Сердечные гликозиды

1

Средства терапии сердечной недостаточности

Определение фармакологической группы	Область применения
Разные по механизму действия группы	Кардиология
лекарственных средств, действие которых	Терапия
направлено на повышение сократительной функции
миокарда, на устранение задержки в организме	Для лечения острой и хронической недостаточности
солей и воды, на снижение сосудистого тонуса с	кровообращения.
целью разгрузки напряженного миокарда.

Основные характеристики сердечной деятельности

Физиологические аспекты

Физиологическая функция сердца заключается в поддержании гемодинамики, обеспечивающей метаболические потребности организма

Минутный	Ударный объем	Частота	Преднагрузка –	Постнагрузка –	Сократимость –
объем сердца	(УО) – зависит	сердечных	нагрузка на	нагрузка на	способность
(МОС, МОК	от	сокращений	сердце	сердце,	миокарда
сердечный	преднагрузки,	(ЧСС)– зависит	объемом крови,	обусловленная	генерировать
выброс) –	постнагрузки и	от влияний	поступающим в	сопротивлением	силу,
зависит от УО	сократимости	вегетативной	левый	кровотоку в	необходимую
и ЧСС:	миокарда	нервной	желудочек в	артериях	для
МОС=УОхЧСС		системы	конце диастолы	(общим	преодоления
			и который	периферическим	пред- и пост-
			должен	сопротивлением	нагрузки
			изгоняться во	сосудов, ОПСС)
			время систолы

Патофизиологические аспекты

Сердечная недостаточность (СН) – состояние при котором сердце утрачивает способность адекватно кровоснабжать органы и ткани.

Основные причины: ишемия миокарда; перегрузка миокарда (высоким уровнем АД); поражение клапанов сердца (стеноз митрального, аортального клапана); миокардит и др.

Необходимо лечить не только саму застойную СН но и причину СН.

На ранних стадиях заболевания компенсаторные механизмы СН обеспечивают не только кровоснабжение тканей, но и приводят к увеличению потребности миокарда в кислороде (Qo2).

Компенсаторные механизмы	Благоприятные эффекты	Неблагоприятные эффекты
↑ Размеры сердца (гипертрофия)	↑ закон Франка-Старлинга	↑ преднагрузка, ↑ КДДЛЖ
при ↑ ОЦК, ↑ тонус вен	↑ сократимость	↓ ККК
	↑ УО, ↑ МОС	↑ Qo2, ишемия миокарда
↑ САС (↑ NA)	↑ сократимость	↑ преднагрузка
при ↓ МОС.	↑ ЧСС	↑ постнагрузка
	↑ МОС, ↑ АД	↑ КДДЛЖ
	↑ ОПС (перераспределение крови	↓ ККК
	из кожи, печени, почек в сердце и	↑ Qo2
	мозг)	Аритмии
↑ РААС (↑ ренин,↑ АТ-ΙΙ;	↑ ОЦК	↑ преднагрузка
↑ альдостерон)	↑ ОПС	↑ постнагрузка
при ↓ МОС.	↑ АД	↓ кровоснабжение сердца, почек
		↑ Qo2

Отеки

Гипокалиемия (↓ обмен Na+ на К+) Аритмии

По мере прогрессирования СН – снижаются гемодинамические и нейрогуморальные компенсаторные возможности. Развивается порочный круг и декомпенсация деятельности сердца, т.к. истощается функциональный резерв миокарда – снижается УО, МОС, скорость кровотока, повышается венозное давление и проницаемость жидкой части крови в ткани, появляются застойные явления, сгущение крови. Симптомы СН: кардиомегалия, тахикардия, отеки, одышка, цианоз.

