Глюкокортикоиды
Глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) широко используются при лечении заболеваний органов дыхания. Они относятся к числу лекарственных средств, обладающих выраженной противовоспалительной активностью.
Механизм противовоспалительной активности глюкокортикоидов остается предметом научных исследований. Сведения о геномном и внегеномном эффектах глюкокортикоидов суммированы на рис. 2.
Рисунок 2. Механизм действия глюкокортикоидов.
Начало формы
Ингаляционные глюкокортикоиды
Ингаляционные стероиды занимают исключительно важное место в лечении бронхиальной астмы. В отличие от пероральных глюкокортикоидов, они имеют следующие преимущества, которые обеспечивают их высокую эффективность и минимальное системное действие:
высокое сродство к рецепторам;
выраженная местная противовоспалительная активность;
более низкие (примерно в 100 раз) терапевтические дозы;
низкая биодоступность.
В настоящее время в клинической практике используют беклометазона дипропионат (БДП), флунизолид (ФЛУ), будесонид (БУД), флютиказона пропионат (ФП), мометазона фуроат (МФ) и триамцинолона ацетонид (ТАА). Большинство из них имеют формы для введения в бронхи и полость носа.
Системная активность топических стероидов обусловлена их фракцией, поступающей в кровоток (рис. 3). Она складывается из количества, которое оседает в полости рта, проглатывается и всасывается в кишечнике, а также из той части, которая всасывается в кровь из легких. Поэтому наиболее важными фармакокинетическими характеристиками стероидов являются биодоступность при пероральном и ингаляционном приеме, объем распределения и период полувыведения из крови и легких. Эти показатели определяют терапевтический индекс глюкокортикоидов, т.е. отношение их местной противовоспалительной активности и системного действия.
Рисунок 3. Системная концентрация ингаляционных глюкокортикоидов
К числу факторов, определяющих эффективность ингаляционных ГКС, относятся системы их доставки в дыхательные пути. В качестве последних используются дозированные ингаляторы (ДИ), ДИ со спейсером, порошковые ингаляторы (дискхалер, изихейлер, циклохалер, турбухалер, аккухалер и др.), небулайзеры. Эффективность современных порошковых ингаляторов (турбухалера, изихейлера и др.) и ДИ со спейсером (классический спейсер, ДЖЕТ-система) выше, чем ДИ.
Они увеличивают поступление ЛС в легкие, уменьшают их отложение в полости рта, предупреждая развитие местных побочных эффектов. Следует отметить, что использование порошковых ингаляторов требует достаточно высокой скорости вдоха больных. Она необходима для генерации частиц аэрозоля оптимального (< 5 мкм) диаметра, который обеспечивает их проникновение в дыхательные пути.
Турбухалер на сегодняшний день является самым эффективным способом доставки лекарственных средств в форме порошка даже у больных с выраженными расстройствами дыхательной функции. Достоинствами данной ингаляционной системы также являются наличие счетчика доз и простая техника проведения ингаляций, способствующие ее правильному использованию большинством пациентов. Существенно облегчает терапию ингаляционными ГКС использование ДЖЕТ-системы. Срединный массовый аэродинамический диаметр частиц беклометазона при применении ДИ с ДЖЕТ-системой составляет 2,7 мкм, упрощается техника приема ЛС, гарантируется точность полученной дозы.
Показаниями к применению ингаляционных ГКС
В последние годы появились растворы ингаляционных стероидов (БУД, ФП и др.) для введения в дыхательные пути с помощью небулайзера. Обсуждается их место в лечении БА. В некоторых исследованиях показано, что использование будесонида позволяет существенно уменьшить дозу пероральных глюкокортикоидов у больных гормонозависимой астмой. В ряде случаев они могут заменить пероральные стероиды при лечении обострений БА. Использование суспензии БУД рекомендуется у детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет для лечения астмы средней тяжести и тяжелого течения как альтернатива дозированным ингаляторам со спейсером. Небулайзерная терапия также рекомендуется больным, которые не могут правильно использовать другие дозирующие устройства.
