+.

Медь нарушает транспорт глюкозы, по-видимому, за счет связывания гистидиновых остатков транспортных белков.

Талий, подобно свинцу, нарушает транспорт К+, вызывая потерю калия клеткой.

Уран нарушает транспорт сахаров (глюкозы, галактозы), вероятно, за счет связывания карбоксильных и фосфатных

Ядро. В жизнедеятельности ядра следует различать две фазы: фазу размножения и фазу покоя. Каждой из них присущ особый характер функции. В фазе размножения преоблада­ют генетические процессы (генетическое ядро); в интервале между митозами (интерфазе) доминирует влияние ядра на ци­топлазму (соматическое ядро); соматическое и генетическое ядро — это две стороны физиологии, а стало быть, и патоло­гии ядра.

Повреждение генетического ядра — повреждение генома физическими, химическими или биологическими факторами.

Дисплазии (от лат. dys — нарушение, расстройство и греч. plasis — образую) — нарушение процесса развития (дифферен­цировки, специализации), то есть стойкое изменение структу­ры, а значит, и функции клетки. Дисплазии проявляются из­менением величины, формы клеток, их ядер, других органелл, числа, строения хромосом. Клетки приобретают причудливую форму (клетки-монстры). Пример — крупные клетки-монстры при поражении коры больших полушарий мозга, атипизм опу­холевых клеток и др.

Повреждение соматического ядра. Соматическая функция ядра состоит в том, что оно управляет синтезом структурных белков и ферментов, совершенно необходимых для жизнеде­ятельности и роста всякой клетки.

Митохондрии. Повреждение митохондрий может возник­нуть при действии целого ряда факторов.

1. При прогрессирующей тканевой гипоксии.

2. При остром отравлении кислородом основным механизмом повреждения считается действие активных кислородных радикалов на мембраны митохондрий.

3. При действии ядовитых тяжелых металлов.

4. Антигены митохондрий нередко подвергаются поврежде­нию в результате аутоиммунной атаки. Антимитохондриальные аутоантитела обнаружены, в частности, у больных в позднем периоде инфаркта миокарда.

5. Избыток субстратов вызывает в митохондриях усиление образования свободных электронов и активных радикалов, повреждающих эти органоиды.

Эндоплазматический ретикулум Нарушение структуры эндоплазматического ретикулума отмечается при инфекциях и интоксикациях. Они выражаются в разбухании ретикулума, изменении формы его мембран, их конфигурации. Ретикулум может распадаться на более или менее мелкие гранулы (дегрануляция ретикулума). Другим вы­ражением повреждения ретикулума, например при отравлении печени ССl4, является увеличение петель ретикулума и обра­зование относительно крупных петель и вакуолей.

Рибосомы. Многие воздействия на клетки вызывают изменения в строении и функциях рибосом. Отмечают изменения числа рибо­сом, сидящих на эндоплазматическом ретикулуме, а также их конфигурации в протоплазме клетки.

Лизосомы. Различные повреждающие агенты, например эндоток­сины бактерий кишечно-тифозной группы, а также мелкие неорганические частицы (двуокись кремния, двуокись титана, алмазная пыль), попадая в лизосомы, разрушают их. Ферменты лизосом освобождаются в цитоплазму клетки и вызывают ее повреждение. Повреждение может привести клетку к гибе­ли. Так, повреждаются клетки эпителия кишечника, фагоциты альвеол легкого и другие клетки.

Повреждение межклеточного матрикса Внеклеточный матрикс — это «решетка» из высокополи­мерных сахаров. Он функционирует как транзитный участок и «молекулярное сито» между кровью и специализированными клетками ткани. Функционирование матрикса обеспечивает удаление продуктов обмена клеток и других токсинов.

Под действием различных вредных факторов в матриксе происходит накопление («застревание») гомотоксинов, по­казатель рН изменяется в сторону закисления; высокопо­лимерные сахара притягивают к себе молекулы воды, обра­зуя гидратные оболочки. Гомотоксины «засоряют» матрикс («набиваются») между иголочками и тоже образуют гидрат­ные оболочки. В связи с этим матрикс набухает и переходит из состояния золя в гель. Его структура местами уплотняется и становится неоднородной (что видно при гистологическом исследовании). В результате этого происходит замедление метаболизма — затрудняется доступ к клетке питательных веществ и кислорода, а также обратное выведение метаболитов и углекислого газа

Случайная смерть клетки (ACD). Практически мгновенная и неконтролируемая форма гибели клеток, соответствующая физической разборке плазматической мембраны, вызванной экстремальными физическими, химическими или механическими сигналами.

Проявлением случайной гибели клетки является НЕКРОЗ.

Регулируемая гибель клеток (regulated cell death — RCD). Форма гибели клеток, возникающая в результате активации од­ного или нескольких модулей трансдукции сигнала, и, следова­тельно, может быть фармакологически или генетически смоду­лирована (по крайней мере, кинетически и в некоторой степени).

Регулируемая гибель клеток

Апоптоз (греч. απόπτωσις — опадание листьев) — програм­мируемая клеточная смерть, регулируемый процесс самолик­видации на клеточном уровне, в результате которого клетка фрагментируется на отдельные апоптотические тельца, огра­ниченные плазматической мембраной.

В 1965 году темой гибели клетки заинтересовался австра­лийский патолог Джон Керр (Kerr J. F.) из Квинслендского уни­верситета. Исследуя электронно-микроскопические препараты тканей, он обнаружил картину клеточной смерти, принципи­ально отличную от некроза. Позднее он приехал на саббати­кал в Шотландию, в Абердинский университет, по приглаше­нию Аластора Карри (Currie A. R.), одного из самых известных патологов того времени (слово «саббатикал» в данном слу­чае можно перевести на русский как «творческий отпуск»). Результатом их совместной работы стала знаменитая ныне ста­тья «Апоптоз как фундаментальный биологический феномен с множественными функциями в регуляции кинетики тканей». Третьим соавтором был Эндрю Уайли (Wyllie A. H.), аспирант Карри. Термин «апоптоз» авторам предложил Джеймс Кормак (Cormack James), профессор греческого языка в Абердинском университете. Это слово может быть переведено как опада­ние листьев, лепестков, но его также употребляли Гиппократ и Гален, обозначая отмирание и потерю ненужных организму частиц.

