Реализация эффектов медиаторов аллергии ведет к повреждению клеток и неклеточных образований. Это вызывает развитие острого воспаления с характерными для него местными и общими признаками.

Устранение иммунных комплексов при участии гранулоцитов и мононуклеарных клеток сопровождается выделением ими ряда других БАВ (лейкотриенов, ПГ, хемоаттрактантов, вазоактивных агентов, прокоагулянтов и других). Это потенцирует и расширяет масштаб и степень аллергической альтерации, в т.ч. за счет тканей, не содержащих чужеродный АГ, а также развивающегося в связи с этим воспаления.

Повышение проницаемости стенок сосудов приводит к отеку тканей и способствует проникновению иммунных комплексов среднего и малого размера из крови в ткани, в т.ч. — в стенки самих сосудов с развитием васкулитов.

Увеличение проницаемости и разрыхление базальных мембран (например, почечных телец) обеспечивает проникновение и фиксацию в них иммунных комплексов.

Активация проагрегантов и прокоагулянтов создает условия для тромбообразования, нарушений микроциркуляции, ишемии тканей, развития в них дистрофии и некроза (например, при феномене Артюса).

Стадия клинических проявлений

Прямое действие иммунных комплексов на клетки и ткани и вторичные реакции, развивающиеся в связи с этим, реализация эффектов медиаторов аллергии, а также особенности реактивности организма у конкретных пациентов приводят к развитию различных клинических вариантов аллергии III типа. Этот тип аллергической реакции — ключевое звено патогенеза сывороточной болезни, мембранозного гломерулонефрита, альвеолитов, васкулитов, узелковых периартериитов, феномена Артюса и других.

Аллергические реакции IV типа

В замедленных аллергических реакциях IV типа (клеточно-опосредованных, туберкулинового или инфекционно-аллергического типа) принимают участие не АТ, а T-клетки. Они взаимодействуют при участии антигенпрезентирующих клеток с чужеродным АГ (сенсибилизированные T-клетки). Последние привлекают в очаг аллергического воспаления макрофаги. Сенсибилизированные T-лимфоциты (после презентации им АГ) оказывают либо непосредственное цитотоксическое действие на клетки-мишени, либо их цитотоксический эффект опосредуется с помощью лимфокинов.

Ключевые звенья патогенеза реакций замедленной гиперчувствительности IV типа приведены на рисунке 17-14.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-14» Ы

Рис. 17-14. Патогенез аллергических реакций IV типа.

Причины аллергических реакций IV типа

 Компоненты микроорганизмов (возбудителей туберкулеза, лепры, бруцеллеза, пневмококков, стрептококков), одно- и многоклеточных паразитов, грибов, гельминтов, вирусов, а также вируссодержащие клетки.

 Собственные, но измененные (например, коллаген) и чужеродные белки (в т.ч. находящиеся в вакцинах для парентерального введения).

 Гаптены, например, ЛС [пенициллины, прокаин (новокаин^)], органические мелкомолекулярные соединения (динитрохлорфенол).

Стадия сенсибилизации аллергических реакций IV типа

После презентации антигена T-лимфоцитам происходит их антигензависимая дифференцировка в CD4⁺ T2-хелперы (T-эффекторы реакций гиперчувствительности замедленного типа) и CD8⁺ цитотоксические T-лимфоциты (Т-киллеры). Эти сенсибилизированные T-лимфоциты циркулируют во внутренней среде организма, выполняя надзорную функцию. Часть лимфоцитов находится в организме в течение многих лет, храня память об АГ.

Повторный контакт иммунокомпетентных клеток с АГ (аллергеном) обусловливает их бласттрансформацию, пролиферацию и созревание большого числа различных T-лимфоцитов, но преимущественно T-киллеров. Именно они совместно с фагоцитами обнаруживают и подвергают деструкции чужеродный АГ, а также — его носитель.

Патобиохимическая стадия аллергических реакций IV типа

Сенсибилизированные T-киллеры разрушают чужеродную антигенную структуру, непосредственно действуя на нее (см. раздел «Клеточный иммунный ответ» в главе 17).

T-киллеры и мононуклеары образуют и секретируют в зоне аллергической реакции медиаторы аллергии, регулирующие функции лимфоцитов и фагоцитов, а также подавляющие активность и разрушающие клетки-мишени.

