Наркотические_аналгетики_леч_2014

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П.Павлова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Институт

фармакологии им.А.В.Вальдмана

Кафедра

фармакологии

Артур Викторович Вальдман

Болеутоляющие средства

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛГЕТИКИ

Лекция для студентов лечебного факультета

Доцент кафедры фармакологии Кубынин А.Н. 2014 г

Болеутоляющие средства (анальгетики)

(от греч. “an” бези “algesis” боль)

Средства, избирательноподавляющие болевуючувствительность иуменьшающие выраженность болевыхсиндромов

•Отличия от анестетиков: действуют избирательно, преимущественно системно, в т.ч. на ЦНС - в отличие от местных анестетиков, но не нарушают сознание в той степени, как общие анестетики; уступают анестетикам по эффективности

Болеутоляющие средства (анальгетики)

•Наркотические (опиоидные) анальгетики

•Ненаркотические анальгетики

•Неопиоидные препараты центрального действия с обезболивающим эффектом

Боль и болевые синдромы

Боль является особым чувством физического страдания, возникающим при действительном или потенциальном повреждении тканей и органов, которое вызывает вегетативные и моторные реакции избегания повреждающего фактора и негативные эмоциональные переживания

“Primum non nocere” – «Первое - не навреди»

Ноцицепция, от латинских Nocere - вредить и Cepcio – воспринимать, означает восприятие

повреждения = восприятие боли

Боль и болевые синдромы

Боль – феномен физиологический («боль-сигнал») и Боль – феномен патофизиологический («боль-

страдание»)

Виды боли и БС: по источнику болевого потока

ноцицептивная (соматическая, висцеральная), нейропатическая, психогенная; по продолжительности (острая и хроническая), интенсивности (от слабой до непереносимой), характеру (жгучая, колющая, режущая, ноющая, давящая и др.), локализации (цефалгии, абдоминальный БС, кардиалгии, люмбалгии, и т.д.)

Варианты острых и хронических болевых синдромов

	Вид боли		Патофизиол. основа	Примеры
	“Ноцицептивная”		Стимуляция болевых	Травма (механическая,
	(соматическая и		рецепторов	термическая, химическая),
	висцеральная)		(соматических и	ишемические расстройства (ИБС),
			висцеральных) при	пептическая язва, артропатии,
			повреждении, дис-	воспаление, спазм гладких мыщц
			функции, заболевании	(«колики») и др.
	Нейропатическая		Нарушение	Лицевые боли при невралгии
			центральной и	тройничного нерва, мигрень,
			периферической	постгерпетическая невралгия,
			регуляции болевой	диабетическая нейропатия,
			чувствительности	фантомная боль и др.
	Психогенная			Соматизированная
				психопатология, истерические
				реакции (конверсионные реакции)

БОЛЬ

Опиоиды Альфа2 агонисты

Эндогенная аналгетическая система : тормозный

контроль афферентного входа

Восходящий ноцицептивный поток

Местные анестетики Задний Опиоиды

рог	Альфа2	агонисты

Ганглий дорсальных

корешков

Спиноталамический

тракт

Местные анестетики

Перифери-

ческий нерв

ТРАВМА

Местные анестетики,

Опиоиды

НПВС

Периферические

ноцицепторы

Спиноталамический тракт :

а) Нео-спиноталамический (латеральный)

Соматосенсорные зоны коры

Вентролатеральные и задние ядра таламуса

ПЕРЕКРЕСТ

Задние рога спинного мозга

Обеспечивает быстрое проведение хорошо локализованной, коротколатентной, «эпикритической» боли

Спиноталамический тракт :

б) Палео-спиноталамический (вентральный)

Лимбические структуры, различные зоны коры

Медиальные ядра таламуса, гипоталамус

ПЕРЕКРЕСТ

Задние рога спинного мозга

Обеспечивает медленное проведение плохо локализованной, длительной, «протопатической» боли

Спиноретикулярный тракт

Интраламинарные ядра таламуса, лимбические структуры, гипоталамус

Медиальные и латеральные ядра ретикулярной формации, гигантоклеточное ядро, ЦСВ

ПЕРЕКРЕСТ

Задние рога спинного мозга

Спиномезэнцефалический тракт Спиноцервикальный тракт

В ПОСЛЕДНЕЙ 1/4 XX ВЕКА БЫЛО ПОКАЗАНО, ЧТО

Растительный алкалоид морфин имеет места

специфического связывания в мозгу – опиатные (опиоидные) рецепторы, сопряженные с G-белком

Фармакологическими методами была выявлена

гетерогенность опиоидных рецепторов, открыты подтипы – «мю-», «дельта-» и «каппа» рецепторы; затем были выявлены и их эндогенные лиганды - опиоидные пептиды.

Эндогенные опиоидные пептиды и опиоидные

рецепторы распределены в отделах мозга, связанных с регуляцией боли и аффективных реакций. Они составляют важнейшую часть антиноцицептивной системы: выделение О.П. и возбуждение О.Р. подавляет боль.