2

Принципы лекарственной терапии СН и классификация препаратов

↑ Сократимость миокарда (↑ РС)			↓ Нагрузку на миокард (↓ ОЦК, ↓ ОПС, ↓ Qo2)
Кардиостимулирующие		Кардиотони-	Объемную	Гемодинами-	Нейро-гумо-
(↑ РС и ↑ Qo2)		ческие		ческую	ральную
		(↑ РС и не ↑Qo2)
β-миметики	Ингибиторы	Сердечные	Салуретики	Периферические	β-блокаторы
	ФДЭ	гликозиды (СГ)		вазодилататоры	Антагонисты
Агонисты					АТ-ІІ
глюкагоновых					Антагонисты
рецепторов					альдостерона
- Добутамин	- Амринон	Строфанта:	Петлевые:	Артериолодил.:	- Пропранолол
- Дофамин	- Милринон	- Строфантин	- фуросемид	- гидралазин	(анаприлин)
- Изопреналин	- Феноксимон	Ландыша:	- буметанид	- миноксидил	- Карведилол
(изадрин)	- Эноксимон	- Коргликон
- Эпинефрин	- Пироксимон	Наперстянки:	Тиазидные:	Венулодилатат.:	- Лозартан
(адреналин)	- Пимобендан	- Дигоксин	- дихлотиазид	- молсидомин	- Валзартан
	- Адибендан	- Дигитоксин	- оксодолин	- нитраты
- Глюкагон	- Левосимендан	Горицвета:	К+сберегающие:	Смешанные:	- Каптоприл
	- Аминофиллин	- Адонизид
	- Теофиллин		- амилорид	- миотропные	- Спиронолактон
	- Кофеин		- триамтерен		(верошпирон)

↑ Метаболизм: а) анаболические гормонопрепараты (ретаболил, феноболин); б) витамины-антиоксиданты (рибоксин); в) источники АТФ – фосфокреатин (неотон).

Механизмы действия кардиостимулирующих средств

Применение: при ОСН, резистентной к терапии СГ; при кардиогенном шоке. «Для поврежденного миокарда – они как хлыст и шпоры для больной лошади». ↑ Риск смерти у больных СН.

Побочные эффекты: аритмия, стенокардия, тромбоцитопения, тошнота, рвота, поражение печени.

Сердечные гликозиды

Определение фармакологической группы	Область применения
Сложные безазотистые органические соединения	Терапия
растительного происхождения, синтетические и	Кардиология
полусинтетические средства сходного строения,	Гериатрия
обладающие кардиотонической активностью.	Педиатрия
Химическое строение
Гликон (сахаристая часть)	Агликон (несахаристая часть, генин)
Содержит сахара (от 1 до 4 частей): рамноза,	Содержит стероидную структуру: циклопентанпер-
глюкоза, цимороза, фруктоза, ксилоза, дигитоксоза,	гидрофенантрен с различными радикалами (R) и
олеандроза и др.	мононенасыщенным лактонным кольцом (пятиили
Влияет на растворимость, проницаемость через	шестичленным) присоединенным в 17-м положении.
мембраны, способность связываться с белками	Обеспечивает специфическое кардиотоническое
плазмы и тканей, кумуляцию, токсичность СГ.	действие СГ.
Определяет фармакокинетические особенности	Определяет фармакодинамические особенности
действия СГ.	действия СГ.

3

	Химические свойства
Свойства		Сердечные гликозиды
	Полярные	Относительно полярные	Неполярные
	(строфантин, коргликон)	(дигоксин, целанид)	(дигитоксин)
Гидрофильность	+ +	+ -	- -
Липофильность	- -	+ -	+ +
Всасываемость в ЖКТ	- -	+ -	+ +
Связь с белками крови	- -	+ -	+ +
Биотрансформация	- -	+ -	+ +
Элиминация почками в	+ +	+ -	- -
неизменном виде	- -	+ -	+ +
Кумуляция
Рациональный путь	в/в	внутрь (20-30мин)	внутрь, ректально
введения (скорость	(5-10мин)	в/в (5-20мин)	(2 – 4 ч)
развития эффекта)