Трое соавторов отправляли свою статью в ведущие журналы того времени, и везде ее отклоняли, оценивая тему как малоинтересную, пока J. F. Kerr, будучи членом редколлегии British Journal of Cancer, не уговорил редактора принять статью к публикации [232]. Это «любезное одолжение» в дальнейшем сильно увеличило импакт-фактор журнала — статью цитиро­вали тысячи раз и продолжают цитировать по сей ден

Апоптоз — это тип клеточной гибели, который сопрово­ждается округлением клетки, ретракцией псевдоподий, умень­шением клеточного объема (пикноз), конденсацией хромати­на, фрагментацией ядра (кариорексис), незначительными или вовсе отсутствующими ультраструктурными изменениями цитоплазматических органелл, блеббингом плазматической мембраны и сохранением интактной плазматической мем­браны до поздних стадий процесса. Биохимические анали­зы, такие как лестницы ДНК, нет смысла использовать для определения апоптоза, поскольку этот тип гибели клеток мо­жет происходить без фрагментации олигонуклеосомальной ДНК. Часто выявляемые активное подавление фрагментации ДНК или ее активации свидетельствуют, что эти изменения не обязательны для выполнения программы гибели клеток, хотя активация каспазы может потребоваться для проявле­ния апоптотических морфологических изменений. Однако измерение фрагментации ДНК или активации каспазы может быть полезным в диагностике апоптоза. Принято выделять апоптоз, связанный с активацией каспазы и апоптоз без при­знаков активации каспазы. Таким образом, целесообразно использовать активацию каспазы не только для диагностики, но и для определения типа гибели клеток, то есть апоптоза, связанного с активацией каспазы. Действительно, на биохи­мическом уровне смерть апоптотических клеток часто зависит от активации каспазы.

Во взрослом организме апоптоз характерен для различных типов тканей — в медленно и быстро пролиферирующих кле­точных популяциях, где выполняет функцию гомеостатической регуляции оптимального объема ткани.

Проведены расчеты, согласно которым в организме взрос­лого человека в результате апоптоза погибает ежедневно по­рядка 50–70 ∙ 109 клеток. Суммарная масса клеток, которые на протяжении 1 года жизни подвергаются разрушению, эквивалентна массе тела человека

Апоптотическую гибель клеток наблюдают и при различных патологических состояниях. Гибель клеток посредством апоп­тоза происходит в эндокриннозависимых тканях при умень­шении концентрации соответствующего гормона (например, клеток предстательной железы после кастрации и коры над­почечников после подавления синтеза АКТГ глюкокортикои­дами), а также при уменьшении кровоснабжения органа (ише­мическая болезнь сердца).

В результате запрограммированной гибели клеток проис­ходит выбраковка клеток, выживание которых нежелатель­но для организма, например мутантных клеток или клеток, зараженных вирусом. В последнем случае этот процесс имеет важное биологическое значение, поскольку фрагментация ДНК предупреждает перенос генетического материала в другие клетки. В процессе физиологической регенерации образуются клетки разного качества. Наименее полноценные клетки уничтожаются, а освобождающиеся при их апоп­тотическом разрушении вещества идут на построение но­вых клеток, т. е. апоптоз в этом случае выступает в качестве своеобразного отдела технического контроля. Понятно, что любое повышение регенерации сопровождается активацией и апоптоза. Это положение ярко иллюстрируют так назы­ваемые неэффективные поэзы — разрушение эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов в костном мозге до их посту­пления в циркуляцию, увеличивающиеся при активации кроветворения, когда неполноценных клеток образуется больше.

Образующиеся в результате гибели клеток продукты могут выступать в качестве субстратов активации или ингибиции пролиферации одноименных клеток.

Апоптоз как явление впервые был описан морфологами. Основываясь на микроскопической картине гибнущей клетки, было установлено, что есть по крайней мере два пути гибели клетки — некроз и апоптоз.

При некрозе клетки набухают, их митохондрии и другие органеллы расширяются (вследствие нарушения работы ион­ных каналов), внутриклеточные и плазматическая мембраны клетки разрываются. В результате этого активируются лизосо­мальные ферменты, а внутриклеточное содержимое, попадая во внеклеточную среду, вызывает воспалительные процессы.

Классические причины, приводящие к некрозу клетки, — гипертермия, ингибирование окислительного фосфорилиро­вания, гликолиза или цикла Кребса, гипоксия, действие ком­племента или различных токсинов.

Отличительной морфологической чертой апоптоза является коллапс ядра. Хроматин, который в норме представлен открытыми и конденсированными областями (гетеро- и эухро­матин), становится суперконденсированным в форме полумесяца по периферии ядра. В этот момент начинается фрагментация ДНК.

Процесс апоптоза можно условно разделить на три фазы: сигнальную (индукторную), эффекторную и деградационную (фаза экзекуции или деструкции).

Сигнальная фаза. Инициация апоптоза может происходить посредством внешних (внеклеточных) или внутриклеточных факторов. Например, в результате гипоксии, гипероксии, суб­некротического поражения химическими или физическими агентами, перекрестного связывания соответствующих рецеп­торов, нарушения сигналов клеточного цикла, удаления факторов роста и метаболизма и т. д.

Внешний путь апоптоза (рецептор-зависимый путь, внешний апоптоз) связан с поверхностными рецепторами клетки (т. н. «рецепторы смерти»). Все рецепторы смерти представляют собой трансмембранные белки, характеризующиеся наличием общей последова­тельности из 80 аминокислот в цитоплазматическом домене. Данная последовательность называется доменом смерти (англ. death domain или кратко DD) и является необходимой для трансдукции сигнала апоптоза.

Митохондриальный сигнальный путь реализуется в результате выхода апоптогенных белков из межмембранного пространства митохондрий в цитоплазму клетки. Высвобождение апоптогенных белков предположительно может осуществлять­ся двумя путями: за счет разрыва митохондриальной мембраны или же путем открытия высокопроницаемых каналов на внеш­ней мембране митохондрий.