Эндогенные опиоидные пептиды: рецепторный «профиль»

	Тип опиоидных рецепторов
Эндогенные	-эндорфин,	Энкефалины, -	Динорфин А,
лиганды-	эндоморфины,	эндорфин	динорфин В
агонисты	энкефалины

Опиоидные рецепторы: функциональная характеристика

	Тип опиатных рецепторов
Эффекты	Аналгезия,	Умеренная	Аналгезия*,
агонистов	эйфория,	аналгезия,	седативный
	зависимость,	дисфория,	эффект,
	седативный	галлюцинации	эйфория*,
	эффект, миоз,	мидриаз,	зависимость*,
	угнетение	стимуляция	миоз, дисфория,
	дыхания,	дыхания,	угнетение
	кашля, рост	тахикардия	дыхания*,
	тонуса		повышение
	сфинктеров,		диуреза
	обстипация,
	брадикардия
		* - слабее, чем у µ-агонистов

Алкалоиды опия

Производные фенантрена: морфин (10%), кодеин (0.5%), тебаин

			17 N	CH3		N CH3		N	CH3
1	10	9 CH				CH2		CH2
			2
	12	13	CH2	7		CH2		CH2
3 4	O		5	6	O		O	O	O
				OH O		OH
HO
Морфин				CH3	Кодеин		CH3 Тебаин		CH3

Производные изохинолина: папаверин

Наркотическиеаналгетикии их антагонисты

Происхож-	Химич.	Тип рецеп-	Препараты
дение	структура	торного
	(производные)	взаимо-
		действия
Опиаты		+*	Морфин, кодеин,
			омнопон**
Полусинте-		+	Этилморфин, ***
тические			Дигидрокодеин***
опиоидные	Фенантрена		Бупренорфин (Норфин)
аналгетики		(+), +/-	Налбуфин
___________			Буторфанол (Стадол)
Полусинт-е,		-	Налоксон,
антагонисты			Налтрексон

* - Взаимодействие с опиоидными рецепторами: + агонисты, (+) парциальные агонисты, (-) антагонисты; (+/-) смешанные агонисты-антагонисты

**- Смесь алкалоидов опия, производных фенантрена и изохинолина

***- Противокашлевые средства

Наркотическиеаналгетикии их антагонисты

Проис-	Химич.	Тип рецеп-	Препараты
хождение	структура	торного
	(производные)	взаимо-
		действия

	Бензо-	(+)	Пентазоцин (не
	морфана		применяется)
			Тримеперидин
Синтети-	Фенил-		(Промедол)
			Пропионилфенилэтоксиэтилпиперидин
ческие	пиперидина	+	(Просидол )
опиоидные			Фентанил
аналгетики
			(Дюрогезик)
	Другие	+	Трамадол,
			Дименоксадол
	группы
			(Эстоцин)

Взаимодействие с опиоидными рецепторами: + агонисты, (+) парциальные агонисты, - антагонисты; (+/-) смешанные агонисты-антагонисты

Особенности фармакокинетики

•Вводятся п/к и в/м, per os биодоступность невелика («эффект первого прохождения»), но хорошая у кодеина, DH-кодеина, приемлема у морфина (МСТ Континус), промедола; бупренорфин с/л; + ТТС

•Проникают через плацентарный барьер (риск асфиксии новорожденного при обезболивании родов)

•Липофильные вещества (фентанил) могут накапливаться в жировой ткани, особенно при многократном повторном введении

•Метаболизируются в печени, некоторые метаболиты (морфин-6-глюкуронид) обладают высокой анальгетической активностью

Фармакологические эффекты опиоидов

1.Центральные эффекты:

•Аналгезия

•Седативный и снотворный эффект

•Эйфория и дисфория, опиоидная толерантность и зависимость

•Угнетение дыхания и кашлевого рефлекса

•А также: миоз, тошнота и рвота, мышечная ригидность, усиление спинальных рефлексов

2.Периферические эффекты

•Влияние на ЖКТ, желчевыводящие и мочевыводящие пути

•Влияние на сердечно-сосудистую систему

Опиоидная анальгезия:

нарушение синаптической передачи на уровне спинного мозга

Релейный нейрон

Первичный афферент

Болевой импульс

Опиоиды

Активация пресинаптических	Активация постсинаптических
опиоидных рецепторов:	опиоидных рецепторов:
•Снижение входящего тока	•Увеличение выходящего тока
кальция	калия
•Уменьшение выделения	•Тормозный постсинаптический
медиатора	потенциал

К механизму опиоидной аналгезии

Эффект опиоидных аналгетиков

Возбуждение периферических опиоидных рецепторов – подавление активации первичных афферентов

Возбуждение опиоидных рецепторов в задних рогах спинного мозга, ядрах таламуса, ретикулярной формации и др. – нарушение передачи болевого сигнала на разных уровнях ЦНС

Активация эндогенной антиноцицептивной системы – активация нисходящего тормозного контроля боли

Угнетение лимбических структур, регулирующих негативные эмоционально-аффективные реакции, стимуляция системы «награды» - подавление аффективного компонента боли

Врезультате:

•Повышается порог болевой чувствительности

•Увеличиваетсяинтервал переносимости боли

•Субъективное эмоциональноевосприятие болиизменяется клучшему

•Умеренноподавляется генерализованная реакция на боль

Седативныйи снотворныйэффектыопиоидов

Сонливость и неглубо-

кий, легко прерываемый сон без амнезии, с нарушением нормальных фаз сна

К эффекту быстро

развивается

толерантность

Эффект

потенцирования

Гравюра с античной камеи: Никс, греческаябогиня ночи, раздает головки снотворного мака.