Классификация СГ по источникам получения

Источники		Препараты СГ
получения	Естественные	Галеновые,	Полусинтетические	Применение
		неогаленовые	(естеств.СГ+радикал)
	Дигитоксин	Порошки, настои,	Ацетилдигитоксин
Наперстянка	(таб., свечи, 1-2 р/д)	экстракты из листьев	(амп., 1-2 р/д)	ХСН
пурпуровая	Кордигит	(содержат гитоксин,
	(таб., свечи, 1-2 р/д)	дигитоксин и др.СГ,
		3-4 р/д)
Наперстянка		Дигален-нео
ржавая		(амп., капли, 2-3 р/д )		ХСН
	Дигоксин	Лантозид	Метилдигоксин
Наперстянка	(амп., таб., 1-3 р/д)	(капли, 2-3 р/д)	(Медилазид, таб.,	ОСН и ХСН
шерстистая	Ланатозид (Целанид,		2-3 р/д)
	Изоланид, амп., таб.,
	1-3р/д)
Горицвет	Адонизид сухой	Настой травы (3-4 р/д)		ХСН
	(таб., 2-4 р/д)	Адонизид (капли,
		2-3 р/д)
	Конваллотоксин	Настойка (2-3 р/д)
Ландыш	(амп.)	Коргликон (амп., 1-2		ОСН и ХСН
		р/д) - Содержат
		конваллотоксин и др.
		СГ из листьев.
Строфант	Строфантин-К		Строфантидина-	ОСН
	(амп., 1 р/д)		ацетат
			(амп., 1 р/д)
		Кардиовален (капли –
Желтушник		экстрактов валерианы,		ХСН,
		боярышника,		вегетоневроз
		камфоры, 1-2 р/д)
Лук морской		Настойка		ХСН

4

Принципы биологической стандартизации СГ

Индивидуальные (выделенные из растений) СГ, их полусинтетические аналоги, галеновые и неогаленовые препараты (порошки, настои, настойки, экстракты) дозируют в ЕД, полученных при валоризации (определении активности СГ по эффекту наиболее для них характерному).

ЛЕД

КЕД

ГЕД

Минимальное количество СГ,

Минимальное количество СГ,

Минимальное количество СГ,

которое вызывает остановку

которое вызывает остановку

которое вызывает остановку

сердца в систоле у лягушки.

сердца в систоле у кошки.

сердца в систоле у голубя.

Пример: в 1 грамме конваллотоксина содержится 63300 – 80000 ЛЕД, т.е. 1 грамм конваллотоксина

вызывает остановку сердца в систоле у 63300 – 80000 лягушек.

Синтетические СГ дозируют в мг.

Кардиогемодинамические эффекты СГ

Стадии

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

СН

↓

↓

↑

↓

↓

↓

↑

↑

↑

↑

↓

↑

Тер.

↑

↑

↓

↑

↑

↑

↑

↓

↓

↑↓(N)

↑

↓

П/ток.

↑↑

↑↑

↓↓

↑↓

↓

↓

↑↑

↓↓

↑

↑

↓

↑

Токс.

↑↑↑

↓

↑↑↑

↓

↓↓

↓↓

↑↑↑

↓↓↓

↑↑

↑↑

↓↓

↑↑

1- Систола, 2- Диастола, 3- ЧСС, 4- УО, 5- МОС, 6- Скорость кровотока, 7- Возбудимость, 8- Проводимость, 9- ЦВД, 10ОПС, 11Диурез, 12Цианоз, отеки.

Механизмы развития эффектов

1 – СИСТОЛА (инотропный эффект, сократимость):

МЕХАНИЗМ КАРДИОТОНИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СЕРДЕЧНЫХ ГЛИКОЗИДОВ

ОБОЗНАЧЕНИЯ: СГ – сердечный гликозид; СПР – саркоплазматический ретикулум; М – митохондрии.

