- •Патогенез ипрофилактикаразнообразныхклиническихпроявленийантифосфолипидногосиндромавакушерскойпрактике
- •Оглавление
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидных антител…..……...………172Глава7.Клиническоезначениеопределенияциркуляцииантифосфолипидныхантителубеременныхсвенознымитромбозамив
- •Списоксокращений
- •Введение Актуальностьпроблемы.
- •Цельисследования
- •Основныезадачиисследования
- •Научнаяновизнаработы
- •Практическаязначимость
- •Положения,выносимыеназащиту
- •Апробацияработы
- •Глава1.Акушерскийантифосфолипидный синдром.Обзорлитературы. Историявопроса.
- •Эпидемиология
- •Определение
- •ДиагностическиекритерииАфс
- •СомнительнаяформаАфс
- •КлиническиепроявленияАфс.
- •АкушерскиепроявленияАфс
- •Тромбозы
- •ПатогенезакушерскихпроблемАфс.
- •ТромбозыиАфа
- •ПатогенезтромбозовприАфс
- •ВидыАфа:
- •Волчаночныйантикоагулянт
- •Антипротромбиновыеантитела
- •АннексинV
- •Влияние наантитромбинIii.
- •Моноцитыиэндотелиальныеклетки.
- •Микрочастицы.
- •Клеточныерецепторыдляреакцийантифосфолипидныхантител.
- •Система комплемента и антифосфолипидныеантитела.
- •Дефицит adamts 13: новые молекулярныемеханизмытромбозоввусловияхАфс.
- •ЛечениеАфс
- •Глава2.Материалыиметодыисследования
- •Характеристика пациентов с тяжелойпреэклампсиейванамнезе.
- •Характеристикапациентовссиндромомпотериплодаванамнезе.
- •ХарактеристикапациентоквпрограммеЭко.
- •Характеристикапациентоксвенознымитромбозамиванамнезе.
- •Характеристика пациенток с артериальнымитромбозамиванамнезе.
- •ХарактеристикапациентовсКафс.
- •Методыисследования.
- •Исследованиесистемыгемостаза.
- •7.АлгоритмопределенияВа:
- •Глава3.Антифосфолипидныйсиндромивспомогательныерепродуктиныетехнологии
- •Глава4.Антифосфолипидныйсиндромисиндромпотериплода
- •Глава5.Антифосфолипидныйсиндромитяжёлая
- •ЛегкаяформаГгт-преэклампсии (определениеитактика)
- •Тяжелаяпреэклампсияисостояниеплода
- •Клинический случай развитияHellp-синдромаубеременной.
- •НижеприводитсяклиническийпримерслучаяразвитиякатастрофическойформыАфСубеременнойспреэклампсией.
- •Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидныхантителвовремя беременности
- •Статистическаяобработка
- •Глава7. Клиническое значение определенияциркуляцииантифосфолипидныхантителу
- •Глава8. Катастрофическаяформаантифосфолипидногосиндрома
- •Глава9. Клинические примеры
- •Клиническийпример 2.(кафс)
- •Клиническийпример 3.(острыйтромбофлебитвовремя беременности)
- •Клинический пример4.(тромбоцитопенияиилеофеморальныйтромбоз)
- •Клинический пример5.(синдромпотериплода,ок,потерязрения)
- •Клинический пример6.(понрп)
- •Клинический пример7.(инсульт,агп)
- •Клинический пример8.(кафс)
- •Клиническийпример10.(афСсвовлечениемвпроцессЦнс,сердца).
- •Клинический пример11(легочнаягипертензия)
- •Клиническийпример12(преэклампсия,hellp-синдром,полиорганнаянедостаточность).
- •Клиническийпример13
- •Обсуждениеполученныхрезультатов
- •Антителк b2-gpi
- •Акушерскиеаспектыантифосфолипидногосиндрома.