Фармакодинамика опиоидов: толерантность

Снижение фармакологического эффекта при многократном повторном введении, необходимость увеличения доз (у наркоманов на 1 2 порядка!)

Фармакодинамический механизм, эффект дозо зависимый

В большей степени свойственна полным агонистам

Неодинакова в отношении разных эффектов (сильная в отношении: тошноты и рвоты, эйфории, угнетения дыхания, седации, аналгезии; слабая в отношении: миоза, обстипации)

"Обезболивающая лестница"

(рекомендации по поэтапному усилению лекарственной аналгезии у пациентов с хроническим болевым синдромом в терминальных состояниях)

-----------------------------------------------------------------------------------------------------

1-я ступень: НЕНАРКОТИЧЕСКИЙ АНАЛГЕТИК (с возможным добавлением адъювантов - вспомогательных лекарственных препаратов1) 2-я ступень: СЛАБЫЙ ОПИАТ2 (+ адъювант)

3-я ступень: СЛАБЫЙ ОПИАТ + НЕНАРКОТИЧЕСКИЙ АНАЛГЕТИК (+ адъювант)

4-я ступень: СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЙ ОПИАТ3 (+ адъювант)

5-я ступень: СИЛЬНОДЕЙСТВУЮЩИЙ ОПИАТ + НЕНАРКОТИЧЕСКИЙ АНАЛГЕТИК (+ адъювант)

__________________________________________________________________

1В качестве вспомогательных (адъювантных) средств могут использоваться: Карбамазепин, Димедрол, Диазепам, Амитриптилин, Преднизолон и др. 2Слабые опиаты: Трамадол, Кодеин 3Сильнодействующие опиаты: Промедол, Омнопон, Морфин, Бупренорфин, Фентанил (ТТС)

Фармакодинамика опиоидов: эйфория, зависимость

•Психическая и физическая зависимость

•Физическая - проявляется опиатным абстинентным синдромом (синдром отмены, синдром лишения)

•Законодательные ограничения в применении*

Фармакодинамика опиоидов: угнетение дыхания

•Дозо-зависимое уменьшение частоты, глубины дыхания, ↓вентиляции, периодическое дыхание, полная остановка Подавление кашлевого рефлекса

•Причина - прямое торможение инспираторных нейронов дыхательного центра, снижение реакции на повышение СО2

•Респираторная депрессия зависит от частоты и интенсивности внешних раздражителей, усиливается во сне

•Выражена у детей и пожилых больных (несовершенство ГЭБ)

•Опиоиды хуже переносятся при астме и хронических бронхообструктивных заболеваниях (ХОБЛ)

•Парциальные агонисты и смешанные агонисты-антагонисты более безопасны

•При передозировке – остановка дыхания является основной причиной смерти (необходимы антагонисты)

Другие центральные эффекты опиоидов

•Миоз – характерный (диагностический!) признак. Толерантность не развивается (или очень замедленно). Блокируется налоксоном и атропином (опосредуется холинергическими путями)

•Мышечная ригидность. Дополнительно ухудшает вентиляцию. Особенно выражена при быстром в/в введении липофильных аналгетиков (фентанил). Во время операции устраняется миорелаксантами.

•Тошнота и рвота

Периферические эффекты опиоидов

• ЖКТ: обстипация (замедление кишечного транзита)

Влияние на µ-опиоидные рецепторы нервных

сплетений, повышение тонуса, спазм сфинктеров Уменьшение секреции пищеварительных желез Ослабление рефлексов на растяжение

• Спазм желчевыводящих и мочевыводящих путей*

• Сердечно-сосудистая система: брадикардия,

незначительное расширение периферических резистивных и емкостных сосудов, АД изменяется незначительно, но при гиповолемии возможна гипотензия; расширение сосудов мозга, повышение внутричерепного давления

Применение наркотических аналгетиков

•Острые и хронические болевые синдромы (травматическая, послеоперационная, висцеральная боль, колики*, ожоги, болевой синдром в онкологии).

•Хирургическое обезболивание: премедикация, нейролептоанальгезия (фентанил + дроперидол), спинальная анальгезия

•Кашель (слабые опиоидные агонисты – кодеин,

этилморфин)

• Диарея (опиоиды периферического действия –

лоперамид = Имодиум)