4006246

4006246-Desc-ru var ctx = "/emtp"; The translation is almost like a human translation. The translation is understandable and actionable, with all critical information accurately transferred. Most parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable, with most critical information accurately transferred. Some parts of the text are well written using a language consistent with patent literature. The translation is understandable and actionable to some extent, with some critical information accurately transferred. The translation is not entirely understandable and actionable, with some critical information accurately transferred, but with significant stylistic or grammatical errors. The translation is absolutely not comprehensible or little information is accurately transferred. Please first refresh the page with "CTRL-F5". (Click on the translated text to submit corrections)

Patent Translate Powered by EPO and Google

French

German

  Albanian

Bulgarian

Croatian

Czech

Danish

Dutch

Estonian

Finnish

Greek

Hungarian

Icelandic

Italian

Latvian

Lithuanian

Macedonian

Norwegian

Polish

Portuguese

Romanian

Serbian

Slovak

Slovene

Spanish

Swedish

Turkish

  Chinese

Japanese

Korean

Russian

      PDF (only translation) PDF (original and translation)

Please help us to improve the translation quality. Your opinion on this translation: Human translation

Very good

Good

Acceptable

Rather bad

Very bad

Your reason for this translation: Overall information

Patent search

Patent examination

FAQ Help Legal notice Contact УведомлениеЭтот перевод сделан компьютером. Невозможно гарантировать, что он является ясным, точным, полным, верным или отвечает конкретным целям. Важные решения, такие как относящиеся к коммерции или финансовые решения, не должны основываться на продукте машинного перевода.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ US4006246A[]

Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям, содержащим аминобензиламин или его нетоксичную кислотно-аддитивную соль, а также к способу их применения в качестве противоязвенных, секретолитических, противокашлевых средств и стимуляторов выработки сурфактанта или антиателектаза. фактор альвеол. This invention relates to novel pharmaceutical compositions containing an aminobenzyl-amine or a non-toxic acid addition salt thereof, as well as to a method of using the same as anti-ulcerogenics, secretolytics, antitussives and stimulants of the production of the surfactant or antiatelectasis factor of the alveoli. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим стандартным дозированным композициям, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулы ##STR2## где R1 представляет собой водород, низший алканоил, бензоил или галобензоил, R2 представляет собой водород, хлор или бром, R3 представляет собой карбокси или низший карбалкокси, и каждый из R4 и R5 представляет собой водород, алкил с 1-5 атомами углерода, моно- или дигидрокси-(алкил с 1-5 атомами углерода), алкенил с 2-4 атомами углерода, циклоалкил с 5-7 атомами углерода. атомы углерода, моно- или дигидрокси-(циклоалкил с 5-7 атомами углерода) или бензил, More particularly, the present invention relates to novel pharmaceutical dosage unit compositions containing as an active ingredient a compound of the formula ##STR2## wherein R1 is hydrogen, lower alkanoyl, benzoyl or halobenzoyl,R2 is hydrogen, chlorine or bromine,R3 is carboxyl or lower carbalkoxy, andR4 and R5 are each hydrogen, alkyl of 1 to 5 carbon atoms, mono- or di-hydroxy-(alkyl of 1 to 5 carbon atoms), alkenyl of 2 to 4 carbon atoms, cycloalkyl of 5 to 7 carbon atoms, mono- or di-hydroxy-(cycloalkyl of 5 to 7 carbon atoms) or benzyl, Или его нетоксичная, фармакологически приемлемая кислотно-аддитивная соль. Or a non-toxic, pharmacologically acceptable acid addition salt thereof. Соединения, охватываемые формулой I, могут быть получены различными способами, включающими хорошо известные принципы химического синтеза, среди которых наиболее удобными и эффективными оказались следующие: The compounds embraced by formula I may be prepared by various methods involving well known chemical synthesis principles, among which the following have proved to be most convenient and efficient: Метод А Method A Реакцией соединения формулы ##STR3##, где R1 и R2 имеют те же значения, что и в формуле I, X представляет собой хлор, бром, йод, гидроксил, ацилокси, сульфонилокси, алкокси, арилокси, аралкокси, триалкиламмоний или пиридиний, и R3 ' имеет значения, определенные для R3 в формуле I, или -CH2-X, где X имеет значения, определенные выше, By reacting a compound of the formula ##STR3## wherein R1 and R2 have the same meanings as in formula I,X is chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, acyloxy, sulfonyloxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, trialkylammonium or pyridinium, andR3 ' has the meanings defined for R3 in formula I or --CH2 --X, where X has the meanings defined above, с амином формулы ##STR4##, где R4 и R5 имеют те же значения, что и в формуле I. with an amine of the formula ##STR4## wherein R4 and R5 have the same meanings as in formula I. Особенно предпочтительными вариантами заместителя X в формуле II являются хлор, бром, гидроксил, ацетокси, бутирилокси, бензоилокси, метилсульфонилокси, п-толуолсульфонилокси, метокси, этокси, фенокси, триметиламмоний и пирридиний. Таким образом, X может быть любой группой, которая, начиная с соединения формулы II, легко отделяется от молекулы и делает возможным промежуточное образование бензильного катиона. Particularly preferred embodiments of substituent X in formula II are chlorine, bromine, hydroxyl, acetoxy, butyryloxy, benzoyloxy, methylsulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy, methoxy, ethoxy, phenoxy, trimethylammonium and pyrridinium. Thus, X may be any group which, starting from a compound of the formula II, easily severs from the molecule and enables the intermediate formation of a benzyl cation. Реакцию преимущественно проводят в среде растворителя, такого как четыреххлористый углерод, хлороформ, метанол, тетрагидрофуран, бензол, толуол, эфир, диоксан, тетрагидронафталин или избыток амина формулы III, и, в зависимости от реакционной способности заместителя X , при температурах от -70°С до +200°С. Однако реакция будет протекать и без присутствия растворяющей среды. The reaction is advantageously performed in a solvent medium, such as carbon tetrachloride, chloroform, methanol, tetrahydrofuran, benzene, toluene, ether, dioxane, tetrahydronaphthalene or an excess of the amine of the formula III, and, depending upon the reactivity of substituent X, at temperatures between -70 DEG and +200 DEG C. However, the reaction will also proceed without the presence of a solvent medium. В тех случаях, когда реакцию проводят с соединением формулы II, где X представляет собой гидроксил, а положение 2 фенильного кольца занято ациламинозаместителем, ацильный фрагмент этого заместителя может быть отщеплен во время реакции. In those instances where the reaction is performed with a compound of the formula II wherein X is hydroxyl and the 2-position of the phenyl ring is occupied by an acylamino substituent, the acyl moiety of this substituent can be split off