Терапевтическая стадия	Предтоксическая стадия	Токсическая стадия
СГ ↓SH-гр. Na-K-АТФазы → ↓ энергообеспечение	Еще больше Са++ скапли-	Са++ ↑ высвобождение
транспорта Na+ из клетки и К+ в клетку → ↑ обмен	вается в миокардиоцитах	лизоферментов,
Na+ на Са++ →↑ концентрация iСа++ в клетке →	→ еще энергичнее сокра-	↑ протеолитические
↓ порог ПД, ↑ сила и скорость сокращения,	щение.	ферменты → очаги
↓ размер декомпенсированного сердца.	Уменьшается	микронекроза.
СГ переводят выработку энергии на более эконом-	продолжительность фазы	↑ САС
ный режим → ↑ КПД (↓ затраты энергии на	плато (↑ вход Са++).	Остановка сердца в
сокращение, ↑ мобилизация и утилизация ЖК,		систолу.
МК → ресинтез гликогена, ↑ содержание лактата,
КФ, АТФ, ↓ потребление глюкозы, ↑ доставка О2 к
сердцу во время диастолы, мягкое разобщение
дыхания и окислительного фосфорилирования) →
на единицу работы сердце потребляет меньше О2.

5

2 – ДИАСТОЛА:

Терапевтическая стадия	Предтоксическая стадия	Токсическая стадия
Диастола увеличивается	Синдром незавершенной диастолы (↓ удаление Са++	Контрактура желудочков
за счет укорочения	из клеток из-за дефицита К+).	и тахикардия.
систиолы.
3 – ЧСС (хронотропный эффект):
Терапевтическая стадия	Предтоксическая стадия	Токсическая стадия
CГ – оказывают ваготро-	↑ центр n. Vagus: прямо и рефлекторно (сино-кар-	↑ Са++→ генерация ПД →
пное действие: ↓ автома-	диальный рефлекс: ↑ барорецепторы каротидного	частые эктопические сок-
тизм СУ. ЧСС – нормали-	синуса; кардио-кардиальный рефлекс: ↑ бароре-	ращения →желудочковая
зуется (уменьшается со	цепторы миокарда; ↓ рефлекс Бейнбриджа: ↓ реф-	тахикардия.
130уд/мин до нормаль-	лекторная активация СНС при расширении устья	СГ – оказывают симпато-
ных значений).	полых вен за счет ↑ давления в них). ↓ ЧСС до	миметическое действие.
	35уд/мин. ↑ длительность ЭРП в АВУ и пучке Гиса.	↑ САС.

4 – УО (ударный объем, систолический выброс):

Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
Во время продолжительной			В начале стадии еще может увели-		Трепетание желудочков и
диастолы желудочки наполняются			чиваться. Затем развивается		контрактура желудочков →
кровью и энергичной систолой			синдром незавершенной диастолы		резкое ↓ УО.
весь объем выбрасывается в			→ ↓ УО (не характеризует стадию).
сосудистое русло. ↓ КДДЛЖ.
5 – МОС (сердечный выброс: УО Х ЧСС):
Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
↑ За счет ↑ УО (↑ диастолы и			Преобладает ваготоническое		Резкое ↓ УО, контрактура и
↑ систолы).			действие и брадикардия до 35		трепетание желудочков.
			уд/мин.
6 – СКОРОСТЬ КРОВОТОКА: Находится в прямой зависимости от МОС.
7 – ВОЗБУДИМОСТЬ (батмотропный эффект):
Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
↑ Скорость спонтанной деполяри-			Избыток Са++ в миокардиоцитах.		Токсический уровень Са++.
зации клеток водителей ритма →			Эктопические очаги возбуждения:		Появляются очаги гетеротопного
↑ способность отвечать на стиму-			спонтанная деполяризация Р-кле-		возбуждения: «Бред сердца» -
ляцию. ↑ Автоматизм за счет			ток → экстрасистолия, аритмия		мерцания, фибрилляция, с
накопления Са++, ограничения			(би- , тригимения). ↓ Рефрактер-		последующей остановкой. ↑ САС.
поступления К+. ↓ Длительность			ный период предсердий – трепета-
ПД и ЭРП предсердий и			ние и мерцание.
желудочков.
8 – ПРОВОДИМОСТЬ (дромотропный эффект):
Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
СГ ↓ САС, ↓ прямо Na-K-	Ваготропное действие: ↑ рефрактерный период					Вагусная блокада
АТФазу проводящей		АВУ (защита желудочков от частого поступления				проводимости.
системы сердца.		возбуждений при предсердной тахиаритмии).
9 – ЦВД (тонус вен):
Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
↓ САС, ↓ АТ-2			↑ СДЦ. Прямое вазоконстриктор-		Симпатомиметическое действие
			ное действие СГ.		СГ. ↑ САС.
10 – ОПС (тонус артерий):
Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
АД – нормализуется: может ↓ за			↑ СДЦ. Прямое вазоконстриктор-		↑ САС. Спазм приносящих
счет ↓ ОЦК, может ↑ за счет			ное действие (↑ Са++ в гладкой му-		артерий клубочка почек →
↑ МОС.			скулатуре сосудов).		↑ РААС.

