6. Иммунитет и специфическая иммунопрофилактика

Знания в области иммунологии за последние два десятилетия рас­ширились и переросли рамки старой классической иммунологии, которая была определена её основоположниками Л, Пастером и И.И. Мечнико­вым как наука о невосприимчивости организма к инфекционным болез­ням.

Начало новому осмыслению предмета .положил в 1945г. англий­ский исследователь П. Медавар, в настоящее время лауреат Нобелевской премии. Он доказал, что иммунитет защищает организм не только от микробов, но и от клеток тканей любого другого генетически чужеродно­го организма.

Иммунологический надзор за внутренним постоянством многокле­точных популяций организма - это и есть главная функция иммунитета. Распознавание и уничтожение проникших извне генетически чужерод­ных клеток, включая микроорганизмы, является следствием данной осно­вой функции. Коль скоро раковые клетки генетически отличаются от нормальных, одна из, важнейших целей иммунологического надзора - элиминация раковых клеток. Всё вышесказанное подтверждается сле­дующими наблюдениями: изучалось состояние больных, которые в тече­ние длительного времени получали иммунодепрессивную терапию. Большинство из них подвергались хронической- многомесячной или многолетней - иммунодепрессии в свези с трансплантацией почек. К де­кабрю 1973 г. был накоплен опыт, основывающийся более чем на 12000 наблюдений. Оказалось, что у людей, находящихся в состоянии подав­ленной иммунологической реактивности, резко возрастает количество раковых заболеваний. Частота лимфом увеличивается в 35 раз. А частота ретикулоклеточных сарком в 350 раз по сравнению с людьми, не полу­чавшими иммунодепрессии.

Другая группа фактов касается наблюдений за детьми с врожден­ными дефектами иммунной системы. При таких формах иммунодефици­та, когда полностью или почти полностью выключены клеточные реак­ции иммунитета (синдром Луи-Бар, Ди-Джорджи и др.), частота злокаче­ственных опухолей возрастает более чем в 1000 раз.

Таким образом, теперь стало ясно, что главная задача иммунитета- уничтожение клеток, которые генетически отличаются от собственных, будь то клетка чужая или своего тела, но изменившаяся в генетическом отношении.

Иммунитет - способ защиты организма от живых теп и веществ, несущих на себе признаки генетической чужеродности.

ясняется иммунологическими механизмами и полностью находится в пределах неинфекционной иммунологии.

Крупнейшее обобщение последнего десятилетия - это выделение в иммунной системе двух независимых, но совместно функционирующих клеточных популяций: тимусзависимой (Т-лимфоциты) и не зависящей в своём развитии от вилочковой железы (В-лимфоциты). Взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, и совместная их работа с макрофагами обеспечивает всю гамму иммунологических реакций, развивающихся в ответ на гене­тически чужеродные субстанции.

Таким образом, иммунитет можно рассматривать как одну из сто­рон единого биологического закона охраны индивидуальности. Наслед­ственность охраняет её в нисходящем ряду поколений, иммунитет - на протяжении индивидуальной жизни организма.

Иммунная система и иммунологическая реактивность

Иммунологическую функцию выполняет специализированная сис­тема клеток тканей и органов.

Иммунная система - совокупность всех лимфоидных органов и скоплений лимфоидных клеток тела. Совокупность лимфоидных орга­нов и тканей человеческого тела (вилочковая железа, селезёнка, лимфа­тические узлы, групповые лимфатические фолликулы - пейеровы бляшки и другие лимфоидные скопления, лимфоциты костного мозга и перифе­рической крови) составляет единый орган иммунитета. Общая масса это­го "диффузного органа" у человека около 1,5-2 кг. Лимфоидные клетки совместно с макрофагами осуществляют главнейшие функции иммуно­логического реагирования, включая выработку антител и накопление сенсибилизированных лимфоцитов, распознающих и элиминирующих чужеродные субстанции.