В очаге аллергических реакций типа IV происходит ряд существенных изменений:

 повреждение, разрушение и элиминация клеток-мишеней (инфицированных вирусами, бактериями, грибами, простейшими и др.);

 альтерация, деструкция и элиминация неизмененных клеток и неклеточных элементов тканей. Это объясняют тем, что альтерирующие эффекты многих медиаторов аллергии замедленного типа также антигеннезависимы (неспецифичны) и распространяются на нормальные клетки;

 развитие воспалительной реакции. В очаге аллергического воспаления накапливаются лейкоциты, преимущественно мононуклеарные клетки: лимфо- и моноциты, а также макрофаги. Часто эти и другие клетки (гранулоциты, тучные) скапливаются вокруг мелких вен и венул, образуя периваскулярные манжетки.

 образование гранулем, состоящих из лимфоцитов, мононуклеарных фагоцитов, формирующихся из них эпителиоидных и гигантских клеток, фибробластов и волокнистых структур. Гранулемы типичны для аллергических реакций IV типа. Этот тип воспаления обозначается как гранулематозный (в частности при туберкулиновых, бруцеллиновых и подобных им реакциях);

 расстройства микрогемо- или лимфоциркуляции с развитием капилляротрофической недостаточности, дистрофии и некроза ткани.

Стадия клинических проявлений аллергических реакций IV типа

Клинически вышеописанные изменения проявляются по-разному. Наиболее часто реакции манифестируются как инфекционно-аллергические (туберкулиновая, бруцеллиновая, сальмонеллезная), в виде диффузного гломерулонефрита (инфекционно-аллергического генеза), контактных аллергий — дерматита, конъюнктивита.

Принципы лечения и профилактики аллергии

Лечение и профилактика аллергических реакций основана на реализации этиотропного, патогенетического, саногенетического и симптоматического принципов.

Этиотропная терапия и профилактика аллергических реакций

Этиотропная терапия направлена на устранение аллергена из организма, а профилактика — на предотвращение контакта организма с аллергеном.

При этиотропной терапиипроводят мероприятия по удалению из организма микробов, паразитов, грибов, простейших (санация) и выведению из организма аномальных белков и других аллергических соединений.

При этиотропной профилактикепринимают меры по недопущению попадания в организм аллергенов: пыльцы, пыли, компонентов шерсти животных, органических и неорганических веществ, ЛС и прочих аллергенов. С этой целью пациентам рекомендуют избегать контактов с животными, растениями, цветами, которые у них вызывают аллергию. На производстве используют очистные сооружения, вытяжную вентиляцию, респираторы, увлажнение воздуха, маски, перчатки и другие приспособления для предотвращения попадания в организм, на кожу и слизистые оболочки аллергических веществ.

Патогенетическая терапия аллергических реакций

Патогенетическая терапия направлена на разрыв основных звеньев патогенеза аллергии, а профилактика — на опережающую блокаду потенциальных механизмов ее развития. Эти мероприятия обозначают как гипо- или десенсибилизацию организма. Они имеют целью блокаду иммуногенных сенсибилизирующих процессов и направлены на предотвращение образования и нейтрализацию медиаторов аллергии. С этой целью проводят специфическую и/или неспецифическую гипосенсибилизацию.

Специфическая гипосенсибилизация достигается путем парентерального повторного введения (как правило, по определенным схемам) того же аллергена, который предположительно вызвал сенсибилизацию (метод рассчитан на образование комплексов аллергена с АТ и постепенное снижение содержания соответствующих Ig).

Неспецифическую гипосенсибилизацию применяют в тех случаях, когда специфическая по каким-либо причинам невозможна или неэффективна, либо когда не удается выявить аллерген. Ее можно достичь применением определенных ЛС (например, антигистаминных или мембраностабилизирующих) при аллергии немедленного типа; иммунодепрессантов (в т.ч. глюкокортикоидов) и иммуномодуляторов — при аллергии замедленного типа, а также используя некоторые виды физиотерапевтических воздействий.

Саногенетические терапия при аллергических реакциях

Саногенетические воздействия при аллергии направлены на активацию защитных, компенсаторных, репаративных, замещающих и других адаптивных процессов и реакций в тканях, органах и организме в целом. С этой целью применяют поливитаминные комплексы, адаптогены, иммуностимуляторы, проводят немедикаментозные воздействия: закаливание, физические нагрузки, лечебное голодание и другие.

Симптоматическая терапия при аллергических реакциях

Симптоматические средства используют для предотвращения или устранения неприятных, тягостных ощущений, усугубляющих течение аллергии: головной боли, головокружения, чувства тревоги, напряжения, подавленности и др. С этой целью применяют транквилизаторы, обезболивающие препараты, психоаналептики, проводят физиотерапевтические процедуры.

Болезни иммунной аутоагрессии

Состояния и болезни иммунной аутоагрессии (БИА) — нарушения жизнедеятельности организма, вызванные развитием патогенных иммунных реакций, направленных против антигенов собственных клеток и неклеточных структур.