6

11 – ДИУРЕЗ:

Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
↑ МОС, скорость кровотока,			↓ МОС, скорость кровоока,		Спазм приносящей артерии
клубочковая фильтрация.			клубочковая фильтрация.		клубочка, ↓ фильтрации, ишемия
СГ ↓ реабсорбцию Na+ в					почек, ↑ РААС, ↑ секреция АДГ,
канальцах почек.					ренина, альдостерона (до анурии).
12 – ЦИАНОЗ, ОТЕКИ:
Терапевтическая стадия			Предтоксическая стадия			Токсическая стадия
Нормализация гемодинамики,			Нарушение гемодинамики,		↑ РААС и еще большая задержка
увеличение диуреза.			замедление кровотока, увеличение		жидкости в организме
			задержки Na+ и Н2О в организме.		альдостероном.
			Эффекты при передозировке СГ
	(встречаются у 5-25% больных, получающих СГ)
ЖКТ			ССС	ЦНС			Другие
- анорексия, (↑ КА в	Кардиальные эффекты			Головокружение, голов-			Бронхоспазм (ваготроп-
центре насыщения),	развиваются через 1-2			ная боль, утомляемость,			ное действие).
- тошнота, рвота (↑ КА в	дня после появления			бессонница, нарушения			↓ Диуреза.
триггер зоне),	диспепсии.			зрения и слуха, потеря			Отеки.
- понос (результат	- Отрицат. хронотропный			тактильной чувствитель-			Гинекомастия у мужчин,
раздражающего	(↓ ЧСС до 35 уд/мин).			ности, депрессия с суи-			увеличение молочных
действия, потери К+	- Отрицат. дромотропный			цидальными настроени-			желез у женщин (СГ
клетками слизистых	Блокады: синоатриаль-			ями, судороги, спутан-			схожи по строению с
оболочек кишечника,	ная, межпредсердная,			ность сознания, дезори-			эстрогенами).
спазма сосудов и	А-В (P-Q ≥ 0,18сек).			ентация, афазия, психо-
↓ кровоснабжения	- Положит. батмотропный			тические реакции (бред
слизистых оболочек).	Желудочковые экстраси-			и галлюцинации), дели-
	столии, пароксизмальная			рий (результат блокады
	предсердная тахикардия,			АТФаз ГМ и нарушения
	узловая и желудочковая			обмена нейромедиато-
	тахикардия, фибрилля-			ров).
	ция желудочков. ↑ АД.
	Лечение передозировки (предтоксической стадии) СГ
Принципы терапии					Препарат
1. Отмена СГ, диуретика и др. ЛС, повышающих
чувствительность к СГ.
2. Восполнение потерь К+				КCl, Панангин, Аспаркам, Поляризующая смесь.
3. Борьба с избытком Са++ (комплексообразователи)				Na2 ЭДТА, Na гидроцитрат.
4. Инактивация СГ				Димеркапрол (Унитиол), Дигиталис-антидот
				(Дигибид, Дигибайнд), Холестирамин, Уголь активи-
				рованный.
5. Борьба с аритмиями				Фенитоин (дифенин), Ксикаин (лидокаин),
				Пропранолол (анаприлин).
6. Устранение угрозы развития А-В блока.				Атропин
			Средства выбора при СН		ОСН
ХСН				Диуретики.
Диуретики: Слабые (калий-сберегающие),
Умеренные (тиазидные),				Периферические вазодилататоры.
Сильные (петлевые).				СГ полярные – быстрого, сильного,
АПФ-блокаторы.				непродолжительного действия.
СГ: внутрь в низких дозах и не длительно (в				Негликозидные кардиостимуляторы (опасны
сочетании с диуретиками опасны потерей К+).				аритмиями, стенокардией) – удобно дозировать, т.к.
β-блокаторы: при гиперсимпатикотонии (синусовой				эффект прекращается через 5 – 15 мин. после
тахикардии, экстрасистолии).				прекращения инфузии.

