14 Митохондриальные болезни.

Начиная с конца 80-х годов XX века получены убедительные доказательства связи некоторых видов наследственной патологии у человека с мутациями митохондриальной ДНК (см. гл. 4.1) В зависимости от типа мутаций митохондриальные болезни разделяют на 4 группы:

а) болезни, вызванные точковыми мутациями, приводящими к замене консервативных аминокислот в собственных белках митохондрий. К ним относятся пигментный ретинит и нейроофтальмопатия Лебера, при которой наступает двусторонняя потеря зрения. Выраженность клинических признаков у больных этими заболеваниями коррелирует с количеством мутантной мтДНК, которое у разных больных может варьировать от 5 до 100% всей мтДНК;

б) болезни, вызванные мутациями в генах т-РНК, приводящими к многочисленным дегенеративным заболеваниям с различной степенью тяжести клинических проявлений, коррелирующей с количеством мутантной мтДНК;

в) болезни вызванные делениями и дупликациями участков митохондриалъных генов. У человека описано тяжелое заболевание молодого и среднего возраста — отсроченная кардиопатия, при которой обнаружены делеции мтДНК кардиоцитов. Заболевание носит семейный характер. В ряде случаев предполагается Х-сцепленное наследование, что позволяет думать о существовании ядерного гена, мутация которого вызывает делению до 50% мтДНК кардиоцитов;

г) болезни, вызванные снижением числа копий мтДНК, что является следствием определенных мутаций. К данной группе относятся летальная инфантильная дыхательная недостаточность и синдром молочнокислого ацидоза, при которых число копий мтДНК снижается до 1—2% от нормы. Снижение содержания мтДНК в клетках различных органов приводит к развитию миопатий, нефропатий, печеночной недостаточности и т.д. вследствие ослабления синтеза белков, кодируемых мтДНК.

Изменения в ДНК митохондрий сопровождаются нарушением их функций, связанных с клеточным дыханием. Это определяет характер и степень тяжести клинических проявлений митохондриалъных болезней.

Выдвинута также гипотеза о том, что накопление спонтанно возникающих мутаций мтДНК является звеном механизмов старения и развития дегенеративных процессов у человека.

Пероксисомные болезни — группа заболеваний, обусловленных нарушением структуры и функции пероксисом, - внутриклеточных органелл, присутствующих в каждой клетке организма за исключением зрелых эритроцитов. Около 50 ферментов пероксисом обеспечивают Р-окисление очень длинноцепочечных жирных кислот (ОДЦЖК), дикарбоновых кислот, пипеколиновой кислоты, простагландинов. В пероксисомах происходят начальные этапы биосинтеза плазмалогенов, входящих в структуру миелина и составляющих от 5% до 20% фосфолипидов клеточных мембран. Одна из важнейших функций пероксисом — зашита клетки от образующегося в ней атомарного кислорода с помощью химических превращений, в которых участвуют пероксисомные каталазы.

Возникновение пероксисомных болезней обусловлено нарушением сложных ферментативных реакций внутри органелл, процессов транспорта белков через мембраны органелл и функции их рецепторов. Белки, вовлеченные в биогенез пероксисом, называют пероксинами. В настоящее время определены функции более 20 пероксинов, для 9 из которых установлена хромосомная локализация кодирующих генов, обозначаемых РЕХ. В большинстве случаев патогенетические механизмы пероксисомных болезней связаны с нарушением четырех основных биохимических процессов — синтеза плазмалогенов, окисления ОДЦЖК и фитановой кислоты и деградации пипеколиновой кислоты. Особенностью пероксисомных болезней является возникновение нескольких заболеваний при мутациях в одном и том же гене, или появление одного клинического фенотипа, при наличии мутаций в разных генах пероксинов. Среди наиболее распространенных пероксисомных болезней гепато-церебро-ренальный синдром Цельвегера, ризомелическаяточечная хондродиетрофия, синдром Рефсума и адренолейкодистрофия. Частота пероксисомных болезней составляет ): 25000-1:50000 новорожденных. На основании двух важных критериев — количества пероксисом в печени и степени нарушения их функций - эти болезни принято делить на три основные группы. К первой группе относятся пероксисомные болезни, при которых количество пероксисом в печени значительно снижено, а биохимические процессы в них нарушены. Во вторую группу входят заболевания, характеризующиеся нарушением лишь нескольких биохимических процессов в пероксисомах и нормальным их количеством в печени. При заболеваниях третьей группы биологическая функция пероксисом полностью подавлена, но их количество в печени соответствует норме.

Клиническая картина пероксисомных заболеваний включает: 1) черспно-лицевые аномалии; 2) патологию органов зрения (нарушение пигментации сетчатки, побледнение дисков зрительных нервов); 3) неврологические симптомы (мышечная гипотония, судороги, задержка раннего психомоторного развития); 4) гепатомегалию; 5) аномалии скелета (ризомелический тип укорочения конечностей).

Для демонстрации особенностей проявления пероксисомных болезней приводим клинико-генетические характеристики церебро-гепато-ренального синдрома Цельвегера, относящегося к первой группе.