Однако сопротивляемость организма инфекциям, его защита от микроорганизмов зависят не только от способности развивать иммунный ответ, т. е. высокоспециализированную форму реакции. Это зависит так­же от непроницаемости нормальных кожных и слизистых покровов для, большинства микроорганизмов, наличия бактерицидных субстанций в кожных секретах, кислотности содержимого желудка, присутствия в кро­ви и многих жидкостях организма (слюна, слёзы и др) таких ферментных систем, как лизоцим, пропер дин и др.; от экскреции некоторых микроор­ганизмов, в частности вирусов, через почки, количества и активности фагоцитов крови и тканей. Все эти механизмы относятся к неспецифиче­ским факторам защиты.

в Несколько особое положение занимают фагоциты и система ком­

племента. Фагоцитозом со времен И. И. Мечникова называют поглоще- в ние инородных частиц, будь то микроорганизм, частицы коллоидного

х золота или омертвевшие частицы собственного тела. Осуществляют фа-

в гоцитирование две популяции клеток - циркулирующие в крови грануло-

е циты (микрофагоциты) и тканевые макрофаги Особенность их положе-

:т ний в системе иммунитета состоит в том, что несмотря на специфичность

>- самого фагоцитарного акта, фагоциты, главным образом макрофаги, при­

нимают участие в подготовке антигенов и переработке их в иммуноген- > ную форму. Кроме того, они участвуют в кооперации Т- и В-лимфоцитов,

1- необходимой дня инициирования иммунного ответа. Таким образом, фа-

ш гоциты принимают участие в специфических формах реагирования на

чужеродные субстанции. Система комплемента также участвует в специ­фических реакциях. Один из компонентов комплемента присоединяется к молекулам антител и обеспечивает лизис клеток, содержащих антигены, против которых эти антитела выработаны. Однако выработка комплемен­та не является реакцией в ответ на введение антигена.

с-

и Антигены и антитела

а-

»а- Антигены — все те вещества, которые несут признаки генетической

ки чужеродности и при введении в организм вызывают развитие специфиче-

>е- ских иммунологических реакций.

го-

ки Таблица 4

те

;их

_!0~ Иммунная реактивность и неспецифические факторы зашиты

Неспецифические факторы за­щиты	Иммунная реактивность
Фагоцитоз Комплемент Интерферон и лимфокины Непроницаемость покровов Бактерицидные субстанции Гидролитические ферменты Лизоцим Пропердин	Антитела Гиперчувствителыюсть немедленного типа Гиперчевствительность замедленного типа Иммунологическая память Иммунологическая толерантность Идиотипы - антиидиотипы Фагоцитоз Комплемент

ор-

сти Антигенность присуща не только белкам, но и полисахаридам, по-

гае- липептидам, а такие некоторым искусственным высокополимерным со­

единениям, т.е. всем веществам, которые могут нести на себе специфиче-

ский отпечаток чужеродности. Простые элементы - железо, медь, сера др. не могут быть антигенами. То же относится к простым к сложны неорганическим соединениям.

Антигенные свойства связаны с величиной молекулярной маем почему до сих пор не совсем ясно. Но факт остаётся фактом: минимал) ная молекулярная масса, необходимая для проявления антигенност: должна быть не менее десятка тысяч.

Любое вещество как антиген характеризуют следующие свойств чу-жеродность, антигенность, иммуногенность, специфичность.

Типы антигенной специфичности:

• видовая специфичность - это специфичность, благодаря которс представители одного вида организмов отличаются от особей друго вида;

• групповая специфичность - специфичность, которая обусловл вает различия среда особей одного вида организмов. Впервые внутрив довые антигенные различая описал К. Ландштейнер в 1901 г. в рабо' ознаменовавшей открытие групп крови человека - О, А, В и АВ;

• - типоспецифичность - понятие, аналогичное предыдущему, имеющее отношение чаще всего к микробным видам;

• гетероспецифичность и гетероантигены - общие для предста! телей разных видов антигенные комплексы или чаще общие детерминг ты на различающихся по другим признакам комплексах;

• функциональная специфичность - антигенная специфичное связанная с функцией данной органической молекулы,

• стадиоспецнфичностъ - понятие, возникшее в связи с развит» иммунологии эмбриогенеза. Оказалось, что на определённых стадиях : брионального развития животных в их тканях обнаруживаются антиге] которых не было раньше и нет в тканях взрослых нормальных осо( данного вида,

• гаптеноспецифичность - антигенная специфичность, обусл ленная той или иной гаптенной группировкой,

• патологическая специфичность - понятие, возникшее в связ поисками антигенов, свойственных патологически изменённым ткак Сюда входят "ожоговые", "лучевые", "раковые" и др. антигены

Антитела - белки, относящиеся к тому или иному классу имм) глобулинов, синтез которых стимулируется после парентерального ступления антигена, антитела обладают способностью специфиче взаимодействовать с данным антигеном.