Этиология и патогенез

Конкретные причины и механизмы отдельных БИА сложны и еще недостаточно изучены. К наиболее вероятным и аргументированным механизмам происхождения болезней иммунной аутоагрессии относят заболевания, обусловленные изменениями в системе ИБН (иммунозависимые болезни) и вызванные изменениями вне системы ИБН (иммунонезависимые болезни).

Иммунозависимые болезни иммунной аутоагрессии

В основе возникновения и развития иммунозависимых, но антигеннезависимых БИА лежит единый механизм — образование «запретных» («бешенных») клонов T- и B-лимфоцитов, а также Ig, действующих против антигенов собственных интактных структур (рис. 17-15). При этих болезнях и состояниях, как правило, выявляются признаки наследственной предрасположенности. Это однозначно показано для таких болезней, как СКВ, иммуноагрессивные формы гемолитической анемии, тиреоидита, ревматоидного артрита. У многих пациентов с этими и другими болезнями иммунной аутоагрессии выявлены их маркеры — АГ HLA. К ним относят, в частности, аллели HLA DR₃ и HLA DR₁.

К основным вариантам патогенеза иммунозависимых БИА относят следующие.

 Мутации в пролиферирующих иммуноцитах. Причинами мутаций являются: физические агенты (радиоактивное излучение, термические воздействия, избыток свободных радикалов); химические вещества (алкилирующие агенты, гидроперекиси липидов, цитостатики); биологические факторы (фрагменты ДНК вирусов и бактерий, разрушившихся нормальных и опухолевых клеток, способные внедриться в геном пролиферирующих иммуноцитов; ДНК‑рестриктазы, фрагментирующие нуклеиновые кислоты и др.).

В результате воздействий указанных факторов появляются иммунокомпетентные клетки с измененным геномом, в т.ч. клоны T-лимфоцитов и В-лимфоцитов, а также антигенпредставляющие клетки, воспринимающие нормальные антигенные структуры организма как чужеродные. Клоны аутоагрессивных T-киллеров или фагоцитов, а также аутоагрессивные антитела повреждают и разрушают несущие чужеродные для них (но «свои» для организма) АГ структуры. Примерами БИА, развивающихся по такому механизму могут быть иммунные аутоагрессивные цитопении: гемолитическая анемия, тромбоцитопении, лейкопении или панцитопении.

 Нарушение оптимального соотношения количества и/или активности T-супрессоров и T-хелперов.

В норме устанавливается оптимальное динамическое соотношение числа и функциональной активности T-супрессоров и T-хелперов. Это обеспечивает поддержание необходимой численности T-киллеров, осуществляющих контроль за однородным и индивидуальным антигенным составом организма.

В условиях патологии нарушение этого соотношения (уменьшение числа и/или активности T-супрессоров либо увеличение количества и/или активности T-хелперов) приводит к единому конечному результату — интенсивной пролиферации эффекторных лимфоцитов: T-киллеров, а также B-лимфоцитов, созревающих в плазматические клетки. И то, и другое приводит к цитолизу и разрушению антигеннесущих нормальных структур организма.

Примерами форм патологии, развивающихся по такому механизму, служат СКВ, ревматоидный артрит, рассеянный склероз.

 Нарушение оптимального соотношения в системе иммуноглобулинов «идиотип–антиидиотип».

В норме иммунная система («глобальная иммунная сеть») контролирует численность и биохимическую специфику идиотипов организма. Этот контроль реализуется, в частности, посредством образования АТ-«надсмотрщиков», специфичных (комплементарных) идиотипам. Указанные «аутоантитела к аутоантителам» получили название антиидиотипических (или антиидиотипов).

При патологических состояниях уменьшение или увеличение содержания антиидиотипических АТ обеспечивает соответственно иммуностимулирующий или иммунодепрессивный эффект. При различных экзо- и эндогенных воздействиях могут сложиться условия, благоприятствующие синтезу «запрещенных» классов Ig к собственным структурам. При значительно увеличении их содержания развивается иммунная аутоагрессия.

К основным причинам нарушения соотношения Ig в системе «идиотип–антиидиотип» относят: дефицит T-супрессоров (например, при наследственных или приобретенных T-клеточных и B-клеточных иммунодефицитах); избыточную пролиферацию T-хелперов; неспецифическую полигенную стимуляцию B-лимфоцитов (например, вирусом Эпстайна‑Барр, микоплазмами или ЛПС грамнегативных бактерий).

Примерами форм патологии, развивающихся по таким механизмам мгут быть отдельные разновидности гемолитической анемии, тромбоцитопении, лейкопении, СКВ, склеродермии, миопатии.

