Педиатрия - фармакотерапия

------

Фармакотерапия гриппа и ОРЗ

------

Проф. Романцов М.Г.

Грипп — острая респираторная вирусная инфекция, характеризующаяся синдромом интоксикации и поражением слизистой оболочки ВДП (трахеи). Инкубационный период — 1-2 дня.

Контроль гриппа и ОРВИ:

Систем контроля сложилась в прошлом столетии, осуществляется органами здравоохранения до настоящего времени. Основана на обеспечении современными препаратами для диагностики, включая особо опасные гриппоподобные инфекции, разработку программ по подготовке к эпидемии гриппа и плана экстренных противоэпидемических мероприятий.

Изменчивость вируса гриппа:

Вирус гриппа уникален, способен менять Аг структуру и биологические свойства. Это эволюционный механизм приспособляемости вируса для обеспечения своей выживаемости.

Способы контроля:

1.Специфический — вакцины, высокий эффект, длительный, узкий спектр защиты, не работает вне экспериментов, так как в воздухе всегда несколько разных штаммов;

2.“Химический” — химиопрепараты, низкий—средний эффект, короткий, узкий спектр защиты, в случае экстренной профилактики, эффективен при одном типе вируса гриппа;

3.Неспецифический — ИНФ, индукторы, иммуномодуляторы с интерферониндуцирующей активностью, средний—высокий эффект, короткий, очень широкий спектр защиты, самая надежная и реальная защита.

Структура вируса гриппа и факторы воздействия:

Сем. Orthomyxoviridae, вирус А,В,С (эпидемически значимы вирусы гриппа типа А и В. В популяции человека имеются НА1-3, NA1. Доказана их стабильная циркуляция с 1918 г.

—Гемагглютинин (НА, п/типы1-16) — наиболее важен в Аг изменчивости вируса гриппа, отвечает за взаимодействие вируса с клеткой, а Ат к нему нейтрализуют инфекционную активность вируса;

—Нейраминидаза (NA, п/т1-9) — Ат к нейраминидазе не нейтрализуют вирус, но замедляют освобождение вируса из инфицированных клеток, играют роль в снижении репликации вируса и предотвращения распространения инфекции Кодирует 11 вирусных белков

—Белок М2

—Белок М1

— Рибонуклеопротеин

Клиника:

Интоксикационный синдром: озноб, лихорадка, резкая головная боль, ломота в мышцах, суставах, боль в глазных яблоках, слезотечение, слабость, вялость, утомляемость; Катаральный синдром: сухость, першение в горле, заложенность носа, явления трахеита.

Симптоматика гриппа A/H1swN1: интоксикация — озноб, слабость, ринит, боль в горле, головная, суставная и мышечная боль, слезотечение, раздражение глаз, явления трахеита, рвота и диарея.

Геморрагический синдром: проявляется у 5-10%, кашель повышает давление в верхней полой вене и в случае повышенной ломкости кровеносных сосудов наблюдаем ГС (носовые кровотечения, мелкие кровоизлияния в слизистые, на коже, точечные кровоизлияния на слизистой ротоглотки), возможен геморрагический отек легких.

Клиника “птичьего гриппа”: разгар заболевания на 2-3 день болезни с поражением нижних дыхательных путей (развитие первичной вирусной пневмонии) — влажный кашель с примесью крови в мокроте, одышка, жесткое дыхание, хрипы в легких; исход — развитие дыхательной недостаточности.

Осложнения:

Поражение органов дыхания: одышка, коробочный звук при перкуссии, жесткое дыхание, сухие хрипы; усиление сосудистого рисунка, расширение корней легких, развитие пневмонии.

Бронхит — самая частая форма поражения НДП у детей (75-300 случаев на 1000 детей), вызываемая в большинство случаев ОРВИ. У детей грудного и раннего возраста имеет характер обструктивного бронхита. У 10-15% детей более старшего (>4-5 и старше лет) бронхит вызывают микоплазма и хламидии.