Показаниями к применению ингаляционных ГКС являются:
БА;
ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение).
Бронхиальная астма
Ингаляционные стероиды эффективны у больных бронхиальной астмой любого возраста и тяжести течения. Они оказывают следующие терапевтические эффекты:
уменьшают выраженность клинических симптомов заболевания (частоту приступов удушья, потребность в β2-агонистах короткого действия и др.);
повышают качество жизни больных;
улучшают бронхиальную проходимость и снижают гиперреактивность бронхов к аллергенам (раннюю и позднюю астматическую реакцию) и неспецифическим раздражителям (физической нагрузке, холодному воздуху, поллютантам, гистамину, метахолину, аденозину, брадикинину);
предупреждают обострения бронхиальной астмы и снижают частоту госпитализаций пациентов;
уменьшают летальность от астмы;
предупреждают развитие необратимых изменений (ремоделирования) дыхательных путей.
Ингаляционные глюкокортикоиды показаны больным бронхиальной астмой средней тяжести и тяжелого течения. Эффективность лечения ими тем выше, чем раньше они назначены.
При использовании ингаляционных глюкокортикоидов необходимо руководствоваться следующими правилами:
Начинать лечение этими средствами нужно с максимальной дозы (в зависимости от тяжести течения астмы) с последующим ее постепенным снижением до минимально необходимой. Несмотря на быструю положительную динамику клинических симптомов, улучшение показателей бронхиальной проходимости и гиперреактивности бронхов происходит более медленно. Обычно для достижения стойкого эффекта терапии требуется не менее 3 месяцев, после чего доза препарата может быть уменьшена на 25%.
Лечение ингаляционными стероидами должно быть длительным (не менее 3 месяцев) и регулярным.
Комбинация пролонгированных β2-адреномиметиков, антилейкотриеновых препаратов или препаратов теофиллина длительного действия с ингаляционными стероидами по эффективности превосходит увеличение дозы последних. Использование такой терапии позволяет снизить дозу топических глюкокортикоидов. В последние годы в клиническую практику введены фиксированные комбинации лекарственных препаратов: ФП/салметерол, БУД/формотерол, которые показаны при бронхиальной астме средней тяжести и тяжелого течения.
Применение ингаляционных стероидов позволяет уменьшить дозу таблетированных глюкокортикоидов. Установлено, что 400-600 мкг/сут БДП эквивалентны 5-10 мг преднизолона. Следует помнить, что клинический эффект отчетливо проявляется на 7-10-й день использования ингаляционных глюкокортикоидов. При их одновременном применении с таблетированными препаратами дозу последних можно начинать снижать не ранее этого срока.
При стабильном течении БА ингаляционные глюкокортикоиды применяют 2 раза в день. Будесонид у больных бронхиальной астмой легкой и средней тяжести течения в фазе ремиссии может применяться однократно. При обострении кратность приема повышают до 2-4 раз в сутки. Подобный прием позволяет добиваться более высокого комплаенса.
Высокие дозы ингаляционных глюкокортикоидов могут быть использованы вместо системных стероидов для лечения и профилактики обострений астмы.
Хроническая обструктивная болезнь легких
Ингаляционные стероиды не оказывают влияние на прогрессирующее снижение бронхиальной проходимости у больных ХОБЛ. Высокие дозы этих препаратов могут улучшать качество жизни пациентов и снижать частоту обострений ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения.
В последнее время получены новые данные об эффективности комбинированных препаратов (салметерол + ФП и формотерол + БУД) у больных ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения. Показано, что их длительное (в течение 1 года) назначение улучшает бронхиальную проходимость, снижает выраженность симптомов, потребность в бронхолитиках, частоту средней тяжести и тяжелых обострений, а также повышает качество жизни пациентов по сравнению с монотерапией ингаляционными глюкокортикоидами, β2-адреномиметиками длительного действия и плацебо.