 Отмена анергии T-лимфоцитов к аутоантигенам. Это наблюдается при воздействии на T-лимфоциты избытка костимулирующих факторов (например, ИЛ12). Синтез костимулирующих факторов индуцируется антигенпредставляющими клетками (моноцитами/макрофагами).

 Поликлональная антигеннеспецифическая активация T- и B-лимфоцитов. Известно, например, что продукты обмена веществ микроорганизмов или ЛПС не имеет строгой антигенной специфичности. В связи с этим они, как и другие подобные вещества, стимулируют сразу несколько клонов лимфоцитов. Последние оказывают литический эффект на клетки собственного организма.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-15» Ы

Рис. 17-15. Инициальные звенья патогенеза болезней иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями в системе ИБН.

В целом, охарактеризованные выше (и вполне вероятно некоторые другие) изменения в иммунной системе обусловливают появление отдельных пулов иммуноцитов, приобретающих способность либо синтезировать аутоагрессивные АТ, либо оказывать литический эффект на неизмененные (нормальные) клетки и неклеточные структуры собственного организма, ставшими чужеродными для таких патогенных аутоагрессивных лимфоцитов и антител. При достижении определенной степени и масштаба повреждения у пациента развивается клиническая картина той или иной болезни иммунной аутоагрессии.

Иммунонезависимые болезни иммунной аутоагрессии

Патогенез иммунонезависимых (антигензависимых, ИБН-независимых) болезней иммунной аутоагрессии не отличается от естественного хода нормальных реакций иммунитета, но иммуноагресивной атаке подвергаются генетически неизмененные аутологичные структуры собственного организма (рис. 17-16).

Звенья патогенеза ИБН-независимых болезней иммунной аутоагрессии

Отмена физиологической (естественной) толерантности к АГ организма

Клетки и ткани, изолированные в пренатальном онтогенезе гистогематическими барьерами и не имевшие, в связи с этим, контакта с иммунокомпетентными лимфоцитами, в постнатальном периоде воспринимаются иммунной системой как «чужие» для нее (хотя по генетической программе они «свои» для организма). К таким «забарьерным» (т.е. к антигенно чужеродным для самой ИБН) структурам относят сперматозоиды, хрусталик глаза, миелин нервной ткани, коллоид клеток щитовидной железы. Нарушение целостности (в т.ч. на молекулярном уровне) гистогематичесих барьеров, отделяющих эти образования от контакта с клетками иммунной системы, устраняет (отменяет) состояние физиологической толерантности и обусловливает иммунную аутоагрессию с повреждением и деструкцией указанных структур. Наиболее частые причины этого: травма, воспаление, некроз тканей.

Примером состояния, развивающегося в результате отмены физиологической толерантности может быть аутоагрессивный тиреоидит, возникающий после воспаления или механического повреждения щитовидной железы различного генеза. Повреждение железы сопровождается повышением проницаемости ее гистогематического барьера для иммуноцитов и антитиреоидных антител.

К подобному результату приводят воспаление или травма яичка, головного мозга, глаза. В последнем случае иммунной аутоагрессии подвергается не только ткань поврежденного глаза, но и другого — неповрежденного. Этот феномен получил название симпатической (т.е. содружественной) офтальмии.

Внедрение в организм АГ, сходных с АГ его тканей (антигенная мимикрия)

Это могут быть антигенные детерминанты микроорганизмов Их АГ имеют структуру, подобную структуре отдельных АГ нормальных тканей. Антитела, образующиеся в организме в ответ на внедрение носителя чужеродной антигенной информации, действуют не только против носителя чужеродного антигена, но и против собственных структур. Этот ответ получил название перекрестной иммунной аутоагрессии.

Примерами БИА, развивающихся по такому механизму являются аутоагрессивные варианты гемолитической анемии при лейшманиозе, диффузного гломерулонефрита при инфицировании организма -гемолитическим стрептококком, энтероколита у пациентов с патогенными штаммами кишечной палочки; миокардита после перенесенной стрептококковой инфекцииангины, пневмонии, гайморита. В последнем случае антигенная детерминанта М-протеина стрептококка сходна с АГ М-протеина клеточной мембраны кардиомиоцитов.

