- •Биохимия печени
- •Основные функции печени
- •Обезвреживающая функция печени.
- •1) Система микросомального окисления
- •1 Цепь включает:
- •2 Цепь включает:
- •3 Пути обезвреживания ксенобиотиков с участием гТазы:
- •Примеры обезвреживания токсических в-в в печени:
- •Биотрансформация лекарств в печени
- •Химический канцерогенез
3 Пути обезвреживания ксенобиотиков с участием гТазы:
конъюгация субстрата R с глутатионом (ГSH) под действием глутатионтрансферазы:
R + ГSH ГSRH
нуклеофильные замещения:
RX + ГSH ГSR + НХ
Например, 1-хлор-2,4-динитробензол обезвреживается следующим образом:
восстановление органических пероксидов до спиртов под действием глутатионпероксидазы:
R–HC–O–OH + 2 ГSH R–HC–OH + ГSSГ + H2O.
–ООН – гидроперекисная группа, ГSSГ – окисленный глутатион.
Участие P-гликопротеина в обезвреживании ксенобиотиков.
P-гликопротеин необходим для выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков.
Также он участвует в выведении из клетки лекарственных в-в, использующихся в химиотерапии.
P-гликопротеин - фосфогликопротеин, который присутствует в мембране многих клеток, особенно почек и кишечника.
Содержит 12 трансмембранных доменов и 2 АТФ-связывающих центра.
Гидрофобное в-во, проникая в клетку выводится из нее с участием АТФ:
С этим механизмом связана 1 из причин множественной лекарственной устойчивости.
Примеры обезвреживания токсических в-в в печени:
Обезвреживание продуктов жизнедеятельности микрофлоры кишечника:
В толстой кишке происходит гниение белков – это образование токсичных продуктов из аминокислот под действием ферментов микроорганизмов кишечника.
В основе гниения лежат реакции декарбоксилирования и дезаминирования аминокислот.
В ходе гниения, из тирозина образуются фенол и крезол, из триптофана – скатол и индол.
Эти вещества всасываются клетками кишечника, транспортируются кровью по воротной вене в печень, где они конъюгируют с серной или глюкуроновой кислотой.
Если в организм попадает бензол, то его обезвреживание происходит в 2 этапа.
Сначала он гидроксилируется с помощью СМО и превращается в фенол, а потом вступает в реакции конъюгации с ФАФС или УДФ-глюкуронатом.
Реакции
обезвреживания фенола, крезола и
бензола:
Реакции обезвреживания индола и скатола:
Биотрансформация лекарств в печени
Лекарства либо выводятся из организма в неизмененном виде, либо подвергаются химической модификации.
В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:
инактивация лекарственных в-в, т.е. снижение их фармакологической активности
(фенобарбитал, нитриты, эфедрин и др.)
повышение активности лекарственных в-в
(ловастатин, метилдофа, норморфин и др.)
образование токсических метаболитов
(фенацетин, сульфаниламиды)
Инактивация лекарственных в-в (как и ксенобиотиков) происходит в 1 или в 2 фазы.
Примеры инактивации лекарственных в-в:
Аспирин (ацетилсалициловая кислота) сначала гидролизуется и превращается в салициловую кислоту, которая конъюгирует с УДФ-глюкуронатом:
Сульфаниламиды (альбуцид, сульгин, сульфаметоксазол) инактивируются в результате реакций ацетилирования:
Реакции инактивации аспирина:
Инактивация сульфаниламидов:
Пример повышения активности лекарственных в-в:
Превращение имипрамина в более активное в-во – дезметилимипрамин:
Дозы некоторых лекарств при частом приеме необходимо увеличивать, так как их действие на организм ослабляется.
Это происходит потому, что эти лекарства, как и другие чужеродные соединения, индуцируют синтез ферментов СМО и реакций конъюгации.
На этой особенности основано привыкание к лекарствам и некоторым ядам.
("Эффект Митридата")
Аналогичное действие вызывает и этанол.
Поэтому, в состоянии алкогольного опьянения существенно снижается эффективность многих лекарственных в-в.