Бронхит, вызванный микоплазмой: его можно Заподозрить у остро заболевшего ребенка старше 4-5 лет с фебрильной температурой при наличии обилия мелкопузырчатых хрипов их асимметрии, покраснения конъюнктив. Рентгенография в зоне максимума хрипов выявляет усиление легочного рисунка, часто трактуемое как пневомнию.

Бронхит, вызванный C. pneumonia: можно наблюдать у ребенка старше 4-5 лет с первым эпизодом обструкции или приступом бронхиальной астмы. Длительный кашель подозрителен на коклюш, если он у ребенка старше 6 лет, полностью привитого против коклюша, нарастает или сохраняется или сохраняется в течение более 2 недель при нормальной или субфебрильной температуре; не

сопровождается обструкцией и обилием хрипов; не связан с наличием бактериального синусита, пневмонии или респираторной вирусной суперинфекции.

Рецидивирующий бронхит: к этой форме относят бронхит без обструкции, эпизоды которого повторяются 2-3 раза в течение 1-2 лет на фоне ОРВИ. Вне рецидивов симптомов нет, но сохраняется “кашлевая готовность” (при охлаждении, физической нагрузке, психическом напряжении). У 15% выявляется скрытый бронхоспазм, возможна трансформация в обструктивный бронхит (10%) или в типичную бронхиальную астму (2%).

Бронхит хронический — хроническое распространенное поражение бронхов с повторными обострениями. Диагностируется по наличию кашля с мокротой и хрипов в течение 3 месяцев и более при 3 и более обострениях в год 2 раза подряд без другой патологии.

Поражение ЦНС при тяжелом течении: головокружение, нарушение сна, рвота, симптомы менингизма. Появление симптомов вегетативной дистонии и общей астении — “синдром поствирусной астении”: потливость, сниженный аппетит, плохой сон и бессонница, утомляемость, рассеянное внимание. Сохраняются длительно, иногда более 1-1,5 мес. Могут наблюдаться явления депрессии и психические расстройства.

Группа риска развития постгриппозных осложнений:

—Дети до 5 лет(особенно до 2 лет)

—Лица старше 65 лет

—Беременные женщины

—Наличие в анамнезе астмы, неврологической патологии, хронических заболеваний, эндокринных нарушений, болезней печени, метаболического синдрома

—Иммуносупрессивные состояния

Эпидемиология:

—Воздушно—капельный путь передачи (соблюдение СЭР, характерного для воздушно—капельных инфекций)

—Контактно—бытовой путь передачи (во внешней среде вирус сохраняется от 2 ч до 72 ч, погибает при Т=70С)

Масочный режим: маска эффективна только лишь 2 часа, ношение масок с регулярный сменой каждые 2 часа, правильно одевать необходимо. В учреждениях здравоохранения маски окрашивают в разные цвета (по часам).

Патогенез гриппа:

—Цитолитическое действие вируса на эпителий трахеи и бронхов

—Иммуносупрессивное действие — подавление фагоцитоза, клеточного иммунитета, продукции цитокинов

Защита от вируса:

—Со стороны иммунитета (секреторного, местного) — sIgA подбавляет и предотвращает репликацию вируса, HA—NA—специфические Ат нейтрализуют вирус, блокируют его выход из инфицированной клетки, предотвращая повторное инфицирование;

—Со стороны клеточно—опосредованного иммунного ответа — предотвращает развитие осложнений ИФН1-3 типов, цитотоксические лимфоциты, НК—клетки;

—Специфическая профилактика=вакцинация: принцип вакцинации — создание иммунологической памяти к возбудителю инфекции, защищающей организм при последующей встрече с патогеном, за счет мобилизации факторов иммунной защиты.