Изменение антигенов тканей и органов

Причинами модификации антигенов могут быть:

 компоненты разрушенных микроорганизмов, грибов, одно‑ и многоклеточных паразитов и/или их метаболитов. Эти факторы либо изменяют структуру белковых молекул организма, либо присоединяются к ним в качестве гаптена, либо образуют новый — комплексный АГ. Фиксация такого АГ в какой-либо ткани организма вызывает реакцию иммунной аутоагрессии к ней. Именно такой механизм обусловливает развитие иммуноагрессивных вариантов постинфекционного эндо-, мио-, перикардита, нефрита, гепатита, альвеолита. Например, миокардит инфекционного происхождения нередко сопровождается появлением в крови антикардиальных АТ, которые усугубляют его течение;

 химические вещества, в т.ч. ЛС. Известна разновидность гемолитической анемии иммуноагрессивного генеза, развивающейся при использовании гипотензивного средства -метиндола^Ы автору!данного препарата нет в реестре зарегистрированных в РФ лекарственных средств Ы, повреждающего белки цитолеммы эритроцита;

 агенты, разрушающие антигенные структуры. Дестукция антигенных детерминант (например, ферментами или неферментными агентами‑свободными радикалами) может привести к образованию их новых — иммуногенных вариантов. Такая картина наблюдается, например, при воспалительной деструкции или повреждении белков спектрина, коллагена, тиреоглобулина, Ig. В последнем случае денатурация Ig (в основном, IgG), например, у пациентов с ревматоидным артритом, сопровождается образованием аутоантиидиотипических АТ, обозначаемых как ревматоидный фактор. Другим примером является деструкция белковых молекул у пациентов с ожоговой болезнью под влиянием высокой температуры и гидролитических ферментов, высвобождающихся из поврежденных и разрушенных клеток. В связи с этим у пациентов с ожоговой болезнью нередко выявляются патологические состояния, вызванные реакциями иммунной аутоагрессии: гемолитическая анемия, тромбоцито- и лейкопении, нефриты, миокардиты, полиневриты и др.

Мутации в геноме клеток организма

Причиной мутации могут стать инфицирование организма вирусами или бактериями. При этом возможно образование гибридного генома клетки в результате внедрения в него чужеродной ДНК (или ее фрагмента). Образующиеся в связи с этим новые белки вызывают реакцию иммунной системы против клеток организма с таким интегрированным, измененным геномом. Примером такого механизма служит инкорпорация ДНК вируса гепатита В в печеночные клетки или вируса Эпстайна‑Барр в лимфоциты либо герпесвирусов в различные соматические клетки.

Ы верстка! вставить рисунок «рис-17-16» Ы

Рис. 17-16. Инициальные звенья патогенеза болезней иммунной аутоагрессии, вызванных нарушениями вне системы ИБН.

Виды болезней иммунной аутоагрессии

Многочисленные варианты болезней иммунной аутоагрессии человека объединяют в несколько групп с учетом основных отличительных признаков.

В зависимости от инициального (стартового) звена патогенеза выделяют болезни иммунной аутоагрессии, обусловленные нарушениями:

 в системе ИБН;

 вне системы ИБН (см. выше).

В зависимости от доминирующего механизма развития:

 болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся в основном с участием Ig (гуморальные, иммуноглобулиновые, B-клеточные), например, тиреоидит Хашимото, гемолитическая анемия, тромбоцитопения, лейкопения, СКВ;

 болезни иммунной аутоагрессии, формирующиеся в основном с участием T-киллеров (T-киллерные, T-клеточные), например, отдельные разновидности полимиозита и синдрома Шегрена;

 болезни иммунной аутоагрессии, развивающиеся с участием обоих звеньев иммунного ответа (гуморально-клеточные, кооперативные), например, синдром Шегрена, проявляющийся поражением глаз (сухой кератоконъюнктивит) и слизистой оболочки рта (ксеростомия); склеродермия; дермато- и полимиозит.

В зависимости от числа пораженных органов:

 моноорганные БИА (органоспецифические). При этом аутоагрессивные T-киллеры или специфические АТ взаимодействуют с антигенными структурами только одного органа, например, как при тиреоидите Хасимото. При этой форме болезни иммунной аутоагрессии Ig строго специфичны по отношению к тиреоглобулину и белкам микросом клеток щитовидной железы. То же самое наблюдается при анемии Аддисона–Бирмера, когда в крови выявляются аутоагрессивные Ig к измененному эндогенному фактору Касла — гастромукопротеину;

 полиорганные БИА (системные, генерализованные). Действие аутоиммунных T-киллеров и АТ направлено против антигенных структур многих органов и тканей организма. Причиной этого может быть наличие в организме сходных (или идентичных) антигенов либо низкая специфичность аутоагрессивных T-лимфоцитов и АТ. Примерами служат СКВ (при которой аутоиммуноглобулины взаимодействуют с определенными АГ ядер и цитоплазмы клеток многих тканей и органов) или склеродермия — системный прогрессирующий склероз (развивающийся в связи с патогенным действием на структуры кожи, почек, сердца, легких, ЖКТ и других тканей аутоагрессивных T-лимфоцитов и АТ).

Системная красная волчанка как пример болезни иммунной аутоагрессии

Название этой болезни отражает ее генерализованный характер: системное поражение органов и тканей (суставов, почек, сердца, печени, легких и других органов, серозных оболочек, кожи).