Побочные эффекты и предостережения
Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов
1. Ротоглоточный кандидоз (реже — кандидоз пищевода).
По данным разных авторов, встречается у 5-25% больных. Проявляется жжением во рту и белесоватыми высыпаниями на слизистых оболочках. Установлено, что его развитие прямо пропорционально дозе и кратности приема ингаляционных глюкокортикоидов.
Профилактика кандидоза:
полоскание рта после каждой ингаляции;
использование спейсера с дозированными аэрозолями или порошковых ингаляторов;
применение ингаляционных стероидов в меньших дозах и с меньшей кратностью введения (в фазе ремиссии бронхиальной астмы).
2. Дисфония (осиплость голоса)
Наблюдается у 30-58% больных. Зависит от дозы стероидов и вида дозирующего устройства. Обусловлена отложением препарата в гортани и развитием стероидной миопатии ее мышц. Чаще развивается у людей, чья профессия связана с повышенной голосовой нагрузкой (певцы, лекторы, педагоги, дикторы и др.).
Для лечения дисфонии используют:
снижение голосовой нагрузки;
замену ДИ на порошковые;
уменьшение дозы ингаляционных стероидов (в фазе ремисии).
3. Ирритация верхних дыхательных путей
Проявляется кашлем и бронхоспазмом. Часто вызывается пропеллентами, содержащимися в ДИ.
Профилактика этого осложнения:
использование β2-агонистов быстрого действия перед ингаляциями глюкокортикоидов;
применение спейсера;
замена ДИ на порошковые.
Системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов
1. Подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы
Проявляется снижением секреции эндогенного кортизола. Как правило, этот побочный эффект наблюдается при использовании высоких доз БДП, ТАА, ФЛУ, БУД (>1500 мкг/сут у взрослых и > 400 мкг/cут у детей) и ФП (> 500-750 мкг/ сут у взрослых и > 200 мкг/сут у детей).
Для профилактики системного действия ингаляционных глюкокортикоидов рекомендуется использование их минимально необходимой дозы. Применение этих препаратов необходимо сочетать с β2-адреномиметиками длительного действия, теофиллином или антагонистами лейкотриенов.
2. Кровоточивость кожи
Обусловлена ее истончением из-за снижения продукции основного вещества фибробластами кожи. Чаще развивается у больных пожилого возраста, получающих высокие дозы (>1000 мкг/сутки) ингаляционных глюкокортикоидов. Нередко сочетается со снижением секреции кортизола. Это осложнение, как правило, не представляет существенной клинической проблемы, но может быть индикатором системного действия стероидов.
3. Замедление роста (у детей)
Высокие (БДП > 400 мкг/сут) дозы ингаляционные стероиды могут вызывать достоверную, хотя и небольшую, кратковременную (в течение первого года лечения) задержку роста у детей. Вместе с тем длительные (4-9 лет) наблюдения показали, что дети, получавшие БУД (> 400 мкг/ cутки), имеют нормальный рост, становясь взрослыми.
Профилактика возможных побочных эффектов
Использование минимально необходимой дозы ингаляционных стероидов. Их прием необходимо сочетать с β2-адреноагонистами длительного действия, теофиллином или антилейкотриеновыми препаратами.
Использование спейсеров и порошковых ингаляторов.
Правильная техника ингаляции (препарат не должен попадать в глаза).
Полоскание рта после приема стероидов.
Предупреждение ультрафиолетовой экспозиции глаз (ношение темных очков, шляп и др.).
Назначение витамина Д3 и кальция.
Нормализация физической активности, отказ от вредных привычек.
Обучение пациентов.
Системные глюкокортикоиды
Системные глюкокортикоиды делятся на несколько групп:
По происхождению:
природные (гидрокортизон);
синтетические: (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).
По продолжительности действия:
препараты короткого (гидрокортизон), средней продолжительности (преднизолон, метилпреднизолон) и длительного (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) действия.