Перечень вакцин, рекомендуемых для иммунизации:

—Гриппол

—Гриппол+

—Грипповак

—Ваксигрипп (Франция)

—Инфлювак (Нидерланды)

—Флюарикс (Англия)

—Агрипал (Италия)

Вакцины от вируса гриппа A/H1swN1:

—Инфлювир (моновалентная гриппозная живая вакцина, использован штамм А/17Калифорния/2009/38)

—Пандефлю (гриппозная инактивированная вакцина на основе штаммов H1N1— H2N2 сезонных вакцин)

—Гриппол Нео (инактивированная вакцина, предназначена для штаммов вируса гриппа A/H1N1-H2N2 и В)

—Гриппол+ (вакцина для детей 3-17 лет, на базе вакцины Гриппол)

Макролиды: Хемомицин=азитромицин

Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных м/о. Характер антимикробно го действия макролидов обычно является бактериостатическим. В высоких концентрациях и особенно в отношении тех м/о, которые находятся в фазе роста, макролиды могут оказывать бактерицидное действие. Подобным образом они действуют на бета—гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, менингококк, возбудителей коклюша и дифтерии. В то же время против золотистого стафилококка макролиды в большинстве случаев проявляют бактериостатический эффект. В контролируемых исследованиях выявлена высокая клиническая и бактериологическая эффективность препарата при тонзиллофарингитах. По эффективности азитромицин практически не уступает феноксиметилпенициллину и эритромицину.

Этиотропные химиопрепараты для гриппа:

—Ремантадин (орвирем)

—Полирем (полимеразная форма ремантадина)

—Адапромин (превосходит по спектру Р. и Д., активен в отношении ремантадин— резистентных штаммов)

—Дейтифорин (обладает анти вирусной активностью в отношении вируса гриппа А, парагриппа типа 3, РС—вируса)

—Рибавирин (ингибитор протеаз, подбавляет репродукцию вирусов гриппа А H1N1, не используется, так как достаточно токсичен, используют при лечении хронического гепатита С)

—Арбидол (производное индола, предотвращает проникновение вируса в клетку, ингибирует репродукцию вирусов гриппа А)

—Реленза ("более безобидный“, лечение и профилактика гриппов А и В, СД 10 мг, ингаляционным путем, взрослым и детям старше 5 лет, ингибирует NA, блокирует репликацию вирусов гриппа А и В)

—Озельтамавир=тамифлю (старше 12 лет, вода влияет NA вирусов гриппа А и В, вирус погибает в клетке, снижает патогенность вирусов, уменьшает выход их из инфицированных клеток, снижает развитие вторичных осложнений, часто устойчивость)

—Ингавирин (в детской практике не используется)

ОРЗ (ОРВИ?) — разнородная группа инфекционных заболеваний органов дыхания, имеют сходные механизмы развития и множество общих клинических черт. Группа инфекционных болезней, вызываемых респираторными вирусами, передающихся воздушно—капельным путем, протекающих с поражением дыхательной системы, интоксикацией и катаральным синдромом.

Парагрипп: вирус РНК—содержащий сем. Paramixoviridae, 4 субтипа с отличии в Аш строении НА и белка слияния.

Опорные клинико—эпидемиологические признаки: регистрируется круглый год, чаще у детей 1-5 лет, острое начало (катаральный синдром плюс интоксикация, лихорадка чаще субфебрильная); фаринготонзиллит, ларингит, синдром “крупа”, стенотическое дыхание, осипший голос.

Возбудитель поражает эпителий носа, глотки, гортани, трахеи; синдром интоксикации; вирус 1-2 типа локализуются в гортани, трахеи; вирус 3 типа у детей раннего возраста поражает бронхиолы, альвеолы.

Аденовирусная инфекция:

Семейство adenoviridae, ДНК—вирус, имеет 3 Аг: общий для всех А—групповой, В—токсический, С—типоспецифический. Описано 47 подтипов аденовируса. В структуре ОРВИ приходится до 10%, чаще выделяют аденовирусы 3,4,7,14,21 типов подгруппы В. Серотипы 1,2,5,6 — подгруппы С (персистируют в миндалинах и аденоидах), Серотипы 1-7,14,21 — ОРВИ, при вирусных пневмониях — 1,3,4,74, при конъюнктивите — 3,7,10,14,19,37, при кератоконъюнктивите — 8, диарее, гастроэнтерите — 9,11,31,40,41, при мезадените — 2,3,4. У взрослых заболеваемость во вновь организованных коллективах.