Одним из внешних проявлений этой болезни являются пятна красного оттенка на коже лица (чаще — на спинке носа и щеках, напоминающие контур бабочки — симптом бабочки), шеи, рук. СКВ обычно сопровождается лихорадкой, слабостью, болями в суставах или артритами, анемией.

Этиология СКВ

Причины:

 агенты физического характера (УФ, рентгеновское излучение, свободные радикалы различных веществ);

 химические соединения, в т.ч. фармакологические (некоторые пенициллины, сульфаниламиды, препараты АТФ, синтетические гормоны и др.);

 биологические факторы (вирусы, бактерии, грибы, паразиты, компоненты плазмы крови, вакцины).

Факторы риска

Важным условием возникновения СКВ является наследственная предрасположенность к ней. Об этом свидетельствуют:

 существенно более частое развитие СКВ у монозиготных близнецов (коэффициент конкордантности более 25%), чем у дизиготных (коэффициент не более 4%);

 повышенное содержание Ig одного и того же класса у прямых родственников: больных СКВ и не имеющих ее клинических признаков;

 наследуемая гиперактивность B-клеточной субсистемы иммунитета (с этим связывают гиперпродукцию аутоагрессивных АТ в организме) и недостаточность ряда факторов системы комплемента (что обусловливает, помимо прочего, снижение их опсонизирующих свойств, нарушение в связи с этим поглощения иммунных комплексов фагоцитами и удаления этих комплексов из организма).

Патогенез системной красной волчанки

Стартовым и ключевым звеном патогенеза СКВ является развитие патогенных изменений в системе ИБН.

У многих пациентов с СКВ выявляют нарушение соотношения числа и активности различных классов лимфоцитов. Это обусловливает повышение синтеза и секреции B-лимфоцитами антител к собственным антигенам, в т.ч. к ДНК и ядерным белкам (гистонам и негистоновым).

Учитывая, что эти антитела тропны ко многим АГ клеток организма разного генеза (кожи, почек, ЖКТ и др.), а также не имеют видовой специфичности, допускают наличие либо биохимического и/или конформационного сходства антигенов (т.е. перекрестно реагирующих АГ), и/либо низкой степени специфичности Ig.

Возможно появление аутоагрессивных антител является результатом мутации пролиферирующих лимфоцитов. Потенцирование синтеза АГ может быть обусловлено снижением продукции антиидиотипических АТ к аномальным Ig (см. рис. 17-15).

Образующиеся в результате реализации того и/или другого механизма аутоагрессивные иммуноглобулины формируют циркулирующие и местно фиксирующиеся в тканях и органах иммунные комплексы. Эти комплексы повреждают клетки и неклеточные структуры, что приводит к развитию характерной для СКВ клинической картины.

Глава 18

• Типовые нарушения тканевого роста. Новообразования

Злокачественные опухоли как причина смерти занимают второе место (в среднем около 20% от общей смертности) после сердечно-сосудистых заболеваний.

Ежегодно на земном шаре опухоли впервые выявляют примерно у 6 000 000 человек.

Средние показатели заболеваемости в различных странах колеблются в диапазоне 190–300 на 100 000 населения.

Наибольшее количество смертей и у мужчин и у женщин(!) вызывает рак легких (его частота неуклонно растет). За ним следуют рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак предстательной железы.

У женщин наиболее частая форма новообразований — рак молочной железы. У мужчин — рак предстательной железы.

Характеристика основных понятий

Новообразования возникают в результате нарушений в генетической программе контроля клеточного цикла, пролиферации клеток и межклеточных взаимодействий.

Для начала опухолевого роста достаточно единственной клетки, утратившей механизмы контроля «поведения» в многоклеточном организме.

Все клетки одной опухоли составляют единый клон и имеют одного предшественника.

Опухолевый рост — типовая форма нарушения тканевого роста.

Причина опухолей — канцерогенные агенты.

Канцерогены, действуя на геном клетки, вызывают трансформацию нормальной генетической программы на программу формирования злокачественного новообразования.

Характерная особенность злокачественного новообразования — опухолевый атипизм.

Проявляется опухолевый атипизм изменением структуры, обмена веществ, роста и функции новообразования.

Цито- и гистодифференцировка опухолей

В зависимости от цитологической и гистологической дифференцировки опухолей выделяют 2 существенно отличающиеся их разновидности: доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли

Клетки доброкачественной опухоли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки-предшественники и формируют характерные — высокодифференцированные для данной ткани структуры. Такие опухоли растут медленно, не метастазируют. С клинической и прогностической точек зрения их расценивают как доброкачественные.