Показания к назначению системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания:
Бронхиальная астма.
Хроническая обструктивная болезнь легких (в фазе обострения).
Пневмонии тяжелого течения.
Интерстициальные болезни легких.
Острый респираторный дистресс-синдром.
В зависимости от длительности лечения различают кратковременную (не приводящую к угнетению коры надпочечников) и длительную (непрерывную и прерывистую) глюкокортикоидную терапию.
Кратковременная терапия глюкокортикоидами (в течение 1-10 сут) применяется в экстренных случаях: шоковые состояния, тяжелые аллергические реакции, обострение бронхиальной астмы, астматический статус и т.п. Побочные эффекты при кратковременном применении глюкокортикоидов, даже в больших дозах, как правило, не развиваются. В этом случае возможна их быстрая отмена. Препаратом выбора в большинстве случаев является гидрокортизон — как препарат быстрого и короткого действия; при тяжелом приступе бронхиальной астмы и астматическом статусе — преднизолон; при отеке мозга — дексаметазон, который в наименьшей степени связывается с минералокортикоидными рецепторами и обладает наименьшей способностью задерживать натрий и воду.
При некоторых заболеваниях глюкокортикоиды применяются перорально длительно (в течение нескольких недель, месяцев или лет). В этом случае они назначаются в соответствии с физиологическим суточным ритмом деятельности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В начале лечения применяется более высокая доза препарата — в среднем 40-160 мг (у детей 1-2 мг/кг) в сутки в один или несколько приемов (2/3 дозы дается в утренние часы).
Препаратами выбора являются преднизолон или метилпреднизолон, так как они имеют короткий период полувыведения из плазмы, что позволяет моделировать физиологический суточный ритм секреции глюкокортикоидов, наиболее близки по химической структуре к кортизолу и оказывают наименьшее, после гидрокортизона, угнетающее действие на функцию коры надпочечников. По сравнению с гидрокортизоном, они обладают более сильными противовоспалительными и менее выраженными минералокортикоидными свойствами Препараты длительного действия (триамцинолон, дексаметазон и бетаметазон) не позволяют имитировать естественный суточный ритм секреции кортизола и приводят к быстрому угнетению коры надпочечников.
В начале лечения применяют максимально эффективные дозы глюкокортикоидов. При получении терапевтического эффекта дозу постепенно снижают — по 5 мг, затем по 2,5 мг с интервалами в 3-5 сут, отменяя сначала более поздние приемы. Отмена препаратов проводится тем медленнее, чем дольше применялась глюкокортикоидная терапия.
Побочные эффекты
Угнетение функции и атрофия коры надпочечников, стероидозависимость, “синдром отмены” (обострение основного заболевания, надпочечниковая недостаточность). Длительная терапия системными глюкокортикоидами, особенно проводимая без учета физиологических суточных ритмов их секреции, приводит к угнетению и атрофии коры надпочечников. Для полного угнетения коры надпочечников у взрослого пациента суточная доза экзогенного глюкокортикоида должна составлять 10-20 мг в пересчете на преднизолон. Снижение функции коры надпочечников начинается с 4-7-го дня ежедневного применения средних доз глюкокортикоидов при назначении их в утренние часы и со 2-го дня — при назначении их в вечернее время. Этот побочный эффект наиболее характерен для пероральных глюкокортикоидов длительного действия и депо-препаратов. Для восстановления нормальной секреторной функции коры надпочечников требуется не менее 6-9 месяцев, а ее адекватной реакции при стрессах — до 1-2 лет.
Истончение кожи, стрии, облысение.