Репликация ДНК достигает max уровня через сут после заражения. Вирусемия до 10 сут, поражает эндотелий сосудов, носоглотку, миндалины, конъюнктиву, легкие, ЖКТ. Наблюдается лимфаденопатия, мезадениты, печень и селезенка вовлекаются в патологический процесс. Субтипы латентных серотипов (1,2,5,6)

длительно персистируют в лимфоидной ткани миндалин, аденоидов, лимфоузлов, вследствие интеграции вирусного генома с геномом лимфоидных клеток человека.

Основные опорные клинико—эпидемиологические признаки: регистрируется круглый год, max подъем в зимне—весенний период, восприимчивы дети от 6 мес до 5 лет, течение волнообразное. Острое начало с последовательным развитием синдромов заболевания, выраженные катаральные явления, катар ВДП + конъюнктивит. Полиаденит, гепатоспленомегалия.

РС—инфекция:

Сем. Paramyxoviridae, род pneumovirus, РНК—вирус, имеет 2 гликопротеида: белок слияния F (проникновение вируса в клетку и слияние инфицированной клетки с соседними), белок прикрепления G (прикрепление вируса к клетке мишени). Геном копирует 10 специфических белков, известно 2 типа РС вируса. Интенсивная циркуляция вируса — в осенне—зимний и весенний период. Пик заболеваемости на первые 2 года жизни ребенка, 50% заражаются 1 году, 25% на 2 году. Повторная инфекция возможна в любом возрасте. Риск заболеваемости у школьников 20%. Повтор инфекции в 70% случаев, заболевание редко протекает тяжело.

РС вирус размножается в эпителии носоглотки, вирусемия до 10 дней. Поражает нижние отделы ДТ, образует синцитий — распространяется в тканях, появляются многоклеточные разрастания эпителия. Просвет бронхов, альвеол заполняется экссудатом, возникает бронхиальная обструкция. Нарушается газовый метаболизм: гипоксемия, гиперкапния, тканевая гипоксия. Наслоение вторичной бактериальной микрофлоры.

Восприимчивы дети от 4 мес до 2 лет. Развиваются очаговые и нижнедолевые пневмонии, ателектазы, обструктивные бронхиты и бронхиолиты у детей до 1 года, формируется ДН 2-3 ст., течение длительное, возможен летальный исход.

Риновирусная инфекция:

Сем. Picornaviridae, РНК—вирус, чувствителен к кислотам, погибают в желудке. 25% в структуру ОРВИ. Круглый год, подъем осенью, весной. Иммунитет строго специфичен, поэтому возможны многократные заболевания разными серотипами. Признаки: высокая восприимчивость, нет лихорадки, носовое дыхание затруднено, одышка, нарушение сна. Обильные слизистые выделения из носа, мацерация кожи в преддверии носа, покашливание, N или субфебрильная Т.

Дифдиагноз: энтеровирусы (Коксаки—ECHO) — острые вирусные болезни с фекально—оральным механизмом передачи, инкубационный период 2-10 дней, сезонность летне—осенняя, симптомы: повышение Т до 38-39С, головная боль, миалгия, возможны тошнота и рвота, гиперемия лица и шеи, инъекции склер, гиперемия зева, часто — шейный лимфаденит.

Энтеровирусная экзантема — характеризуется появлением на 2-3 день болезни обильной, распространенной мелкопятнистой сыпи, напоминающей кореподобную или скарлатиноподобную.

Эпидемическая миалгия — на фоне общих симптомов у больных появляются болевые приступы, обусловленные развитием острого миозита (локализация —

грудная клетка, живот, спина, конечности). Приступы длятся 1-10 мин, многократно повторяясь в течение суток (по типу колики).