Эффекторная фаза. Эта фаза характеризуется активацией каскада белков-эффекторов и регулирующих их белков-моду­ляторов. Основными эффекторами апоптоза являются каспазы. В процессе активации они запускают каспазный каскад: сложно переплетенные цепочки взаимодействий инициирующих и эффекторных каспаз.

Действие каспаз-эффекторов осуществляется с учетом по крайней мере трех механизмов.

Механизм I — инактивация белков, которые защищают живую клетку от апоптоза. Уменьшение количества этого белка индуцирует развитие апоптоза.

Механизм 2 — непосредственное разрушение клеточных структур, например ядерных белков — ламинов, которые формируют жесткие полимерные белковые структуры, со­единенные по принципу «голова−хвост», находящиеся под ядерной мембраной и вовлекаемые в организацию хроматина. При апоптозе каспазы вызывают деструкцию ламинов, что сопровождается конденсацией хроматина и способству­ет прикреплению его к внутренней поверхности ядерной мембраны.

Механизм 3 — дерегуляция белков отщеплением их регу­ляторной и каталитической субъединиц, в результате чего та­кие белки теряют свою функцию. Например, инактивируют­ся белки, вовлеченные в репарацию ДНК, белки, отвечающие за структурную организацию хроматина, белки, отвечающие за сплайсинг мРНК, белки, отвечающие за репликацию и т. д.

Деградационная фаза. Итогом программируемой клеточной гибели вне зависимости от изначального инициирующего воздействия является деградация клетки путем фрагментации на отдельные апоптотические тельца, ограниченные плазматиче­ской мембраной. Фрагменты погибшей клетки обычно очень бы­стро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции.

Патология, обусловленная нарушениями апоптоза. Организмы с обширными дефектами, обусловленными нару­шениями апоптоза, погибают еще на ранних стадиях онтогене­за. Патологические процессы развиваются в случае подавления или усиления апоптоза.

С ослаблением или подавлением апоптоза связывают как минимум три группы патологий. К одной из них относят про­явление системных аутоиммунных процессов. Вторую группу заболеваний, ассоциированных с ослаблением апоптоза, со­ставляют злокачественные опухоли. К третьей группе пато­логий можно отнести вирусные инфекции, связанные с пода­влением апоптоза.

С усилением апоптоза связывают патологию системы крови. Чаще всего патологические процессы развиваются в результате гибели посредством апоптоза костномозговых клеток-предше­ственников. Причиной их гибели является недостаточность факторов выживания. Данный тип патологии приводит к раз­витию апластической анемии, анемии при дефиците железа, фолатов, витамина B12, талассемии, тромбоцитопении, лимфопении, нейтропении, панцитопении.

Следует однако признать, что апоптоз (его еще называ­ют программируемая клеточная смерть (ПКС) I типа) — это не единственная форма клеточной смерти.

Выделяют также другие формы клеточной смерти.

Аутолиз (autolysis, греч. аutо — сам, lysis — разложение, рас­пад, син. — самопереваривание) или ПКС II типа — распад клеток и тканей организма под влиянием содержащихся в них гидролитических ферментов. В процесс лизиса поврежденной клетки, помимо ее собственных ферментов, могут включаться и другие неповрежденные клетки — фагоциты, микроорганизмы. Тогда говорят о гетеролитическом разрушении или гетерофагии.

Новый стимул исследованиям в данном направлении придало присуждение Нобелевской премии в 2002 году С. Бреннеру (Brenner S. ), Х. Р. Хорвицу (Horvitz H. R. ) и Дж. Салстону (Sulston J. ) за открытие в области генетической регуляции развития органов и запрограммированной смерти клетки и в 2016 году Есинори Осуми (Ohsumi Yoshnori) за открытие механизмов аутофагии. Справедливости ради надо отметить, что это явление изучал и советский ученый Александр Михайлович Уголев (1926–1991), — академик АН СССР по физиологии, впервые описавший пристеночное пищеварение, механизмы самопереваривания и исследовавший эволюцию пищеварительной функции. Уголев использовал термин аутолиз (самопереваривание). Очевидно, что аутолиз и аутофагия — по сути, одно и то же явление.

Аутофагия — аутофагическая клеточная смерть — это вид клеточной гибели, при котором происходит деградация орга­нелл и цитоплазматического материала клетки, осуществля­ющаяся путем активации аутофагосом и активного функцио­нирования лизосом.

Она определяется морфологически с помощью световой и электронной микроскопии как тип клеточной смерти, которая происходит без конденсации хроматина, сопровождающейся массивной аутофагической вакуолизацией цитоплазмы. Эти вакуоли по определению являются двухмембранными и со­держат дегенерирующие цитоплазматические органеллы или цитозоль. Аутофагические вакуоли можно отличить от других типов везикул, таких как эндосомы, лизосомы или апоптотиче­ские пузырьки с помощью электронной микроскопии. Другим достоверным маркером аутофагической вакуолизации являет­ся перераспределение слитого белка LC3-GFP в везикулярные структуры.

Причиной запуска аутофагической гибели клеток являются различные виды клеточных «стрессов», такие как повреждение ДНК, цитозольная перегрузка кальцием, ионизирующее излу­чение, действие активных форм кислорода и др.

Различают три формы аутофагии: макроаутофагия, микро­аутофагия и шаперон-опосредованная аутофагия.

Макроаутофагия — форма, при которой происходит уда­ление поврежденных органелл и неспользованных белков. Основным регулятором молекулярного механизма является киназа mTDR, запускающая образование аутофагосом.

Микроаутофагия предполагает непосредственный про­цесс помещения цитоплазматического материала в лизо­сому путем инвагинации. Клетка при этом сохраняет свою жизнеспособность.