Злокачественные опухоли

Клетка злокачественной опухоли морфологически существенно отличается от нормальной клетки-предшественницы. Злокачественные клетки низкодифференцированны и образуют искаженные тканевые структуры (или вовсе их не образуют). Злокачественные новообразования быстро растут и инвазируют в соседние структуры. Отдельные злокачественные клетки могут мигрировать и формировать отдаленные от «материнской» опухоли точки роста — метастазы. С клинической и прогностической точек зрения такие опухоли расценивают как злокачественные.

В зависимости от вида клеток,давших начало злокачественному новообразованию выделяют:

 карциномы — злокачественные опухоли из клеток эпителия;

 аденокарциномы — злокачественные опухоли из железистого эпителия;

 саркомы — злокачественные опухоли из мезенхимальных клеток (соединительных, включая клетки крови; костных, хрящевых).

Опухолевая трансформация клетки

Процесс опухолевой трансформации клетки означает, что она в значительной мере (но не абсолютно!) выходит из-под контроля механизмов нормальной гомеостатической регуляции их пролиферации и дифференцировки.

Вызвано это трансформацией (под действием канцерогена) нормальной генетической программы клетки в программу формирования злокачественного новообразования.

Причины злокачественных новообразований: канцерогены

Канцерогенные агенты по их происхождению делят на 3 группы.

 Химические канцерогены. Доказано, что многие химические вещества, в т.ч. и некоторые лекарственные средства, способны (при определенных условиях) вызвать злокачественные новообразования. Так, еще в XVIII в. выявлено, что компоненты горения угля в печах и каминах часто вызывают рак мошонки у трубочистов (Потт, 1775); асбестовая пыль — мезотелиому плевры, продукты сгорания табака — рак легких.

 Физические агенты. Злокачественные опухоли могут возникать под лейстием и ряда физических агентов. Например, избыточное воздействие ультрафиолетового спектра света может вызвать плоскоклеточный рак кожи; ионизирующее излучение — рак легких у шахтеров урановых рудников или лейкозы у людей, переживших атомную бомбардировку (Хиросима, Нагасаки) и атомную катастрофу (Чернобыль); рак щитовидной железы нередко возникает у больных, прошедших лучевую терапию области шеи.

 Онкогенные вирусы. Выявлен факт инициации канцерогенеза под влиянием онкогенных вирусов. Так, вирус Эпстайна–Барр приводит к развитию лимфомы Беркитта и носоглоточной карциномы; вирус простого герпеса — к раку шейки матки; вирус Т-клеточного лейкоза человека I типа — к Т-клеточному лейкозу; вирус гепатита В — к гепатоклеточной карциноме.

Условия, способствующие трансформации нормальной клетки в опухолевую

Установлен ряд факторов, которые сами не способны вызвать злокачественное новообразование. Однако они создают условия, существенно повышающие эффективность действия канцерогенных агентов. К таким факторам риска канцерогенеза относят следующие:

 наследственная предрасположенность к опухолевому росту. Этот факт имеет множество аргументов. Например, рак молочной железы встречается более чем в 3 раза чаще у дочерей женщин, у которых был обнаружен предклимактерический рак молочной железы. Доказанную генетическую предрасположенность имеют ретинобластома, полипоз толстой кишки, опухоли эндокринных желез и др.;

 сниженная активность механизмов противоопухолевой защиты организма (см. ниже);

 географические факторы. Описан эпидемиологический феномен, заключающийся в том, что отдельные онкологические заболевания преимущественно распространены в определенных регионах земного шара. Например, рак желудка намного чаще встречается в Японии и в Аргентине, а рак пищевода — в юго-восточном Китае.

Стадии рака

Стадия злокачественного роста клинически и прогностически важное понятие, отражающее степень злокачественности и агрессивности опухоли. Определение стадии новообразования включает оценку его размера, масштаб поражения регионарных лимфатических узлов, наличие или отсутствие отдаленных метастазов.

Клиническое значение определения стадии опухолевого роста

 Оценка прогноза. Стадия опухолевого роста играет существенную роль при определении прогноза заболевания. Все используемые в настоящее время классификации указывают на благоприятный прогноз лишь в I стадии опухолевого роста. В последующих стадиях прогноз прогрессирующе и значительно ухудшается.

 Выбор оптимального лечения. Стадия опухолевого роста играет решающую роль в выборе методов, их сочетания, последовательности местного и системного лечения пациента с новообразованием.

 Классификация. Стадия опухолевого процесса является основой единой системы классификации опухолей. Это объективизирует анализ данных об опухолевом росте.