Благодаря последнему качеству, антитела являются одним, из новных специфических факторов иммунитета, направленных име против той чужеродной субстанции, которая была причиной их воз)

ювения: Известны пять классов иммуноглобулинов. lgM, IgG, IgA, I$B> gD. Суммарное количество иммуноглобулинов в сыворотке крови ос­тавляет около, 2,5% (сухой остаток), т.е более трети всех белков. Анти- ела вырабатываются клетками лимфоидных органов, циркулируют в рови и других жидкостях организма Антитела определенного типа, так шываемые секреторные иммуноглобулины класса А, выходят за преде- ы слизистых оболочек в просвет кишечника, дыхательных путей и др., шляясь "первой линией обороны организма.

Сыворотка иммунизированного животного, содержащая антитела, юлучила название иммунной сыворотки или антисыворотки.

Специфичность иммунитета в большей мере определяется антите­гами. Человек, переболевший дифтерией, не заболевает повторно. Если ;ыворотку такого человека, содержащую антитела против соответствую- цих возбудителей или токсинов, ввести ребенку, у него возникает со­стояние специфической невосприимчивости к данным возбудителям и их токсинам. Созданная таким образам невосприимчивость получила назва- гае пассивного иммунитета вследствие того, что иммунитет перено­сится в другой организм пассивно, с готовыми антителами.

Иммунная система Т~ и В-лимфоциты

Иммунный ответ осуществляется лимфоидной системой — органом иммунитета. В лимфоидной системе различают центральные и перифе­рические органы Выработка антител и накопление сенсибилизированных нимфоцитов происходит в периферических органах, развитие и функцио­нирование которых зависят от центральных. Символы Т и В (первые бук­вы двух определений: "Thymus-dependent" и "Bursa-dependent system" - гимусзависимая и бурсазависимая системы клеток) введены в иммуноло­гическую литературу И. Роит в 1969г.

Тимусзависимая система реализует иммунный ответ клеточного ти­па с накоплением эффекторных лимфоцитов. Развитие и функционирова­ние бур-сазависимой системы зависят от другого центрального органа - сумки Фабрициуса у птиц и неизвестного аналога её у млекопитающих. Эта система ответственна за реализацию гуморального иммунного отве­та. Т-система контролирует работу В-системы.

Пользуясь обширными данными экспериментальной иммунологии группа экспертов ВОЗ в ноябре !977г. построила наиболее современную схему гистогенеза клеток иммунной системы человека.

Родоначальницей всех клеток иммунной системы является крове­творная стволовая клетка. Эта полипотентная самоподдерживающаяся

единица генерирует лимфоидную стволовую клетку (LSK), т.е. общего "прародителя" Т- и В-систем лимфоидных клеток. LSK генерирует два ти­па клеток РТС (предшественник Т-клеток) и РВС (предшественник В-клеток), из которых и развиваются Т- и В-популяции лимфоцитов. Раз­витие Т-лимфоцитов происходит из РТС в центральном органе иммунной системы - в тимусе - под влиянием его эпителиальных клеток и гумораль­ных медиаторов. Химический гуморальный фактор (тимозин, тимопоэтин) выбрасывается в кровь; он способен обеспечивать дозревание Т-лимфоцитов вне вилочковой железы. Химические лимфоциты (тимоци- ты) генерируют и поставляют в кровообращение и в периферические лим­фоидные органы три самостоятельных типа лимфоцитов: Х-помощники, Т-эффекторы и Х-супрессоры. Х-эффекторы под влиянием антигенной стимуляции .обеспечивают накопление клона сенсибилизированных лим­фоцитов (киллеров), осуществляя иммунные реакции клеточного типа.