Шаперон-опосредованная аутофагия — сложный и специфический путь, который делает возможным выборочное уничтожение поврежденных белков путем распознавания их hsc70-содержащим комплексом. При шаперон-опосредован­ной аутофагии не происходит тотального поглощения орга­нелл или избирательного распознавания субстрата. Белки цитоплазмы, которые содержат конкретные пентапептидные мотивы, распознаются комплексом белков-шаперонов и на­правляются к лизосомной мембране, где они взаимодействуют с трансмембранными протеинами лизосом, погружаются внутрь и расщепляются.

Данный вид повреждения — один из способов избавления клеток от «ненужных» органелл и неиспользованных белков, а также от «ненужных» клеток. Иногда благодаря аутофагии клетка может восполнить недостаток питательных веществ и энергии и вернуться к нормальной жизнедеятельности (напри­мер, при голодании). Мутантные хантингтин и синуклеины — белки, накопление которых в нейронах вызывает, соответствен­но, болезнь Хантингтона и болезнь Паркинсона, утилизируются при помощи шаперон-зависимой аутофагии, и активация этого процесса предотвращает образование их агрегатов в нейронах.

В случае избыточной интенсификации процессов аутофагии клетки разрушаются, а их место во многих случаях занимает соединительная ткань. При болезни Альцгеймера в отростках нейронов пораженных участков мозга наблюдается накопление незрелых аутофагосом, которые не транспортируются к телу клетки и не сливаются с лизосомами.

В физиологии все-таки разделяют приведенные выше три понятия.

Гетерофагия — это расщепление чужеродного, погло­щенного путем эндоцитоза, материала в гетеролизосомах (фаголизосомах).

Аутофагия — расщепление в аутосомах (цитолизосомах) собственных материалов, например, запасных веществ, а так­же макромолекул или органелл, утративших функциональную активность.

Аутолиз — самопереваривание клеток после разрушения мембран лизосом, вызванного патологическими изменениями или старением.

Некроз или ПКС III типа — гибель клетки, сопровожда­ющаяся необратимым прекращением ее жизнедеятельности. Некроз может быть завершающим этапом дистрофий и дис­плазий, а может быть следствием прямого действия поврежда­ющего фактора.

В качестве варианта запрограммированной клеточной гибели приводят некроз с повышенной митохондриальной проницаемо­стью (МРТ‑опосредованный некроз) в ответ на сильный окисли­тельный стресс и цитозольную перегрузку Са2+, морфологически проявляющийся признаками гидропической и баллонной дистро­фии с последующим некрозом. Развитие этих изменений обуслов­лено нарушением функционирования протеинового комплекса, обеспечивающего проницаемость внутренней и внешней митохондриальных мембран — permeability transition pore complex [17].

Вместе с тем имеются существенные возражения против четкого деления клеточной гибели на апоптоз, аутофагическую клеточную смерть и некроз. Прежде всего эти термины были ос­нованы в значительной степени на наблюдениях за культивируемыми клетками и могут лишь частично отражать физиологию клеточной смерти in vivo. Клетки в тканях обычно утилизиру­ются задолго до того, как могут быть обнаружены признаки яв­ного апоптоза. Таким образом, in vivo часть признаков апоптоза не очевидна, тогда как другие признаки могут быть достаточно убедительны. Так, обнаружение активации каспазы и фрагмен­тации ДНК для диагностики in vivo апоптотической гибели клеток может быть приемлемым, если продемонстрирована необра­тимость явлений. У млекопитающих аутофагическая клеточная смерть описана только в патологических ситуациях, например при дегенерации нейронов центральной нервной системы. Есть многочисленные примеры, когда гибель клетки несет признаки как апоптоза, так и некроза — факт, который послужил осно­ванием для введения таких терминов, как некроапоптоз и апо­некроз. Аналогичным образом в инволюционной слюнной же­лезе дрозофилы аутофагическая вакуолизация предшествует признакам апоптоза, что опять же противоречит четкому раз­личию между разными формами клеточной смерти. Таким об­разом, границы между различными типами клеточной смерти размыты, что исключает четкую таксономию. Кроме того, сле­дует отметить, что такие выражения, как апоптоз, предполагают биохимическую однородность, хотя в действительности может существовать несколько различных подтипов апоптоза, которые, несмотря на морфологическое сходство, являются функцио­нально различными подпрограммами клеточной смерти.

В последние два десятилетия знания о процессах непро­граммируемой и запрограммированной клеточной гибели су­щественно обогатились. Накопление знаний в области клеточ­ной гибели привело к организации Комитета по номенклатуре видов клеточной гибели (Nomenclature Committee on Cell Death, NCCD), который уже пять раз — в 2005, 2009, 2012, 2015 и 2018 годах — выпускал рекомендации по номенклату­ре и классификации этого общебиологического явления [187, 188, 189, 253, 254]. В классификации были использованы мор­фологические и биохимические подходы.

По морфологическим показателям, наряду с некрозом, апоптозом и аутофагией, выделяют еще целый ряд других форм гибели клеток.

Аноикис (греч. anoikis — бездомный) — апоптоз, индуциро­ванный утратой интегрин-опосредованной способности клетки прилипать к субстрату или другим клеткам.

В молекулярном механизме индукции участвуют гены семей­ства Bcl‑2, jun-N, PARP, RAF и эпителиальный фактор роста (EGRF).

Существует два пути развития аноикиса: внешний и вну­тренний. Внешний путь аноикиса осуществляется путем акти­вации «рецепторов смерти» TNFR или Fas, а внутренний запу­скается и инициируется семейством белков Bcl‑2 (Bid — Bcl‑2 interacting domain и Bim — Bcl‑2 interactin mediator of cell death), в результате их взаимодействия изменяется проницаемость на­ружной мембраны митохондрий, высвобождается цитохром С, который в свою очередь активирует каспазы‑3, и далее про­цесс идет согласно схеме внутреннего каспаз-зависимого пути. Кроме того, каспаза‑3 расщепляет ядерный фермент PARP‑1, который отвечает за репарацию поврежденной ДНК. В молекулярном механизме индукции участвуют гены семейства Bcl‑2, jun-N, PARP, RAF и эпителиальный фактор роста (EGRF).