during the reaction. Если X в формуле II представляет собой арилсульфонилокси, такой как п-толуолсульфонилокси, реакцию предпочтительно проводят при температуре от -70 до +50oC в среде растворителя, такого как алифатический или циклический эфир. If X in formula II is arylsulfonyloxy, such as p-toluene-sulfonyloxy, the reaction is preferably performed at a temperature between -70 DEG and +50 DEG C in a solvent medium, such as an aliphatic or cyclic ether. Если X в формуле II представляет собой галоген, реакцию предпочтительно проводят при температуре от 0 до 150oC, особенно при температуре кипения конкретной используемой растворяющей среды, и преимущественно в присутствии агента, связывающего галогенводород, такое как неорганическое основание, особенно карбонат натрия или гидроксид натрия; ионообменник; третичное органическое основание, особенно триэтиламин или пиридин; или избыток конкретного амина формулы III. В этом случае, если в качестве агента, связывающего галогеноводород, используется третичное органическое основание, оно может одновременно служить растворяющей средой для реакции. If X in formula II is halogen, the reaction is preferably performed at temperatures between 0 DEG and 150 DEG C, especially at the boiling point of the particular solvent medium which is employed, and advantageously in the presence of a hydrogen halide-binding agent, such as an inorganic base, especially sodium carbonate or sodium hydroxide; an ion exchanger; a tertiary organic base, especially triethylamine or pyridine; or an excess of the particular amine of the formula III. In this case, if a tertiary organic base is used as the hydrogen halide-binding agent, it may simultaneously serve as the solvent medium for the reaction. Если X в формуле II представляет собой ацилокси, такой как ацетокси или бензоилокси, алкокси, арилокси или аралкокси, реакцию необязательно проводят в присутствии кислотного катализатора. таких как хлорид аммония, кислый оксид алюминия или серная кислота, предпочтительно при температуре от 0 до 200°С. If X in formula II is acyloxy, such as acetoxy or benzoyloxy, alkoxy, aryloxy or aralkoxy, the reaction is optionally carried out in the presence of an acid catalyst. such as ammonium chloride, acid aluminum oxide or sulfuric acid, and preferably at temperatures between 0 DEG and 200 DEG C. Если X в формуле II представляет собой гидроксил, реакцию необязательно проводят в присутствии кислотного катализатора, такого как серная кислота, бромистоводородная кислота, п-толуолсульфокислота или низшая алкановая кислота, такая как пропионовая кислота или масляная кислота; необязательно ее также можно проводить в присутствии щелочного катализатора, такого как гидроксид калия, оксид магния или амид натрия. В любом случае предпочтительный диапазон температур реакции составляет от 120 до 180°С, и реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие растворяющей среды. If X in formula II is hydroxyl, the reaction is optionally carried out in the presence of an acid catalyst, such as sulfuric acid, hydrobromic acid, p-toluene-sulfonic acid or a lower alkanoic acid, such as propionic acid or butyric acid; it may optionally also be performed in the presence of an alkaline catalyst, such as potassium hydroxide, magnesium oxide or sodium amide. In either case the preferred reaction temperature range is from 120 DEG to 180 DEG C, and the reaction may be performed in the presence or absence of a solvent medium. Наконец, если X в формуле II представляет собой триалкиламмоний или пиридиний, реакцию предпочтительно проводят в избытке конкретного амина формулы III, который служит в качестве растворяющей среды, и при температуре от 120 до 180oC. реакция также протекает в отсутствие растворяющей среды. Finally, if X in formula II is trialkylammonium or pyridinium, the reaction is preferably performed in an excess of the particular amine of the formula III which serves as the solvent medium, and at a temperature between 120 DEG and 180 DEG C. However, the reaction also proceeds in the absence of a solvent medium. Метод Б Method B Для получения соединения формулы I, где R2 представляет собой хлор или бром, а R4 и/или R5 имеют ранее определенные значения, за исключением алкенила с 2-4 атомами углерода, путем галогенирования соединения формулы ##STR5## где R1 и R3 имеют те же значения, что и в формуле I, а R4' и R5' имеют те же значения, что и R4 и R5 в формуле I, за исключением алкенила с 2-4 атомами углерода. For the preparation of a compound of the formula I wherein R2 is chlorine or bromine, and R4 and/or R5 have the meanings previously defined, except alkenyl of 2 to 4 carbon atoms, by halogenating a compound of the formula ##STR5## wherein R1 and R3 have the same meanings as in formula I, andR4 ' and R5 ' have the same meanings as R4 and R5 in formula I, except alkenyl of 2 to 4 carbon atoms. Галогенирование проводят с помощью обычного галогенирующего агента, такого как хлор, бром, бромтрибромфенат или дихлорид фенилиодида, предпочтительно в среде растворителя, такого как 50-100% уксусная кислота, метиленхлорид или тетрагидрофуран, в присутствии третичного органического соединения. основание, такое как триэтиламин или пиридин, предпочтительно при температуре от -20 до +50oC. На моль соединения IV дается 1 моль галогенирующего агента или его небольшой избыток; последний