Классификация TNM

Классификацию TNM [от Tumor — опухоль, Node — узел (лимфатический), Metastasis — метастазы] используют наиболее широко, она включает следующие критерии:

 Т-критерий отражает размер и величину новообразования;

 N-критерий описывает степень вовлечения в опухолевый процесс лимфатических узлов;

 М-критерий указывает на наличие и размер отдаленных метастазов.

Опухолевые маркеры

Опухолевые маркеры представляют собой преимущественно нормальные дифференцировочные поверхностные (цитоплазматические) АГ гликопротеиновой или гликолипидной природы. Число дифференцировочных антигенов многократно увеличивается при росте опухоли. Именно поэтому эти маркеры используют как дополнение к гистологической оценке новообразования, для выделения лиц с высоким риском возникновения злокачественных опухолей, контроля эффективности лечения и прогноза их рецидивирования.

В тест-системах при помощи специфических моноклональных антител оценивают наличие и содержание онкомаркеров, циркулирующих в биологических жидкостях организма и их тканевую экспрессию in situ. При цитологической диагностике, особенно в случае опухолей из кроветворных клеток, широко используют дифференцировочные CD-маркеры, число которых превышает 100.

Клеточно-специфичные маркеры. Многие опухолевые клетки сохраняют способность к экспрессии веществ, специфичных для их нормальных клеток-предшественников. Например, для аденокарциномы предстательной железы характерна высокая активность кислой фосфатазы простатического типа, а также экспрессия простатоспецифичного антигена.

АГ эмбриона и плода («фетальные» АГ). Некоторые опухоли экспрессируют вещества, в норме синтезирующиеся в онтогенезе. Например, гепатоцеллюлярная карцинома и герминомы секретируют -фетопротеин (АФП), рак ЖКТ — карциноэмбриональный АГ, рак простаты — PSA (prostate-specific antigen) — специфический АГ предстательной железы.

Филаменты цитоскелета. Выявление маркеров цитоскелета, особенно при помощи моноклональных АТ к разным типам промежуточных филаментов — один из наиболее ценных и точных методов диагностики. Например, эпителиальные клетки экспрессируют различные кератины. Это же свойство часто сохраняют карциномы. Саркомы экспрессируют виментин — маркер клеток мезенхимного генеза. В карциномах антитела к виментину обнаруживают только в клетках стенок кровеносных сосудов.

Дифференцировочные АГ (см. статью «Маркеры» в приложении «Справочник терминов»). У 2–10% пациентов с опухолями есть метастазы при необнаруженном первичном опухолевом очаге. Более того, в 15–20% случаев даже на аутопсии не находят первичный опухолевый очаг. В таких случаях важное значение для выявления первичного очага и последующей направленной терапии приобретает типирование (чаще иммунотипирование) клеток метастазов. В таблице 18-2 приведены некоторые иммунные и сывороточные маркеры, присущие ряду клеточных типов новообразований.

Ы Верстка Таблица 18-2 Ы

Таблица 18-2. Опухолевые маркеры, используемые для определения наличия и типа новообразования с его клинически невыявленным первичным очагом роста.

Маркер	Локализация, тип клетки или опухоли
Иммуногистохимический
Кератины (цитокератины)	Эпителиальный тип
Муцин	Аденокарцинома
Эстрогеновые и/или прогестероновые рецепторы	Молочная железа, эндометрий, яичник
Кислая фосфатаза	Предстательная железа
Тиреоглобулин	Щитовидная железа
Хромогранин	Нейроэндокринный тип
Белок S-100	Саркома, меланома
Виментин, десмин	Саркома
Общий лейкоцитарный АГ	Лимфома
Сывороточный	–
ХГТ	Герминогенные опухоли
АФП	Гепатомы, герминомы
АГ, специфичный для простаты	Предстательная железа
КЭАг	Раки ЖКТ
СА-125	Яичник
СА 15-3	Молочная железа

Иммуномаркеры опухолей

Для идентификации иммуномаркеров наибольшее распространение получили методы иммуноферментного анализа. Некоторые опухолевые иммуномаркеры приведены в таблице 18-3.

Ы Верстка Таблица 18-3 Ы

Таблица 18-3. Иммуномаркеры некоторых опухолей

Орган	АГ: основные/дополняющие
Легкие	SCC, NSE / CEA, TPA
Ухо, горло, нос	SCC
Молочная железа	CA15–3, CEA / TPA
Поджелудочная железа	CA19–9 / CEA
Печень	AFP / CA19–9
Желчные пути	СА19–9
Желудок	CEA, CA19–9
Толстая кишка	CEA / CA19–9
Матка	SCC / TPA
Яичник	CA125 / CA19–9
Хорион	HCG
Яички	AFP, HCG
Предстательная железа	PAP, PSA
Мочевой пузырь	TPA