Остеопороз, переломы и асептические некрозы костей, задержка роста. Остеопороз развивается у 30-50% больных и является наиболее тяжелым осложнением терапии глюкокортикоидами. Он обусловлен их отрицательным действием на формирование костной ткани и активацией ее резорбции. Нередко развивается у женщин в постменопаузальном периоде. Как правило, остеопороз поражает центральные отделы скелета (позвоночник, кости таза, ребра) и постепенно распространяется на периферические кости (кисти, стопы и др.) Его клиническими проявлениями являются боли в позвоночнике и тазобедренных суставах, уменьшение роста и переломы позвоночника (нижнегрудного и поясничного отделов), ребер, шейки бедра, возникающие при небольших травмах или спонтанно. Для лечения этого осложнения используют препараты кальция, витамин Д3, кальцитонин, бифосфонаты. Продолжительность такой терапии должна составлять несколько лет.
Миопатия, гипотрофия мышц, миокардиодистрофия. Стероидные миопатии проявляются слабостью и атрофией скелетных мышц, в том числе дыхательной мускулатуры (межреберных мышц, диафрагмы), что способствует развитию дыхательной недостаточности. Наиболее часто это осложнение вызывает триамцинолон. Механизм развития миопатий связывают с отрицательным действием глюкокортикоидов на белковый и минеральный обмен. Для их лечения используют анаболические стероиды и препараты калия.
Гипокалиемия, задержка натрия и воды, отеки являются проявлениями минералокортикоидных эффектов глюкокортикоидов.
Повышение артериального давления может наблюдаться у пациентов, длительное время принимающих глюкокортикоиды. Оно обусловлено повышением чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, задержкой натрия и воды.
Поражение сосудистой стенки с развитием "стероидного васкулита" чаще вызывается фторированными препаратами (дексаметазоном и триамцинолоном). Характеризуется повышенной проницаемостью сосудов. Проявляется кровоизлияниями в кожу предплечий, слизистые оболочки полости рта, конъюнктиву глаз, эпителий желудочно-кишечного тракта. Для лечения используют витамины С и Р, а также антибрадикининовые сосудистые средства.
Повышение свертываемости крови может приводить к образованию тромбов в глубоких венах и тромбоэмболиям.
Замедление регенерации тканей вследствие антианаболического и катаболического действия на белковый обмен — снижения синтеза белков из аминокислот, усиления распада белков.
Стероидные язвы желудка и кишечника, желудочно-кишечные кровотечения. Стероидные язвы нередко протекают малосимптомно или бессимптомно, манифестируя кровотечением и перфорацией. Поэтому больные, длительно получающие пероральные глюкокортикоиды, должны периодически обследоваться (фиброэзофагогастродуоденоскопия, анализ кала на скрытую кровь). Механизм ульцерогенного действия глюкокортикоидов связан с их катаболическим действием и подавлением синтеза простагландинов и заключается в повышении секреции соляной кислоты, снижении образования слизи и торможении регенерации эпителия. Это осложнение чаще вызывается преднизолоном.
Панкреатит, жировая дистрофия печени, ожирение, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, жировая эмболия являются следствием анаболического действия глюкокортикоидов на жировой обмен — повышения синтеза триглицеридов, жирных кислот и холестерина, перераспределения жира.
Повышение возбудимости ЦНС, бессонница, эйфория, депрессия, психозы, симптомы менингизма, припадки у больных эпилепсией.
Задняя субкапсулярная катаракта, глаукома, экзофтальм.
Стероидный сахарный диабет, гипергликемия. Глюкокортикоиды повышают всасывание углеводов из желудочно-кишечного тракта, усиливают глюконеогенез, снижают активность инсулина и гексокиназы, снижают чувствительность тканей к инсулину и утилизацию ими глюкозы. Для лечения стероидного диабета применяется диета с ограничением углеводов, пероральные гипогликемизирующие препараты, инсулин
Нарушение менструального цикла, сексуальных функций, задержка полового развития, гирсутизм, нарушение развития плода связаны со снижением продукции половых гормонов.
Подавление иммунитета, обострение хронических инфекционно-воспалительных процессов, в том числе туберкулеза, присоединение вторичной инфекции, генерализация местной инфекции. Как правило, инфекционные осложнения протекают малосимптомно в связи с противовоспалительным действием глюкокортикоидов. Характерно развитие кандидамикоза полости рта и глотки.