Биологическое значение аноикиса заключается в препят­ствовании переноса клеток определенного типа по организму. Аноикис — одна из естественных форм защиты тканей при их развитии от озлокачествления. В клетках злокачественных опухолей происходит уход от реализации программы анои­киса, в результате чего появляется способность к метаста­зированию. Основную роль в этом играет продукт гена ней­ротрофической тирозин киназы В (TrkB), который активирует в оторвавшейся от стромы опухолевой клетке/агрегате клеток фосфатидилинозитол‑3-ОН‑киназу.

Активированные ферменты, взаимодействуя с AKT/PKB киназой, блокируют каспазы и ДНК‑азы.

За исключением специфического способа его индукции, аноикис по своим молекулярным механизмам представляет собой классический апоптоз. Однако NCCD считает возмож­ным сохранить это название, исходя из исторического подхода и в связи с тем, что оно достаточно широко распространено в литературе. Однако необходимо определить, могут ли другие формы клеточной гибели индуцироваться подобным образом in vivo, и имеются ли формы аноикиса, рефрактерные к инги­биторам каспазы, или формы, имеющие сходство с аутофагией.

Клеточная гибель, зависимая от лизосом, — недавно выде­ленный NCCD подвид клеточной гибели, отличающийся био­химическим каскадом от аутофагии и реализующийся в связи с повышением проницаемости лизосомальных мембран, выходом в цитоплазму повреждающих органеллы катепсинов и в ряде случаев активирующих каспазы и белок проницаемости внешней митохондриальной мембраны (mitochondrial outer membrane permeabikization, MOMP) [187].

Факторы повышения проницаемости лизосомальной мем­браны не идентифицированы в должной степени, однако уже ясно, что существенная роль в этом процессе принадлежит активным формам кислорода.

Процесс лизосомно-зависимой гибели клетки был описан при уменьшении объема молочной железы после лактации, при физиологической атрофии половых желез, нейродегене­рации и др.

Энтоз или «клеточный каннибализм» — это вид клеточной гибели, характеризующийся внедрением одной клетки в дру­гую, не являющуюся фагоцитом. В результате такого внедре­ния образуется структура «клетка в клетке». Первоначально для описания таких структур использовали термины «птичий глаз» или «кольцо с печаткой», которые отражали тот факт, что внедрившаяся клетка находится внутри крупной неокрашива­ющейся вакуоли наружной клетки.

Около десяти лет назад их список пополнился феноменом, который назвали энтоз. Это, грубо говоря, клеточный каннибализм, когда одна клетка поглощает другую, однако с одной важной особенностью – это каннибализм по обоюдному согласию. От более привычной ситуации, когда одна клетка поедает другую, энтоз отличается целым рядом молекулярно-клеточных признаков; перечислять мы их не будем, скажем лишь, что при энтозе одна клетка в буквальном смысле вползает в другую.

Принимающая клетка, со своей стороны, окружает «гостя» собственной мембраной, так что в итоге поглощенная клетка оказывается в пузырьке – так называемой энтотической вакуоли. Затем события могут развиваться по-разному. Иногда «гость», посидев какое-то время внутри, беспрепятственно уходит. Но чаще к нему в вакуоль приходят другие мембранные пузырьки – лизосомы, содержащие пищеварительные ферменты. При этом в самой поглощенной клетке тоже активируются разные процессы, направленные на ее разрушение.

Энтоз может развиваться как в нормальных и в опухолевых тка­нях, причем как между клетками одной гистогенетической принад­лежности (гомологический энтоз), так и между клетками различной гистогенетической принадлежности (гетерологический энтоз).

Отличия энтоза от фагоцитоза: 1) внедряющиеся клетки живые и могут быть жизнеспособными до 48 часов, на них нет маркеров фагоцитоза; 2) инициатор внедрения — сама внедряющаяся клетка; 3) во внедряющейся клетке происходит активация актин-миозинового комплекса, она продавливает плазматическую мембрану наружной клетки и локализует­ся внутри крупной вакуоли; 4) судьба внедрившихся клеток. различна: в 70 % случаев имеет место лизосомальная деграда­ция и гибель клетки, возможны митоз, выход из каннибали­ческой вакуоли.

Митотический энтоз описан в процессе утилизации сперматозоидов в клетках Сертоли у некоторых животных [99], просветных клеток эндометрия при врастании трофобласта [215]. Этот механизм лежит в основе транспорта лимфоцитов через эндотелий сосудов при воспалении.

Интересно, что наиболее активно энтоз осуществляется в клетках молочной железы MCF‑7, у которых есть дефицит каспазы‑3 и Autophagin‑1, которые являются некомпетентными в отношении апоптоза и аутофагии. Это указывает на вероят­ность того, что энтоз представляет собой «нестандартный» путь клеточной гибели, который обнаруживается при подавлении других катаболических реакций.

Опухолевые клетки, как правило, пользуются процессами энтоза для защиты от иммунной системы, в то время как боль­шая часть здоровых клеток погибает.

Митотическая катастрофа — гибель клетки в процессе ми­тоза или в ближайшее время после нерегулируемого/незавер­шенного митоза может сопровождаться морфологическими повреждениями, такими как микроядерность (обычно хромо­сомы или их фрагменты, которые неравномерно распределе­ны между дочерними ядрами) и полиядерность (наличие двух и более ядер, сходных или различающихся по виду, в результате дефекта деления в ходе цитокенеза).

Причинами нарушения протекания митоза могут быть две группы воздействий на клетку: 1) экзогенные воздействия, вли­яющие на протекание S‑фазы, сегрегацию хромосом, сборку нитей веретена деления и др.; 2) эндогенные, приводящие к на­рушению плоидности, нарушению экспрессии факторов ре­пликации ДНК и др. Молекулярный механизм митотической катастрофы изве­стен лишь в общих чертах. Ключевую роль в развитии этого процесса играют гены chk1, chk2, atm, art, p53, p73, p21.