Серозный энтеровирусный менингит: проявление энтеровирусной инфекции, начинается остро, с лихорадки и интоксикации, иногда наблюдаются катаральные явления и диспепсия, симптомы поражения оболочек мозга иногда чаще появляются в первые дни болезни, иногда позже (лихорадка носит тогда 2 волновые характер и симптомы во время повторно го подъема Т), интенсивная головная боль, сопровождается тошнотой и часто рвотой, больные адинамичны, однако расстройства сознания редки. Менингеальный синдром выражен умеренно, может быть не в полном объеме, в пределах 3-7 дней регрессирует, Т тела N, однако головная боль и астенизация сохраняются до 1,5-2 нед. Герпетическая болезнь — хроническая вирусная инфекция с пожизненным персистированием вируса. Герпетическая ангина — характерны изменения слизистой ротоглотки, на миндалинах появляются единичные мелкие папулы, превращающиеся в пузырьки с серозной жидкостью, при вскрытии которых образуются поверхностные эрозии, покрытые сероватым налетом, которые к 4-6 дню болезни заживают (может сочетаться с проявлениями энтеровирусной инфекции).

Герпес—оспа ветряная: воспалительные изменения слизистой оболочки дыхательных путей (фарингит, ларингит, иногда вирусная пневмония), дифдиагноз от других респираторные заболеваний нетрудный, раннее появление типичной полиморфной везикулезной сыпи, позволяют уже в первые дни болезни установить, что воспаление слизистых оболочек ДП является лишь одним из признаков ветряной оспы.

Инфекционный мононуклеоз:

Опорные клинико—диагностические признаки — начало острое, иногда постепенное, с лихорадкой неправильного, общая слабость, потливость, головная боль, артралгия, миалгия разной интенсивности. На фоне высокой лихорадки и выраженной интоксикации развитие с 3-4 дня болезни острого тонзиллита лакунарно—фолликулярного характера с обильным творожистым крошащимся налетом, легко снимаемым шпателем и растираемым на стекле. Тонзиллит + назофарингит (блокада носового дыхания при весьма скудных выделениях), полимикролимфоаденопатия (заднешейный лимфаденит), гепатоспленомегалия.

Корь:

Умеренное появления Т, выраженный синдром катара ВДП, отмечается резко выраженный двухсторонний конъюнктивит с яркой гиперемией, отеком конъюнктивы и отделяемым. На слизистой оболочке полости рта появляются пятна Вельского—Филатова—Коплика. Отсутствие пятен не является достаточным основанием для исключения кори. На 4 день болезни появляется типичная коревая экзантема и диагноз кори становится очевидным.

Краснуха: напоминает ОРЗ (признаки легко протекающего острого ринофарингита, небольшая гиперемия конъюнктив, субфебрильная Т тела и умеренное увеличение шейных лимфоузлов, сходная лимфоаденопатия бывает при парагруппе и аденовирусных заболеваниях). В типичных случаях краснухи,

выявляется характерная неяркая мелко—пятнистая сыпь на коже. Увеличение заднешейных и затылочных лимфоузлов. Если имеется генерализованная лимфаденопатия, то эти узлы изменены более значительно, чем остальные.

Микоплазма:

Начало микоплазменного заболевания относительно редко бывает острым (у 19% больных), чаще оно подострое (у 39%), или постепенное (у 42%). Для микоплазмоза характерно более продолжительное течение болезни. Если основная масса больных с ОРЗ не микоплазменной этиологии госпитализируется на 1-3 день болезни, то 38% больных микоплазмозом направляется в стационар только на 4-6 день, а 34% больных — даже позже 7 дня, когда больные другими ОРЗ 48% больных имеют наиболее выраженный токсикоз только на 4-11 день болезни. Эта особенность микоплазменного ОРЗ может быть использована при проведения дифференциальной диагностики: если max выраженность токсикоза на 4 день и позже, то более вероятно, что это микоплазменное заболевание.