Синдром Кушинга (мобилизация жира из подкожно-жировой клетчатки конечностей, избыточное отложение жира в области лица, шеи, плечевого пояса и живота, гипертрихоз, стрии, акне, нарушение толерантности к глюкозе и т.д.).
Гематологические изменения. Проявляются нейтрофильным лейкоцитозом без сдвига лейкоцитарной формулы влево. Считается, что они обусловлены стимулирующим влиянием стероидов на гранулопоэз.
Профилактика осложнений
Использование прерывистой (альтернирующей) схемы лечения.
Применение системных глюкокортикоидов в минимально необходимой дозе. Для этого при бронхиальной астме их прием следует сочетать с использованием ингаляционных глюкокортикоидов в комбинации с β2-адреномиметиками длительного действия, теофиллином или антилейкотриеновыми препаратами.
Назначение глюкокортикоидов в соответствии с физиологическим суточным ритмом секреции кортизола.
Применение диеты, богатой белком и кальцием, с ограничением легко усваиваемых углеводов, поваренной соли (до 5 г в сутки) и жидкости (до 1,5 л в день).
Прием таблетированных глюкокортикоидов после еды для уменьшения их ульцерогенного эффекта.
Исключение курения и злоупотребления алкоголем.
Умеренные занятия не травматичными видами физической культуры.
Противопоказания
Абсолютных противопоказаний нет, за исключением повышенной чувствительности к препаратам. Относительные противопоказания следующие:
болезнь Иценко-Кушинга;
сахарный диабет;
язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки;
системные микозы;
герпетическая инфекция;
активная форма туберкулеза;
сифилис;
период вакцинации;
гнойная инфекция;
инфекционные поражения суставов и околосуставных тканей;
вирусные или грибковые заболевания глаз, острая форма гнойной глазной инфекции при отсутствии специфической терапии, заболевания роговицы, сочетающиеся с дефектами эпителия, трахома, глаукома;
тромбоэмболия;
гипертоническая болезнь;
тяжелая почечная недостаточность;
психические заболевания с продуктивной симптоматикой;
кормление грудью.
Больной К., 39 года, курильщик, жалуется на сухой кашель с небольшим количеством отхаркивания, который носит приступоподобный характер; удушье при незначительной физической нагрузке, что появились на фоне острой респираторной инфекции. Впервые приступы удушья почувствовал 5 лет назад, которые за последние годы стали чаще и повторяются 2-3 раза в месяц. Систематически не лечился. Объективно: состояние средней тяжести, положение сидя, возбужденный. Цианоз губ. Экспираторное удушье, над легкими перкуторный звук коробчатый. Дыхание везикулярное, ослабленное. ЧДД – 30 в минуту. Деятельность сердца ритмичная. ЧСС – 100 в минуту. АД – 130/80 мм рт.ст., со стороны органов брюшной полости без особенностей. Сатурация после ингаляции сальбутамола – 70%. Какой режим применения β2-агонистов целесообразен в данном случае?
Ингаляционные кортикостероиды 2 раза в сутки
Больной К., 39 года, курильщик, жалуется на сухой кашель с небольшим количеством отхаркивания, который носит приступоподобный характер; удушье при незначительной физической нагрузке, что появились на фоне острой респираторной инфекции. Впервые приступы удушья почувствовал 5 лет назад, которые за последние годы стали чаще и повторяются 2-3 раза в месяц. Систематически не лечился. Объективно: состояние средней тяжести, положение сидя, возбужденный. Цианоз губ. Экспираторное удушье, над легкими перкуторный звук коробчатый. Дыхание везикулярное, ослабленное. ЧДД – 30 в минуту. Деятельность сердца ритмичная. ЧСС – 100 в минуту. АД – 130/80 мм рт.ст., со стороны органов брюшной полости без особенностей. Сатурация после ингаляции сальбутамола – 70%. При недостаточной эффективности лечения следует назначить:
Оксигенотерапия