Требования к идеальному кардиотонику:

1.Увеличение силы и скорости сокращения без существенного увеличения потребности в кислороде.

2.Улучшение процессов расслабления.

3.Незначительная хронотропная активность.

7

4.Отсутствие аритмогенного действия.

5.Понижение ОПС.

6.Повышение регионарного кровотока.

7.Большая ШТД.

8.Достаточная продолжительность действия.

9.Эффективность при различных путях введения.

10.Не должны взаимодействовать с другими ЛС.

Cредства терапии сердечной недостаточности. Препараты для выписывания

	Международное,		Дозирование
	торговое название	Форма выпуска
	Дигитоксин	Таб. по 0,1мг	По ½-1 таб. 1-2р/сут.
		Свечи по 0,15мг.	По 1 свече ректально 1-2р/сут.
	Кордигит	Таб. по 0,8мг.
			По ½-1 таб. 2-4р/сут.
		Свечи по 1,2мг.
			По 1 свече ректально 1-2р/сут.
	Дигоксин	Таб. по 0,25мг.
			По 1 таб. 3-5р/сут.
		Амп. 0,025%-1мл.
			По 1-2 мл в 10-20мл физраствора
	Метилдигоксин (медилазид)	Таб. по 0,1мг.	в/в-медл. 1-2р/сут.
			По 2 таб. 2р/сут.
		Амп. 0,01%-2мл.
			По 1-2 мл в 10-20мл физраствора
	Целанид	Таб. по 0,25мг.	в/в-медл. 1-3р/сут.
			По 1 таб. 2-3р/сут.
		Флак. 0,05%-10мл.
			По 10-25 кап. 2-4р/сут.
		Амп. 0,02%-1мл и 2мл.
	Лантозид		По 1-2 мл в/в 1-2р/сут.
		Флак. по 15мл.
			По 10-20 кап. 2-3р/сут.
	Дигален-нео	Флак. по 15мл.
			По 10-15 кап. 2-3р/сут.
		Амп. по 1мл.
	Трава горицвета		По 0,5-1 мл п/к 1-2р/сут.
		Настой 4,0-6,0 – 200мл.
			По 1 стол. ложке 3-4р/сут. до еды.
	Адонизид	Флак. по 15мл.
			По 20-40 кап. 2-3р/сут. до еды.
	«Адонис-бром»	Официн. таб.
			По 1 таб. 3р/сут.
	Строфантин	Амп. 0,025%-1мл.
			По 1-2 мл в 10-20мл физраствора
	Строфантидина ацетат	Амп. 0,05%-1мл.	в/в-медл. 1-2р/сут.
			По 0,5-1 мл в 10-20мл
	Настойка ландыша	Флак. по 25мл.	физраствора в/в-медл. 1-2р/сут.
			По 15-20 кап. 2-3р/сут.
	Коргликон	Амп. 0,06%-1мл.
			По 0,5-1 мл в 10-20мл
	Кардиовален	Флак. по 25мл.	физраствора в/в-медл. 1-2р/сут.
			По 15-20 кап. 1-2р/сут.
	Мапросцилларин (клифт)	Таб. по 0,25мг.
			По 1 таб. 2-3р/сут.
	Амринон (инокор)	Амп. 0,5%-10мл.
			в/в-медл. в физрастворе
	Милринон (примакор)	Амп. 0,1%-10мл.
			в/в-медл. в физрастворе
	Допамин (дофамин)	Амп. 0,5% и 4%-5мл.
			По 5 мл в 125 мл или 400 мл 5%
			раствора глюкозы или физраствора
			в/в-кап. В течение 2-4 час. и более.