Бактериальные ОРЗ:

Острое воспаление слизистых оболочек верхних отделов респираторного тракта может быть обусловлено и бактериальными агентами, в частности стрептококками, стафилококками, менингококками, реже пневмококками. Речь идет об изолированных поражениях дыхательных путей без других проявлений указанных инфекций. Выделение бактериальных ОРЗ важно в том отношении, что при этих болезнях весьма эффективна а/б терапия, тогда как при вирусных неосложненных ОРЗ а/б не эффективны. Кроме того, после менингококкового назофарингита могут развиться генерализованные формы менингококковой инфекции, а после стрептококкового фарингита — ревматизм, миокардит, нефрит.

Коклюш и паракоклюш:

Клинически почти не различаются и дифференцируются лишь бактериологически. Состояние удовл., Т обычно субфебрильная или N, недомогание. Насморк и кашель, в начале небольшой, затем он все усиливается, и лишь в конце 2 нед появляются типичные приступы судорожного кашля, которые делают диагноз нетрудным. Клин. особенности — нет выраженной лихорадки, относительно хорошее самочувствие, упорный и нарастающий кашель (даже и при N Т), длительность течения болезни.

Противовирусные средства:

ИФ, индукторы ИФ (останавливает трансляцию вирусных белков, блокада мРНК, подавляют репродукцию вирусов). ИФ альфа—бета 1 тип — контроль развития широкого спектра вирусных инфекций за счет подавления стадий вирусного цикла транскрипции, созревания, сборки вирусных частиц, высвобождения их из клетки. Активации протеинкиназы, 2-5 олигосинтетазы, синтез ряда цитокинов, формирующих Th1 иммунный ответ.

Препараты ИФ: виферон, кипферон, грипферон, альфарон, ингарон, реаферон— ЕС—липинт.

Химиопрепарат аэрус—апротинин: природный полипептид (58 АК из легких

крупного рогатого скота), противовирусное действие — торможение протеолиза вирусного белка, прямое торможение размножения вирусов.

Общие положения о лечении:

1.Постельный режим и ограничение подвижности только в периоде острых проявлений заболевания

2.Питание не отличается от обычного, поить обильно (морс, сок, чай и др.)

3.Жаропонижающие: выше 38,5-39С — парацетамол, ибупрофен

4.Противовирусные

5.Антигистаминные и противовоспалительные препараты

Виферон=грипп: комбинированная вакцинопрофилактика гриппа с включением виферона способствовала снижению заболеваемости ОРВИ и гриппом в 4,7 раза в поствакцинальном периоде, отсутствовали осложнения при возникновении ОРВИ и из более легкое течение.

Показано восстановление низкого на начало заболевания содержания sIgA в носовых секретах и крови. Снижение уровня IgE с 49 до 31 Ке/л. Уменьшение эпизодов в 2-5 раз ОРЗ в группе ЧБД.

Кагоцел: высокомолекулярное соединение природного происхождения, поздний индуктор ИФ, вызывает синтез эндогенных ИНФ—альфа/бета, ИФН—гамма, с пиком активности через 24-48 ч с последующей циркуляцией до 4-5 дней.

Лавомакс: профилактический эффект в группе повышенного риска — снижение заболеваемости ОРВИ в 4 раза, побочные реакции выявлены у 2 пациентов — аллергическая реакция и диспептические проявления.

=амиксин — образование позднего ИФ, дженерик Тилорона

Раствор реамберина антигипоксант с электролитами:

С целью поддержки микроциркуляции для улучшения тканевого дыхания, увеличение потребления кислорода тканями для борьбы с гипоксией целесообразно применение сукцинатсодержащих препаратов, на основе которых лежит антигипоксический и антиоксидантный механизмы. К препаратам относится раствор реамберина 1,5% для инфузий, ионный состав которого max сбалансирован и приближается по своему составу к составу плазмы крови.

♥♥♥