может быть использован в форме его свободного основания или также в форме кислотно-аддитивной соли, такой как его моно-, ди- или тригидрохлорид. Если конечный продукт, полученный этим способом, представляет собой аддитивную соль галогеноводородной кислоты соединения формулы I, то его можно выделить как таковое или дополнительно очистить посредством его свободного основания. The halogenation is effected with a conventional halogenating agent, such as chlorine, bromine, bromo tribromophenate or phenyl iodide dichloride, preferably in a solvent medium, such as 50-100% acetic acid, methylene chloride or tetrahydrofuran, in the presence of a tertiary organic base, such as triethylamine or pyridine, and advantageously at a temperature between -20 DEG and +50 DEG C. 1 mol of halogenating agent or a slight excess thereover is provided per mol of compound IV; the latter may be employed in the form of its free base or also in the form of an acid addition salt, such as its mono-, di- or trihydrochloride. If the end product obtained by this method is a hydrohalic acid addition salt of a compound of the formula I, the same may be isolated as such or further purified by way of its free base. Метод С Method C Для получения соединения формулы I, где R1 и/или R4 представляют собой водород, путем отщепления одной или двух защитных групп от соединения формулы ##STR6##, где R2, R3 и R5 имеют те же значения, что и в формула I, Y1 имеет значения, определенные выше для R1, или представляет собой аминозащитную группу, которая может быть отщеплена гидролизом или гидрированием, а Y2 имеет значения, определенные выше для R4, или представляет собой аминозащитную группу, которая может быть отщеплена гидролизом. или гидрирование, For the preparation of a compound of the formula I wherein R1 and/or R4 are hydrogen, by splitting off one or two protective groups from a compound of the formula ##STR6## wherein R2, R3 and R5 have the same meanings as in formula I,Y1 has the meanings defined above for R1 or is an amino-protective group which can be split off by hydrolysis or hydrogenation, andY2 has the meanings defined above for R4 or is an amino-protective group which can be split off by hydrolysis or hydrogenation, при условии, однако, что по крайней мере один из Y1 и Y2 должен представлять собой аминозащитную группу. provided, however, that at least one of Y1 and Y2 must be an amino-protective group. Например, если Y1 и/или Y2 представляют собой ацил, такой как ацетил, бензоил или п-толуолсульфонил, триметилсилил или тетрагидропиранил-(2), удаление этих защитных групп осуществляется путем гидролиза в присутствии растворителя, такого как этанольный раствор соляной кислоты или водно-этанольный раствор гидроксида натрия при температуре от 20 до 150°С, но предпочтительно при температуре кипения конкретного используемого растворителя. Если R3 в формуле V представляет собой циано, карбалкокси или карбамоил, эти заместители могут быть одновременно гидролизованы до карбоксила этим методом. For instance, if Y1 and/or Y2 are acyl, such as acetyl, benzoyl or p-toluenesulfonyl, trimethylsilyl or tetrahydropyranyl-(2), the removal of these protective groups is effected by hydrolysis in the presence of a solvent, such as with ethanolic hydrochloric acid or aqueous-ethanolic sodium hydroxide, at temperatures between 20 DEG and 150 DEG C, but preferably at the boiling point of the particular solvent which is used. If R3 in formula V is cyano, carbalkoxy or carbamoyl, these substituents can be simultaneously hydrolized into carboxyl by this method. С другой стороны, если Y1 и/или Y2 представляют собой, например, бензилоксикарбонил или бензил, удаление этих защитных групп осуществляют гидрированием, например, водородом в присутствии палладия в качестве катализатора, например, и предпочтительно при комнатной температуре. температуре в присутствии растворителя, такого как метанол, метанол/вода или метанол/хлористоводородная кислота. Если R4 и/или R5 в формуле V представляют собой алкенил с 2-4 атомами углерода, они одновременно восстанавливаются до алкила. On the other hand, if Y1 and/or Y2 are benzyloxycarbonyl or benzyl, for example, the removal of these protective groups is effected by hydrogenation, such as with hydrogen in the presence of palladium as a catalyst, for example, and preferably at room temperature in the presence of a solvent, such as methanol, methanol/water or methanol/hydrochloric acid. If R4 and/or R5 in formula V are alkenyl of 2 to 4 carbon atoms, these are simultaneously reduced to alkyl. Метод Г Method D Для получения соединения формулы I, где R3 представляет собой карбоксильную группу, путем гидролиза соединения формулы ##STR7##, где R1, R2, R4 и R5 имеют те же значения, что и в формуле I, и А представляет собой функциональное производное карбокси, такой как амидо, имидо, алкоксикарбонил или циано. For the preparation of a compound of the formula I wherein R3 is carboxyl, by hydrolizing a compound of the formula ##STR7## wherein R1, R2, R4 and R5 have the same meanings as in formula I, andA is a functional derivative of carboxy, such as amido, imido, alkoxycarbonyl or cyano. Гидролиз целесообразно проводить в растворителе, таком как метанол, этанол, метанол/вода, этанол/вода, диоксан/вода или вода, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, и при температурах от 50 до 150°С, но