- •ЛечениеАфс
- •Практическиерекомендации
- •Списоклитературы
ГБОУВПОПЕРВЫЙГОСУДАРСТВЕННЫЙМОСКОВСКИЙУНИВЕРСИТЕТИМЕНИИ.М.СЕЧЕНОВАМИНЗДРАВАРОССИИ
Направахрукописи
ХИЗРОЕВА
ДжамиляХизриевна
Патогенез ипрофилактикаразнообразныхклиническихпроявленийантифосфолипидногосиндромавакушерскойпрактике
14.01.01.АкушерствоигинекологияДИССЕРТАЦИЯ
насоисканиеученойстепенидокторамедицинскихнаук
Научныйконсультант:Член-корреспондентРАН,
профессор,доктормедицинскихнаук
МАКАЦАРИЯАлександрДавидович
Москва-2014
Оглавление
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………….…………..……….4ВВЕДЕНИЕ…………………………………………………….6Глава1.АКУШЕРСКИЙАНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМ.ОБЗОРЛИТЕРАТУРЫ………………….…..….22
1.1. Историявопроса……………...………...…. 22
1.2. Эпидемиология……..………………………..24
1.3. Определение………………………...…...…...24
Диагностическиекритерии…...……...……...25
Сомнительная форма антифосфолипидногосиндрома…………………………………..….34
КлиническиепроявленияАФC…………. 40
АкушерскиепроявленияАФC…...……..…..43
ПатогенезакушерскихпроблемАФC……. 50
1.9. ТромбозыиAФС…………………………….54
Патогенез тромбозов приантифосфолипидномсиндроме…………. 55
Лечениеантифосфолипидногосиндрома…...87Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
ИССЛЕДОВАНИЯ………………………………….…..…….91Глава3.АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМИВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИВНЫЕ
ТЕХНОЛОГИИ………………………………….…………...114Глава4.АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМИ
СИНДРОМПОТЕРИПЛОДА……………………………...135Глава5АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙСИНДРОМИТЯЖЁЛАЯФОРМАПРЕЭКЛАМПСИИ…………. 148
Глава6.Артериальныетромбозыициркуляцияантифосфолипидных антител…..……...………172Глава7.Клиническоезначениеопределенияциркуляцииантифосфолипидныхантителубеременныхсвенознымитромбозамив
АНАМНЕЗЕ………………………………………………….187Глава8.КАТАСТРОФИЧЕСКАЯФОРМААНТИФОСФОЛИПИДНОГОСИНДРОМА………………200Глава9.КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ……………….....….207
ЗАКЛЮЧЕНИЕ……………………………………………...241ВЫВОДЫ……………………………………………………286ПРАКТИЧЕСКИЕРЕКОМЕНДАЦИИ…………………….289СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ…………………………. 292
Списоксокращений
АВР активированноевремярекальцификации
АД артериальноедавление
АДФ аденозиндифосфат
АКА антикардиолипиновыеантитела
АТIII антитромбинIII
АФА антифосфолипидныеантитела
АФС антифосфолипидныйсиндром
АЧТВ активированное частичноетромбопластиновоевремя
ВА волчаночныйантикоагулянт
ДВС диссеминированноевнутрисосудистоесвертывание
ИВЛ искусственнаявентиляциялегких
ИЛ интерлейкин
НГ нефракционированныйгепарин
НМГ низкомолекулярныйгепарин
ОЦК объемциркулирующейкрови
ПДФ(FDP)
продуктыдеградациифибрина/фибриногена
ПИ протромбиновыйиндекс
ПОНРПпреждевременнаяотслойканормальнорасположеннойплаценты
ПЦР полимеразнаяцепнаяреакция
РАI-1 ингибиторактиватораплазминогена1
РКМФ растворимыекомплексымономеровфибрина
СЗВРП синдромзадержкивнутриутробногоразвитияплода
СЗП свежезамороженная плазма
СКВ системнаякраснаяволчанка
ТАТ комплекстромбин-антитромбин
ТМ тромбомодулин
ТФ(TF)
тканевойфактор
ТЭГ тромбоэластограмма
ХГ хорионическийгонадотропин
ЧСС частотасердечныхсокращений
ЭКГ электрокардиограмма
APC активированныйпротеинС
APC-R резистентностькАРС
dRVVT времясразведеннымядомгадюкиРассела
F1+2 фрагменты1+2протромбина
Gp гликопротеин
INR(MHO)
международноенормализованноеотношение
ma максимальнаяамплитудатромбоэластограммы
PC протеинС
TFPI ингибиторвнешнегопутисвертывания
TxA2 тромбоксанА2
2GPI 2гликопротеинI
Введение Актуальностьпроблемы.
Огромныйпрогрессвпониманиипричинипатогенетическихмеханизмоввозникновениятромботическихосложненийбылсделанблагодаряоткрытиюиизучениютромбофилий.
Подтромбофилиейпонимаютнаследственныеилиприобретенныеаномалиивсистемегемостаза,предполагающиекразвитиютромбозов[16].
Однойизсамыхсерьёзныхпроблемостаетсяпрофилактикаилечениенаиболеетяжелыхосложненийбеременности(преэклампсия,синдромпотериплода,преждевременнаяотслойканормальнорасположеннойплаценты,тромбозы,инсульты,цереброваскулярныенарушения)[3,19].