Суть механизма митотической катастрофы заключается в следующем: в процессе митоза клетка проходит так называ­емые контрольные точки (check points), в которых происходит контроль и коррекция выполнения генетической программы деления. На контрольной точке перед G1 фазой определяется возможность клетки к дупликации ДНК и клеточному деле­нию. Контрольная точка на переходе G2/M фазы определяет дальнейшую судьбу клетки в зависимости от корректности репликации ДНК. Прохождение контрольной точки на пе­реходе метафазы в анафазу происходит при прикреплении хромосом к веретену деления. В случае выявления наруше­ния программы деления и (или) повреждения ДНК на одной из контрольных точек включается программа митотической катастрофы.

В случае нарушения или невозможности дальнейшего протекания митоза могут быть реализованы несколько путей событий.

Первый развивается при выходе клетки из митоза и фикса­ции G1 фазы, что приводит к гибели клетки в присутствии бел­ка р53 или через S‑фазу (эндорепликацию) при его отсутствии.

Второй протекает при нарушении перехода от метафазы к анафазе; если в процессе участвует белок р53, то запускается апоптоз, в противном случае образуются нестабильные мульти- и моноядерные полиплоидные клетки, которые гибнут путем апоптоза или некроза.

Каскад апоптоза запускается в данных случаях путем акти­вации каспазы‑2 (функциональный аналог каспазы‑8). В акти­вации самого белка р53 главную роль играет белок Mdm2, который блокирует трансактивационный домен р53, одновременно способствует экспорту р53 из ядра в системы протеасомной деградации.

Завершается митотическая катастрофа образованием апоп­тотических телец.

Биологическая суть митотической катастрофы заключается в защите от анеуплоидизации и от запуска одного из сценариев канцерогенеза.

При митотической катастрофе гибель клетки не всегда предопределена.

Выключение митотической катастрофы может приводить к появлению клеток с генетической нестабильностью, что подразумевает их возможное последующее озлокачествле­ние. Уходом от митотической катастрофы в злокачественных опухолях является образование в опухолях, подвергших­ся интенсивной лучевой и химиотерапии, клеток «лучевых гигантов» (клеток, превышающих дочерние в 10 раз и име­ющих 1 или несколько ядер). Явления митотической ката­строфы могут быть вызваны в опухолях прямым ингиби­рованием сборки микротрубочек веретена деления такими цитостатическими веществами, как колхицин, винбластин и винкристин.

В настоящее время нет консенсуса в отношении употребления этого термина. Так, NCCD рекомендует использовать названия «гибель клетки с предшествующей мультиядер­ностью» или «метафазная гибель клетки» как более точные и информативные.

Ясно однако, что гибель клеток во время метафазы может не иметь никакого отношения к дефекту цитокинеза или хро­мосомной сегрегации, но может произойти из-за воздействия на клетки апоптотических стимулов во время митоза. NCCD рекомендует включать связанные между собой молекулярные события для описания гибели клеток в любой части клеточ­ного цикла.

Корнификация (кератинизация) или ороговение — достаточно специфическая форма программируемой смерти клетки, касающаяся эпидермиса и отличающаяся от апоптоза. Она приводит к образованию ороговевающего слоя (корнеоциты), а мертвые кераноциты содержат амальгаму (набор) специфических белков (таких как кератин, инволю­крин, кератолин, лорикрин, SPR, филаггрин, трансглютами­наза и т. д.) и липидов (таких как жирные кислоты, церами­ды), необходимых для функционирования ороговевающего слоя (механическая устойчивость, эластичность, водоот­талкивание, стабильность структуры). Корнификацию на­зывают также кератинизацией или образованием роговой оболочки.

Ороговение часто рассматривается как программа терминальной дифференцировки, аналогичной той, которая суще­ствует в некоторых других тканях (хрусталиковые волокона, зрелые эритроциты).

На молекулярном уровне ороговение происходит в результате функционирования специфического механизма дифференцировки эпителиальных клеток, в ходе которой кератиноциты экспрессируют все ферменты и субстраты, необходимые для построения эпидермального барьера, позволяющего изолиро­вать организм от окружающей среды.

Эффект достигается:

1) путем перекрестного связывания трансглутаминазами 1, 3 и 5-го типов нескольких субстратов, таких как лорикринин, кератин, инволюкрин, SPR и S100;

2) путем синтеза специфических липидов, высвобожда­ющихся во внеклеточное пространство, где они ковалентно связываются с белками ороговевшей оболочки и ограничивают проницаемость барьера;

3) путем синтеза протеаз, необходимых для десквамации роговых пластов.

Морфологическими признаками ороговения являются элиминация органелл, накопление лорикрина и филаггрина в L- и F‑кератогиалиновых гранулах, высвобождение липидов из ламеллярных (пластинчатых) телец во внеклеточное пространство и десквамация корнеоцитов путем активации проте­аз. Биохимическими критериями ороговения принято считать усиление экспрессии трансглутаминаз и их субстратов, а также перекрестное связывание указанных белков и их субстратов.

Валлеровская дегенерация. В нервной системе существу­ют менее описанные на сегодняшний день формы клеточно­го катаболизма, например валлеровское перерождение, при котором часть нейрона (аксон) дегенерирует без распространения на тело клетки. Это понятие не отражает программи­руемую клеточную гибель в буквальном смысле, поскольку нейроны, подвергшиеся валлеровской дегенерации, остаются живыми. В данном случае можно говорить о парциальном некрозе нейрона. Валлеровская дегенерация наблюдается в аксонах при травматическом разрыве нервов и спинного мозга.

Эксайтотоксичность (от англ. to excite — возбуждать, ак­тивировать) — форма гибели нервных клеток под воздействи­ем нейромедиаторов, способных гиперактивировать NMDA- и AMPA‑рецепторы. При этом излишнее поступление ионов кальция в клетку активирует ряд ферментов (фосфолипаз, эндонуклеаз, протеаз (кальпаины), разрушающих цитозоль­ные структуры, и приводит к запуску апоптоза клетки. В качестве эксайтотоксинов могут выступать L‑глутамат и глута­матомиметики (α-аминометилизоксазолпропионат (АМРА), виллардиин, каинат, квисквалат, N‑метил-D‑аспартат (NMDA), метилглутамат и ряд других веществ). Это тип гибели клетки имеет много общего с другими видами клеточной гибели, та­кими как апоптоз и некроз (в зависимости от интенсивности стимула, инициирующего гибель клетки), и включает в себя в качестве критического события открытие митохондриальных пор. В будущем потребуется четко отделить этот тип клеточной гибели от других и определить, включает ли он стресс эндоплазматического ретикулума и/или процессы в митохондриях.