предпочтительно при температуре кипения конкретного используемого растворителя. The hydrolysis is advantageously performed in a solvent, such as methanol, ethanol, methanol/water, ethanol/water, dioxane/water or water, in the presence of an acid, such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, or in the presence of a base, such as sodium hydroxide, and at temperatures between 50 DEG and 150 DEG C, but preferably at the boiling point of the particular solvent which is used. Если R1 в формуле VI представляет собой ацил, то этот заместитель одновременно отщепляется при гидролизе. If R1 in formula VI is acyl, this substituent is simultaneously split off during the hydrolysis. Если указанные выше способы дают соединение формулы I, в которой R1 представляет собой водород, а R2, R3, R4 и R5 имеют значения, определенные ранее, за исключением заместителей, содержащих реакционноспособный атом водорода, такое соединение может, при желании, быть впоследствии ацилировано. Ацилирование целесообразно проводить реакционноспособным производным кислоты, таким как галогенангидрид, ангидрид кислоты или смешанный ангидрид кислоты, или в присутствии дегидратирующего агента, такого как N,N'-дициклогексилкарбодиимид. If the above methods yield a compound of the formula I wherein R1 is hydrogen and R2, R3, R4 and R5 have the meanings previously defined except substituents containing a reactive hydrogen atom, such a compound may, if desired, be subsequently acylated. The acylation is advantageously carried out with a reactive derivative of an acid, such as an acid halide, acid anhydride or mixed acid anhydride, or in the presence of a dehydrating agent, such as N,N'-dicyclohexyl-carbodiimide. Исходные соединения для способов от A до D либо являются известными соединениями, либо могут быть получены известными способами. The starting compounds for methods A to D are either known compounds and/or may be prepared by known processes. Например, соединение формулы II может быть получено реакцией соответствующего производного толуола с N-бромсукцинимидом или с галогеном под действием ультрафиолетового излучения; или также взаимодействием соответствующего бензилового спирта с тионилхлоридом; или реакцией соответствующего бензилгалогенида с солью щелочного металла и карбоновой кислоты, алкоголятом щелочного металла или фенолятом щелочного металла; или путем галогенирования соответствующей бензиламмониевой соли. For example, a compound of the formula II may be obtained by reacting a corresponding toluene derivative with N-bromo-succinimide or with halogen under ultraviolet radiation; or also by reacting a corresponding benzyl alcohol with thionyl chloride; or by reacting a corresponding benzyl halide with an alkali metal salt of a carboxylic acid, an alkali metal alcoholate or alkali metal phenolate; or by halogenating a corresponding benzylammonium salt. Бензиламины формул IV, V и VI могут быть получены реакцией соответствующего галогенида с соответствующим амином. The benzylamines of the formulas IV, V and VI may be obtained by reacting a corresponding halide with a corresponding amine. Соединения, охватываемые формулой I, представляют собой органические основания и поэтому образуют соли присоединения кислот с неорганическими или органическими кислотами. Примерами нетоксичных, фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей являются соли, образованные с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, 8-хлортеофиллином или т.п. The compounds embraced by formula I are organic bases and therefore form acid addition salts with inorganic or organic acids. Examples of non-toxic, pharmacologically acceptable acid addition salts are those formed with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, 8-chlorotheophylline or the like. Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и дадут возможность специалистам в данной области техники понять его более полно. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается исключительно конкретными примерами, приведенными ниже. The following examples illustrate the present invention and will enable others skilled in the art to understand it more completely. It should be understood, however, that the invention, is not limited solely to the particular examples given below. ПРИМЕР 1 EXAMPLE 1 Гидрохлорид N-этил-2-амино-3-бром-5-карбокси-N-циклогексилбензиламина методом D N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine hydrochloride by method D 13 г N-этил-2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексилбензиламина кипятили со 100 мл 6 н. соляной кислоты в течение 1 часа. Затем надосадочную жидкость декантировали от образовавшейся на дне маслянистой фазы, а раствор выпаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из метанола с получением гидрохлорида N-этил-2-амино-3-бром-5-карбокси-N-циклогексилбензиламина, т.пл. 227 ГРАДУС-229 град С. 13 gm of N-ethyl-2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-benzylamine were boiled with 100 ml of 6 N hydrochloric acid for 1 hour. Subsequently, the supernatant liquid was decanted from the oily phase which had formed at the bottom, and the solution was evaporated to dryness. The residue was recrystallized from methanol, yielding N-ethyl-2-amino-3-bromo-5-carboxy-N-cyclohexyl-benzylamine hydrochloride, m.p. 227 DEG-229 DEG C. ПРИМЕР 2 EXAMPLE 2 2

-ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин и его гидрохлорид -Acetamino-3-bromo-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine and its hydrochloride 1 1 г 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина растворяли в 2 мл ацетилхлорида и раствор нагревали при 50oC в течение 1 часа. Избыток ацетилхлорида упаривали в вакууме, остаток распределяли между холодным разбавленным аммиаком и хлороформом, раствор хлороформа упаривали, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат), остаток после упаривания элюата растворяли. в изопропаноле и гидрохлорид 2-ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина, т.пл. 190 DEG-194oC выкристаллизовывали добавлением изопропаноловой хлористоводородной кислоты и эфира. gm of 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-N,N-diethylbenzylamine were dissolved in 2 ml of acetylchloride, and the solution was heated at 50 DEG C for 1 hour. The excess acetylchloride was evaporated in vacuo, the residue was distributed between cold dilute ammonia and chloroform, the chloroform solution was evaporated, the residue was purified by chromatography on silica gel (elution agent: ethyl acetate), the evaporation residue of the eluate was dissolved in isopropanol, and 2-acetamino-3-bromo-5-carbethoxy-N,N-diethylbenzylamine hydrochloride, m.p. 190 DEG-194 DEG C, was caused to crystallize out by addition of isopropanolic hydrochloric acid and ether. ПРИМЕР 3 EXAMPLE 3 2-Ацетамино-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин по методу А 2-Acetamino-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine by method A 30 г 2-ацетамино-5-карбэтоксибензилбромида растворяли в смеси 400 мл хлороформа и 100 мл этанола и раствор кипятили с 22 г диэтиламина в течение 1 часа. После этого реакционный раствор охлаждали, затем упаривали в вакууме, остаток распределяли между смесью разбавленного аммиака и хлороформа, хлороформную фазу сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагеле (элюирующий агент: этилацетат) и перекристаллизовывают из этанола, получая 2-ацетамино-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин, т.пл. 57 ГРАДУС-59 ГРАД С. 30 gm of 2-acetamino-5-carbethoxy-benzyl bromide were dissolved in a mixture of 400 ml of chloroform and 100 ml of ethanol, and the solution was refluxed with 22 gm of diethylamine for 1 hour. Thereafter, the reaction solution was cooled, then evaporated in vacuo, the residue was distributed between a mixture of dilute ammonia and chloroform, and the chloroform phase was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was purified by chromatography on silica gel (elution agent: ethyl acetate) and recrystallized from ethanol, yielding 2-acetamino-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine, m.p. 57 DEG-59 DEG C. ПРИМЕР 4 EXAMPLE 4 2-Амино-3-бром-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин и его гидрохлорид по методу Б. 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine and its hydrochloride by method B 80 г 2-амино-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина растворяли в смеси 300 мл ледяной уксусной кислоты и 30 мл воды и при перемешивании по каплям смешивали с раствором 40 г брома в 40 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре и смесь выдерживали в течение 1 часа. После этого его выливали на лед, подщелачивали аммиаком и экстрагировали хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты упаривали досуха в вакууме, остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий агент: этилацетат) и превращали изопропанольной соляной кислотой в 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N,N. гидрохлорид диэтилбензиламина, который перекристаллизовывали из этанола, после чего он имел температуру плавления 165-168°С. 80 gm of 2-amino-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine were dissolved in a mixture of 300 ml of glacial acetic acid and 30 ml of water, and the solution was admixed dropwise, while stirring, with a solution of 40 gm of bromine in 40 ml of glacial acetic acid at room temperature, and the mixture was allowed to stand for 1 hour. Thereafter, it was poured over ice, made alkaline with ammonia and extracted with chloroform. The combined chloroform extracts were evaporated to dryness in vacuo, and the residue was purified by chromatography on silica gel (elution agent: ethyl acetate) and converted with isopropanolic hydrochloric acid into 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine hydrochloride, which was recrystallized from ethanol, whereupon it had a melting point of 165 DEG-168 DEG C. ПРИМЕР 5 EXAMPLE 5 2-Амино-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламин и его гидрохлорид по методу С 2-Amino-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine and its hydrochloride by method C 19 г 2-ацетамино-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина растворяли в 100 мл этанола и после добавления 60 мл концентрированной соляной кислоты смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого смесь выливали на лед, подщелачивали аммиаком и трижды экстрагировали хлороформом. Объединенные хлороформные экстракты сушили над сульфатом натрия и упаривали в вакууме, а остаток очищали хроматографией на силикагеле (элюирующий агент: этилацетат); добавлением изопропановой соляной кислоты получали гидрохлорид 2-амино-5-карбэтокси-N,N-диэтилбензиламина, который перекристаллизовывали из этанола и затем имели температуру плавления 138-142°С. 19 gm of 2-acetamino-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine were dissolved in 100 ml of ethanol, and after addition of 60 ml of concentrated hydrochloric acid the mixture was refluxed for 1 hour. Thereafter the mixture was poured over ice, made alkaline with ammonia and extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts were dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo, and the residue was purified by chromatography on silica gel (elution agent: ethyl acetate); by addition of isopropanolic hydrochloric acid, 2-amino-5-carbethoxy-N,N-diethyl-benzylamine hydrochloride was obtained, which was recrystallized from ethanol and then had a melting point of 138 DEG-142 DEG C. ПРИМЕР 6 EXAMPLE 6 2-Амино-5-карбокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин по методу D 2-Amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine by method D Смесь 21 г 2-ацетамино-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина, 100 мл этанола, 90 мл воды и 60 мл концентрированной соляной кислоты кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. После этого реакционный раствор охлаждали, выливали на лед, подщелачивали аммиаком и трижды экстрагировали хлороформом. Водно-щелочную фазу упаривали досуха в вакууме, остаток тщательно перемешивали с этанолом и фильтровали. Фильтрат выпаривали досуха в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этанола с получением 2-амино-5-карбокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина, т.пл. 200 ГРАДУС-205 град С. A mixture of 21 gm of 2-acetamino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine, 100 ml of ethanol, 90 ml of water and 60 ml of concentrated hydrochloric acid was refluxed for 1 hour. Thereafter, the reaction solution was cooled, poured over ice, made alkaline with ammonia and extracted three times with chloroform. The aqueous alkaline phase was evaporated to dryness in vacuo, the residue was thoroughly stirred with ethanol, and the mixture was filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo, and the residue was recrystallized from ethanol, yielding 2-amino-5-carboxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine, m.p. 200 DEG-205 DEG C. ПРИМЕР 7 EXAMPLE 7 2-Амино-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламин по методу D 2-Amino-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine by method D 3

