Нейролептики

15.10.2013

ПСИХОТРОПНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ

•Лечение психических заболеваний («большая» и «малая» психиатрия)

•Психосоматика - гипертоническая болезнь, язвенная болезнь

•Анестезиология - премедикация

•Профилактика стресса

Классификация психических заболеваний

(ICD, WHO)

	Психозы		Неврозы
•	Шизофрения	•	Неврастения
•	Маниакально-	•	Невроз навязчивых
	депрессивный психоз		состояний
•	Прочие	•	Истерия
		•	Anorexia nervosa
		•	Bulimia nervosa

1

15.10.2013

Эпидемиология

•Шизофрения – 0,5-1%

•Маниакально-депрессивный психоз – 1,5%

•Неврозы - более 10%

•Большая депрессия - 12%

Механизм действия на структурном уровне

2

15.10.2013

Механизм действия на нейрохимическом уровне

Роль медиаторов ЦНС в основных психопатологических состояниях

Синдром	Нор	ДА	Сер	АЦХ	ГАМК	ВАК
Психомоторное	­­	­	¯		¯	­
возбуждение
Галлюцинации,		­­				¯
бред
Агрессия	­	­		­		­­
Страх	­			­	¯¯	­
Мания	­­	­	­­
Депрессия	¯¯	¯	¯¯	­

3

15.10.2013

ОБЩАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ПСИХОТРОПНЫХ СРЕДСТВ

•	Нейролептики	•	Психостимуляторы
•	(антипсихотики)	•	Антидепрессанты
	Транквилизаторы	•	Общетонизирующие
	(анксиолитики)		(адаптогены)
•	Литий (нормотимики)	•	Ноотропные

•Общеседативные

(гипнотики)

ПСИХОДИСЛЕПТИКИ*

(психотомиметики, галлюциногены)

•	Мескалин	•	Имитируют психоз
•	LSD	•	Нарушают
•	Псилоцибин	•	восприятие, сознание
•	Эфедрон		Эмоциональные
•	Фенциклидин		расстройства

*- не лекарства, «контрольные вещества»

Фармакология нейролептиков

•Хлорпромазин (аминазин) - первый

«нейролептик» (Лабори, Делей, Деникер ,1952г)

•Синтез – модификация прометазина, компания

Rhône-Poulenc

•«Третья революция в психиатрии после Пинеля и Фрейда»

•Ласкеровская премия по медицине (ААЗ, 1957г)

4

15.10.2013

Дофаминовая теория патогенеза шизофрении

Дофаминовая теория

–аргументы «за»

•Увеличение количества D2 рецепторов

(post mortem, ПЭТ)

•Повышенный уровень гомованилиновой кислоты (метаболит DA) в плазме, моче и ЦСЖ

•Увеличение выброса дофамина из нейронов в мезолимбической системе

•Дофаминомиметики (фенамин, кокаин) – провокация или индукция симптомов

•Дофаминоблокаторы (D2, D1, D4)– редукция симптомов

Симптоматикашизофрении

Позитивная (продуктивная)

Галлюцинации, бред, идеи отношения

Негативная

Апатия, ангедония, эмоциональная тупость, аутизм. (пресинаптические DA рецепторы?)

Эти симптомы прогрессируют и резистентны к терапии

5

15.10.2013

Дофаминовые пути мозга

1.Нигро-стриатный - двигат. контроль

2.Мезолимбический - поведение, эмоции

3.Мезокортикальный - поведение, эмоции

4.Тубероинфундибулярный - торможение секрециипролактина

Дофаминовые рецепторы в ЦНС

• D1-подобные (D1, D5)

стимулируют аденилатциклазу через Gs белки

• D2-подобные (D2, D3, D4)

тормозят аденилатциклазу через Gi белки

Корреляция между терепевтической активностью и аффинитетом кD2 рецепторам

промазин

хлорпромазин

клозапин

тиотиксен

галоперидол

спироперидол

Терапевтическая доза [мг/сутки]

6

15.10.2013

Дофаминовая теория шизофрении?

-аргументы «против»:

•Типичные нейролептики эффективны лишь у70% больных

•Атипичные нейролептики имеют относительно низкий аффинитет к D2 рецепторам

NMDA гипотеза - дисбаланс дофаминаглутамата

•Снижение активности глутамат-продуцирующих нейронов коры

•Глутамат (ВАК) – модулятор высвобождения дофамина

•NMDA рецепторы - участвуют в когнитивных процессах, обучении, памяти, развитиимозга

•Фенциклидин (антагонист NMDA рецепторов) вызывает более выраженное психотическое состояние, чем дофаминовые агонисты у здоровых

•При шизофрении - повышение концентрации натурального антагониста NMDA в коре и гиппокампе (NAAG)

•Кофакторы NMDA рецепторов - глицини d-серин - уменьшают позитивные и негативные симптомы

•Проблемы – потенциальная нейротоксичность глутамата и нефротоксичность d-серина

Классификация нейролептиков

7

15.10.2013

Классификация нейролептиков (I) «ТИПИЧНЫЕ» -

вызывают паркинсонизм и гиперпролактинемию (D2)

Фенотиазины	Аминазин
	(Хлорпромазин) и др.
Бутирофеноны	Галоперидол
	Дроперидол
	Трифлуперидол
Тиоксантены	Клопиксол
	Хлорпротиксен
Прочие	Тиаприд

Классификация нейролептиков (II)

«АТИПИЧНЫЕ» - не вызывают паркинсонизма; смешанные серотонино-дофамино блокаторы

(5HT2А/D2)

Клозапин	150-300 мг
Сульпирид	400-800 мг
Рисперидон	4-6 мг
Оланзапин	5-20 мг

Отличия фармакодинамики:

8

15.10.2013

Нейролептики – производные фенотиазина

1. Алифатические

2. Пиперазиновые

3. Пиперидиновые

Аминазин	Этаперазин	Перициазин
Пропазин	Трифтазин	Тиоридазин
Левомепромазин	Тиопроперазин
Седативное действие Антипсихоти-		Слабое
	ческое действие,	антипсихотическое
	чаще вызывают	и общеседативное
		действие («малые»)
	паркинсонизм

Основные эффекты «типичных» нейролептиков

Антипсихотический	Блок D2, D4 рецепторов
Общеседативный	Блок a- АР, Н-1 и М-
	холинорецепторов
Потенцирование	Премедикация
действия депрессантов
ЦНС (анестетики,
снотворные)
Гипотермия	Анестезиология
Противорвотный (кроме	Тяжелая рвота
тиоридазина)

Побочные эффекты нейролептиков

9

15.10.2013

1. Экстрапирамидные нарушения

Ранние

•Паркинсонизм. Лечение: холинолитики - циклодол, реже – дофаминомиметики – амантадин

Поздние (гиперчувствительность рец.)

•Тардивная дискинезия (хорео-атетоид,

частота - 10-30%). Лечение: снизить дозу, исключить холинолитики (противопаркинсонические, трициклические антидепрессанты). Диазепам - 30 - 40 мг в сутки

2.Эндокринные нарушения -

восновном характерны для«типичных»

нейролептиков

10