Некроптоз — вид гибели клеток, протекающий с мор­фологическими проявлениями, аналогичными некрозу, но индуцированный внешними или внутренними по от­ношению к клетке причинами посредством «рецепторов смерти», а также Толл-подобных рецепторов — TLR (Toll-like receptor).

Индукция некроптоза продемонстрирована на примере TNF. Он, взаимодействуя с рецептором TNFR1, запускает образование первого комплекса белков, включающего TNFR‑ассоциированный домен гибели, белок клеточного ин­гибитора апоптоза (cellular inhibitor of apoptosis protein 1 — CIAP), CYLD, белок RIP1 (Ribosome-inactivating proteins).

Далее процесс может реализоваться двумя путями.

1) Деубиквитинизирование RIP1 при помощи CYLD и об­разование IIa (RIP1, FADD — fas-associated protein with death domain, каспаза‑8). Затем при отсутствии активации ингиби­торов, например Z-VAD, запускается апоптоз.

2) Полиубиквитинизирование RIP1 при помощи белка CIAP, что приводит к активации ядерного фактора NF‑кВ и образова­нию комплекса IIb (MLKL, RIP3, RIP1, FADD, каспаза‑8). Далее каспаза‑8 ингибируется Z-VAD, что позволяет образоваться некросоме — комплексу белков (MLKL, RIP3), напоминающих микрофиламенты. Некросома участвует в дыхательном взрыве в митохондриях, генерации активных форм кислорода, увели­чении проницаемости лизосом для ферментов, что необратимо повреждает клеточные органеллы и приводит к гибели клетки.

Некроптоз играет важную роль в патогенезе инфаркта мио­карда, инсульта, механической травмы, ишемии, атеросклероза, панкреатита, нейродегенеративных заболеваний и некоторых видов рака.

Параптоз — программируемая клеточная гибель характери­зуется значительной степенью вакуолизации цитоплазмы и на­буханием митохондрий. При этом биохимические механизмы клеточной гибели протекают по типу апоптоза. Проявления параптоза в отличие от апоптоза не могут быть остановлены ни за счет введения каспаз ингибитором, ни сверхэкспрессией про­апоптотических белков bcl‑2. В настоящее время выделение па­раптоза в отдельный тип клеточной гибели является спорным.

Пироптоз — запрограммированный провоспалительный вид гибели лейкоцитов, прежде всего моноцитов и (или) ма­крофагов, который индуцируется каспазой‑1 или другими каспазами.

Пироптоз запускается как активацией каспазы-1, так и без активации каспазы-3 через активацию цитоплазматических белков NLR (NOD-like receptors). Кроме того, при воздействии липополисахаридов на макрофаги активируется адаптер­ный белок ASC, который вместе с каспазой-1 образует над­молекулярный цитоплазматический комплекс инфламмасому (пироптосому).

Отличительные признаки пироптоза:

— индуцируется каспазой-1,

— протекает с участием лизосом,

— наблюдается воспаление.

В основе лежит образование инфламмасомы и избыточная продукция провоспалительного цитокина IL‑1.83 Инфламмасома — сложные белковые комплексы, распознающие PAMP и DAMP, или «платформа», на которой происходит процессинг (созревание) про-IL‑1β с помощью каспазы‑1 и по­следующая его секреция, что способствует развитию воспале­ния. В состав инфламмасомы входит 22 цитоплазматических подобных белка, в том числе 14 NLRP1, NLRP3, NLRP 4 и др. Мембранные (TLR) и цитоплазматические (NLR) патогенрас­познающие рецепторы взаимодействуют с PAMP и DAMP и ак­тивируют 2 типа сигнальных путей:

1-й путь — активация фактора транскрипции NF‑kB, транслокация в ядро и экспрессия генов цитокинов семейства IL‑1 и др.;

2-й путь — сборка инфламмасомы путем активации вну­триклеточных белков, входящих в ее состав, активация каспа­зы‑1, процессинг IL‑1β.

Индукторы инфламмасомы:

— липополисахариды бактериальной стенки,

— мочевая кислота,

— АФК,

— церамид,

— амилоид.

Под воздействием каспазы‑1 происходит образование пор путем расщепления ингибитора белка GSDMD (gasdermin D), чей фрагмент GSDMD-N встраивается в мембрану с форми­рованием перфораций в плазматической мембране диаметром до 10–14 нм, которое приводит к осмотическому набу­ханию клетки и лизису. Также происходит фрагментация ДНК активировавшимися эндонуклеазами. Цитокины, высвобо­ждающиеся из погибающей клетки, активируют макрофаги, Т‑лимфоциты, NK‑клетки. Таким образом, погибающая клетка становится фактором мобилизации и аттракции новых лейкоцитов.

Поскольку эта форма клеточной гибели приводит к высвобождению IL‑1β, одного из наиболее сильных провоспали­тельных цитокинов или пирогенов, и IL‑18, она может играть значительную роль в развитии как местного, так и системного воспалительного процесса.

Пиронекроз развивается через NLR и ASC рецепторы в ма­крофагах, инфицированных бактериями, при высоком соотношении бактерии/макрофаги. Отличие пиронекроза от пироп­тоза заключается в том, что при пиронекрозе участие каспазы-1 не требуется.