.4 .4 г 2-амино-N-бензил-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламина растворяли в 50 мл этанола. К раствору добавляли этанольную соляную кислоту до тех пор, пока не было достигнуто значение рН около 2. Затем раствор гидрировали в присутствии палладированного (10%) древесного угля. После поглощения 1 моля водорода гидрирование прекращали, катализатор отфильтровывали, фильтрат упаривали досуха в вакууме, остаток распределяли между смесью разбавленного аммиака и хлороформа. Хлороформную фазу сушат и упаривают досуха, а остаток перекристаллизовывают из этанола, получая 2-амино-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламин, т.пл. 77 ГРАДУС-79 ГРАДУС С. gm of 2-amino-N-benzyl-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine were dissolved in 50 ml of ethanol. Ethanolic hydrochloric acid was added to the solution until a pH of about 2 was reached. The solution was then hydrogenated in the presence of palladized (10%) charcoal. After absorption of 1 mol of hydrogen, the hydrogenation was terminated, the catalyst was filtered off, the filtrate was evaporated to dryness in vacuo, and the residue was distributed between a mixture of dilute ammonia and chloroform. The chloroform phase was dried and evaporated to dryness, and the residue was recrystallized from ethanol, yielding 2-amino-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine, m.p. 77 DEG-79 DEG C. ПРИМЕР 8 EXAMPLE 8 2-ацетамино-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламин, т.пл. 136 ДЭГ-139°С получали из 2-ацетамино-5-карбэтоксибензилбромида и трет-бутиламина аналогично примеру 3. 2-Acetamino-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine, m.p. 136 DEG-139 DEG C, was prepared from 2-acetamino-5-carbethoxybenzyl bromide and tert.butylamine analogous to Example 3. ПРИМЕР 9 EXAMPLE 9 2-Амино-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламин, т.пл. 77 ДЭГ-79, ДЭГ С, получали гидролизом 2-ацетамино-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламина в этанольном растворе соляной кислоты аналогично примеру 5. 2-Amino-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine, m.p. 77 DEG-79 DEG C, was prepared by hydrolysis of 2-acetamino-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine in ethanolic hydrochloric acid analogous to Example 5. ПРИМЕР 10 EXAMPLE 10 2-Амино-3-бром-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламин, т.пл. 78 ДЭГ-81, ДЭГ С, получали из 2-амино-N-трет-бутил-5-карбэтоксибензиламина и брома аналогично примеру 4. 2-Amino-3-bromo-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine, m.p. 78 DEG-81 DEG C, was prepared from 2-amino-N-tert.butyl-5-carbethoxy-benzylamine and bromine analogous to Example 4. ПРИМЕР 11 EXAMPLE 11 2-ацетамино-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин, т.пл. 71 ДЭГ-74, ДЭГ С, получали из 2-ацетамино-5-карбэтоксибензилбромида и N-метилциклогексиламина аналогично примеру 3. 2-Acetamino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine, m.p. 71 DEG-74 DEG C, was prepared from 2-acetamino-5-carbethoxybenzyl bromide and N-methyl-cyclohexylamine analogous to Example 3. ПРИМЕР 12 EXAMPLE 12 2-Амино-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин и его гидрохлорид, т.пл. 160 ДЭГ-170°С получали гидролизом 2-ацетамино-5-карбетокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина в этанольном растворе соляной кислоты аналогично примеру 5. 