Предшественники В-клеток под влиянием ещё неизвестных причин через стадию пред-В-клеток, уже синтезирующих IgM, но не имеющих поверхностных иммуноглобулиновых рецепторов, превращаются в кост­номозговые В-лимфоциты с IgM-рецепторами на своей поверхности. Эти лимфоциты генерируют и поставляют в периферические лимфоидные органы В-лимфоциты трёх типов, способные соответственно обеспечи­вать накопление плазматических клеток, продуцирующих антитела IgM, IgG или IgA-классов. Зрелые В-лимфоциты несут на своей поверхности соответствующие иммуноглобулиновые рецепторы плюс иммуноглобу­лины класса Д.

Три типа зрелых Т-лимфоцитов, три типа зрелых В-лимфоцитов и макрофаги - вот семь основных клеточных партнёров, обеспечивающих всю гамму специфических иммунных реакций. Эти семь клеток и вос­принимают антигенное раздражение, они являются антигенреактивными.

Антиген, обработанный макрофагом, распознаётся Т-лимфоцитом- помошником, Т-помощник посредством двух сигналов включает В- лимфоцит. Первый сигнал - специфический - представляет собой рецеп­тор Т- лимфоцита неизвестной природы в комплексе с антигеном (услов­но 1£Г-Аг); он доставляется В-лимфоциту посредством макрофага. Вто­рой сигнал - неспецифический стимулятор неизвестной природы. Иначе говоря, Т-помощник совместно с макрофагами включают В-лимфоциты в антителогенез Т-супрессоры обладают способностью тормозить это включение, останавливать развитие клона антитело-продуцентов, обес­печивают развитие толерантности. Их главная миссия, по-видимому, со­стоит в том, чгобы блокировать иммунные реакция, блокировать выра­ботку аутоантител. Так или иначе, Т-помощники и Т-супрессоры выпол­няют функции главных регуляторов иммунной системы.

Недостаточность выработки иммуноглобулинов может быть следст­вием по крайней мере трёх причин: неполноценности соответствующих В-клеток, неполноценности Т-помощников или гиперактивности (или избыточного количества) Т-супрессоров. Неполноценность противоопу­холевого иммунитета, расцениваемая до последнего времени как дефицит Т-эффекторов (килеров), может быть обусловлена активацией Т-сунрессоров.

Т. Мэйкинодан с сотр. (1962) провели многочисленные исследова­ния по изучению функционирования иммунокомпетентных клеток. Они установили, что популяция селезёночных клеток наиболее активно про­дуцирует антитела. На втором месте стоят клеточные взвеси из лимфати­ческих узлов. Совсем слабым продуцентом являются клетки вилочковой железы. Костномозговые клетки практически не вырабатывают антител.

Т-лимфоциты возникают в вилочковой железе из кроветворных стволовых клеток, генерируемых в костном мозге, и заселяют (репопули- руют) тимусзависимые зоны лимфатических узлов и селезёнки. В- лимфоциты; возникающие в сумке Фабрициуса у птиц или в её аналоге у млекопитающих (пейеровы бляшки), репопулируют тимуснезависимые зоны лимфатических узлов и селезёнки. Затем через грудной проток они поступают в кровь.

В заключение необходимо суммировать основные функции В- и Т- лимфоцитов. В-лимфоциты ответственны за гуморальные формы иммун­ного ответа. Они стимулируются антигенными детерминантами боль­шинства антигенов, пролиферируют и дифференцируются в плазматиче­ские клетки-продуценты антител того или иного класса. В-лимфоциты обладают также супрессорными свойствами.

Т-лимфоциты имеют несколько функций:

1. они ответственны за развитие клеточных иммунологических ре­акций в виде гиперчувствительности замедленного типа, включая кон­тактную гиперчувствительность;

2. осуществляют реакции трансплантационного иммунитета, обес­печивающие отторжение пересаженных тканей, реакции трансплантант против хозяина и др. При этом они функционируют как цитотоксические клетки, убивающие чужеродные клеточные элементы;

3. осуществляют противораковую защиту;

4. обеспечивают резистентность против некоторых бактериальных инфекций (туберкулёз, лепра, малярия и, др., связанные с внутриклеточ­ным паразитированием возбудителя) и противовирусный иммунитет;

5. выполняют главные регуляторные функции; главными регуля­торными клетками являются Т-помощники и Т-супрессоры.