Нетоз (англ. NETosis) — вид клеточной гибели нейтрофилов, эозинофилов, тучных клеток и базофилов, при которой имеет место выброс деконденсированного хроматина, связан­ного с гистонами белками и внутриклеточными гранулами с образованием так называемых «нейтрофильных ловушек» (neutrorophil extracellular traps — NET). Процесс запускается либо патологическим инфекционным агентом, либо аутоан­тигеном, триггерный агент связывается с TLR, в результа­те активируется ферментный комплекс NADPH‑оксидазы. Параллельно активируется протеинкиназа С, осуществляющая фосфорилирование белков, тем самым участвуя в сигнальной передаче. Данный комплекс запускает «дыхательный взрыв» — процесс образования активных форм кислорода, они в свою очередь индуцируют набор ферментов (PAD‑4), благодаря которым в ядре происходит превращение аргинина в цитрулин, что приводит к деконденсации хроматина. Перинуклеарное пространство нейтрофилов расширяется, ядерная мембра­на разрушается с формированием пузырьков. В их составе содержимое ядра выходит в цитозоль. Далее происходит их растворение, и гистоны и антимикробные белки гранул (нейтрофильная эластаза, катепсин G, миелопероксидаза, лакто­феррин и др.) распределяются внутри клетки. Следующий этап — экструзия содержимого цитоплазмы. Считается, что выход содержимого клетки происходит в результате повы­шения осмотического давления, быстрого поступления воды через разрывы в мембране, благодаря чему деконденсиро­ванный хроматин со встроенными в него белками выбрасы­вается из клетки наружу, а сама клетка при этом погибает. Вышедшие же в межклеточное пространство компоненты образуют своеобразную сеть для бактерий, состоящую из декоденсированного хроматина, гистонов, противомикробных белков. Бактерии, попавшие в NET, задерживаются и погибают под действием пептидов, содержащихся в гранулах нейтрофилов. Однако не всегда формирование внеклеточных ловушек нейтрофилов и эозинофилов заканчивается гибелью послед­них. В частности, при образовании сетей из митохондриальной ДНК (такие сети не содержат гистоновых белков) жизнеспо­собность лейкоцита сохраняется.

Физиологический смысл данного механизма состоит в фор­мировании внеклеточной бактерицидности, лежащей в основе нефагоцитарного типа тканевой резистентности, в демарка­ции патологического очага и уничтожении грамположительных и грамотрицательных бактерий, микобактерий, грибов и паразитов-эукариот.

Митоптоз — полиморфологическая форма гибели митохон­дрий, которая может повлечь за собой смерть всей клетки пу­тем апоптоза (внутренний путь за счет массированного высво­бождения митохондриальных субстратов). Считается, что митоптоз — это механизм утилизации митохондрий, в которых продукция активных форм кислорода превысила физиологи­ческий уровень. По концепции В. П. Скулачева, митоптоз уча­ствует в некоторых типах апоптоза.

Ферроптоз — запрограммированная форма клеточной ги­бели, осуществляемая посредством Fe-зависимой генерации активных форм кислорода под контролем GPX4 (глутатионпе­роксидаза 4). Она может быть ингибирована хелаторами железа и липофильными антиоксидантами.

В качестве индукторов выступают так называемые малые молекулы эрастин, RSL3, FIN56.

При воздействии эрастина ингибируется работа цисте­ин-глутаматного антипортера, обменивающего внеклеточ­ный L‑цистеин на внутриклеточный L‑глутамат. В результате этого количество внутриклеточного цистеина резко снижа­ется, что приводит к дефициту синтезируемого из последнего глутатиона. Истощение запаса глутатиона вызывает гибель клетки.

Морфологически для ферроптоза характерно уменьшение числа митохондрий в клетке, уплотнение и (или) разрушение их крист и разрыв внешней мембраны.

Онкоз (ишемическая гибель клетки) — связан с прогресси­рованием гипоксической альтерации клеток. Онкоз определяет морфологию гибели клеток с цитоплазматическим набуханием, механическим разрывом плазматической мембраны, дилатаци­ей цитоплазматических органелл (митохондрий, эндоплазма­тического ретикулума и аппарата Гольджи), а также умеренной конденсацией хроматина. Принято выделять 5 последователь­ных фаз онкоза:

1 — внутриклеточный ацидоз вследствие накопления лак­тата из-за активации гликолиза;

2 — декомпенсация работы Na+/K+-АТФазы вследствие недостатка энергопродукции и начало гидратации клетки за счет устремления воды из внеклеточного пространства по градиенту ионов внутрь клетки;

3 — гидратация митохондрий и их увеличение в размерах;

4 — разрыв митохондриальных мембран, мембран эндо­плазматического ретикулума и комплекса Гольджи;

5 — разрыв кариолеммы и плазмалеммы на фоне нараста­ющей гидратации.

Погибшие клетки удаляются путем фагоцитоза на фоне вос­палительной реакции.

NCCD рекомендует ограничить использование термина «онкоз», поскольку он пересекается как с некрозом, так и частично с апоптозом, переходящим в некроз. Хотя название «онкоз» хоро­шо соответствует морфологическому виду этого типа клеточной смерти, термин «некроз» следует сохранить по историческим причинам. NCCD рекомендует не использовать термин «апопто­некроз», что может привести к дальнейшей путанице. Пути, при­водящие к некрозу in vivo, должны быть детализированы, чтобы в будущем можно было разработать более точное определение.

Иммуногенная клеточная гибель — опосредована эндо- и экзогенными антигенами, приводящими к высвобождению молекулярных фрагментов, ассоциированных с повреждени­ями (damage-associated molecular patterns — DAMPs). Выявлено уже шесть DAMPs, способных индуцировать иммунологиче­ски опосредованную гибель: кальретикулин, внеклеточный АТФ, ядерный негистоновый белок амфотерин, интерферон 1, опухолевые нуклеиновые кислоты и аннексин А1. Под воздей­ствием этих веществ запускаются специфические внутрикле­точные каскады, приводящие к экспрессии на поверхности клеток молекул группы «eat-me» (с англ. съешь меня) или «find-me» (с англ. найди меня) для макрофагов и дендритных клеток, которые и опосредуют их уничтожение.

Сенессенс (клеточное старение) — явление, которое обыч­но связывают с потерей способности клетки к делению (предел Хейфлика). Этот процесс также называется репликативным старением. В русскоязычной литературе под термином кле­точное старение еще понимают снижение функциональной активности клеток по мере увеличения их возраста.