2-Amino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine and its hydrochloride, m.p. 160 DEG-170 DEG C, was prepared by hydrolysis of 2-acetamino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamine in ethanolic hydrochloric acid analogous to Example 5. ПРИМЕР 13 EXAMPLE 13 2-Амино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин и его гидрохлорид, т.пл. 212 DEG-215oC получали из 2-амино-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина и брома аналогично примеру 4. 2-Amino-3-bromo-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine and its hydrochloride, m.p. 212 DEG-215 DEG C, were prepared from 2-amino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine and bromine analogous to Example 4. ПРИМЕР 14 EXAMPLE 14 2-Амино-5-карбэтокси-3-хлор-N-циклогексил-N-метилбензиламин и его гидрохлорид, т.пл. 207 DEG-209, DEG C, получали из 2-амино-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина и хлора аналогично примеру 4. 2-Amino-5-carbethoxy-3chloro-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine and its hydrochloride, m.p. 207 DEG-209 DEG C, were prepared from 2-amino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine and chlorine analogous to Example 4. ПРИМЕР 15 EXAMPLE 15 2-Ацетамино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламин и его гидрохлорид, т.пл. 220 DEG-223oC получали из 2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексил-N-метилбензиламина и ацетилхлорида аналогично примеру 2. 2-Acetamino-3-bromo-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methylbenzylamine and its hydrochloride, m.p. 220 DEG-223 DEG C, were prepared from 2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-N-methyl-benzylamine and acetylchloride analogous to Example 2. ПРИМЕР 16 EXAMPLE 16 2-ацетамино-N-этил-5-карбэтокси-N-циклогексилбензиламин, т.пл. 92 ДЭГ-95°С получали из 2-ацетамино-5-карбэтоксибензилбромида и N-этилциклогексиламина аналогично примеру 3. 2-Acetamino-N-ethyl-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-benzylamine, m.p. 92 DEG-95 DEG C, was prepared from 2-acetamino-5-carbethoxybenzyl bromide and N-ethyl-cyclohexylamine analogous to Example 3. ПРИМЕР 17 EXAMPLE 17 N-Этил-2-амино-5-карбэтокси-N-циклогексилбензиламин и его дигидрохлорид, т.пл. 188 DEG-194, DEG C получали гидролизом 2-ацетамино-N-этил-5-карбэтокси-N-циклогексилбензиламина в этанольном растворе соляной кислоты аналогично примеру 5. N-Ethyl-2-amino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-benzylamine and its dihydrochloride, m.p. 188 DEG-194 DEG C, were prepared by hydrolysis from 2-acetamino-N-ethyl-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-benzylamine in ethanolic hydrochloric acid analogous to Example 5. ПРИМЕР 18 EXAMPLE 18 N-Этил-2-амино-3-бром-5-карбэтокси-N-циклогексилбензиламин, т.пл. 66 ДЭГ-68, ДЭГ С, получали из N-этил-2-амино-5-карбэтокси-N-циклогексилбензиламина и брома аналогично примеру 4. N-Ethyl-2-amino-3-bromo-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-benzylamine, m.p. 66 DEG-68 DEG C, was prepared from N-ethyl-2-amino-5-carbethoxy-N-cyclohexylbenzylamine and bromine analogous to Example 4. ПРИМЕР 19 EXAMPLE 19 N-Этил-2-амино-5-карбэтокси-3-хлор-N-циклогексилбензиламин и его гидрохлорид, т.пл. 165 DEG-170oC получали из N-этил-2-амино-5-карбэтокси-N-циклогексилбензиламина и хлора аналогично примеру 4. N-Ethyl-2-amino-5-carbethoxy-3-chloro-N-cyclohexyl-benzylamine and its hydrochloride, m.p. 165 DEG-170 DEG C, were prepared from N-ethyl-2-amino-5-carbethoxy-N-cyclohexyl-benzylamine and chlorine analogous to Example 4.