ОткрытиевконцеХХвека(1987г.)антифосфолипидногосиндрома(АФС)ицелогорядаранеенеизвестных,нонаиболеераспространенныхформгенетическихдефектовсистемыгемостаза,предрасполагающихкразнообразнымтромботическимосложнениям(мутацияфактораVЛейден,мутацияпротромбина,мутацияметилентетрагидрофолатредуктазы(MTHFR),полиморфизмгенаингибитораактиватораплазминогена(PAI-1),полиморфизмтромбоцитарныхрецепторов(1993-2000гг.)какосновныхпричинприобретеннойигенетическойтромбофилий,позволило
значительноуглубитьпредставленияопатогенеземножествазаболеванийивобщеклинической,ивакушерскойпрактике[25].
Отдельнохотелосьбыобсудитьрольантифосфолипидныхантителвпатогенезесиндромапотериплода,посколькуэффектыАФАчрезывачайномногообразны.
Антифосфолипидныеантителамногосторонне(напрямуюилиопосредованно)влияютнапроцессимплантацииираннееэмбрионическоеразвитие.ЭффектыАФАчрезвычайномногообразнывотличиеотизолированнойформыгенетическойтромбофилии,чтообусловлено,по-видимому,большойгетерогенностьюантифосфолипидныхантител.ПовышаяэкспрессиюPAI-1иТF,АФАусиливаютпротромботическиемеханизмыипотомудесинхронизируютпроцессыфибринолизаифибринообразования,чтоможетвестикдефектамимплантациииснижениюглубиныдецидуальнойинвазиитрофобласта[2,3,40].
ПовреждающеедействиеможетосуществлятьсяАФАещенесколькимипутями:
подихвлияниемизменяютсяадгезивныехарактеристики предимплантационогоэмбриона;
нарушаетсяслияниесинцития;
подавляетсяпродукцияхорионическогогонадотропина;усиливаются тромботические тенденции за счет
предоставленияматрицдляреакцийсвертывания[49].
Именнопоэтомунаиболеенеблагоприятенпрогноз при
сочетанииАФСсгенетическойтромбофилией.Втакихслучаяхпротромботическаятенденциястановитсянепропорциональновыше,иреализациявозможнанетольковформетромботическогопоражениямикроциркуляцииисиндромапотериплода,нои вформемакротромбозов.
Еслирольтромбофилиивпатогенезепотерьплодаинтенсивноизучается,торольтромбофилиивпатогенезегестозовсталаизучатьсясравнительнонедавно.По-видимому,этообстоятельствосвязаностем,чтогестозсчитаетсяполиэтиологичнымсиндромом,анарушениявсистемегемостазадопоследнеговременирассматривалиськаквторичныеявления.Хорошоизвестно,чтогестозсопровождаетсяразвитиемДВС-синдрома.
Главнаямишеньантифосфолипидныхантителвовремябеременности–этоплацента.Синдромпотериплода,ВЗРП,преэклампсия–этопоследствиянарушенийфункцииплаценты.
Основноевниманиеисследователейнасегодняшнийденьсфокусированонатриаденарушенийпригестозе:
нарушениеинвазиитрофобласта
маточно-плацентарнаяишемия
активацияэндотелиальныхклетоккакрезультатформированиясиндромасистемноговоспалительногоответаилимеханическогоповреждения.
Хотяэтиологиягестозовостаетсяоткрытымвопросом,наоснованиимногочисленныхисследованийсформировалисьвзглядынагестоз,какпроявлениеССВО[13].
Воспалительныйответнеявляетсяспецифичнымиможетстимулироватьсялюбойформойповреждениятканиииммуннымиконфликтами.Приэтомпроисходитактивациямоноцитов,гранулоцитов,эндотелия,комплемента,свертывающейсистемы.
Важнымиинициирующимифакторамигестозаявляютсянедостаточнаяплацентарнаяинвазия,атакженарушениядифференцировкитрофобласта.
Ноключевыммоментомвформированиигестозасчитаетсяэндотелиальнаядисфункция,котораяявляетсяпроявлениемсистемноговоспалительногоответанавоспаление.
Дисфункцияэндотелиальныхклетокможетбытьрезультатомдействияразличныхфакторов:нарушениякровотока,гипоксии,продуктовперекисногоокислениялипидов–свободныхрадикаловиатомарногокислорода,АФА,цитокинов(TNF,IL-6).Нарушениефункцииэндотелияприводиткформированиювазоспазма,увеличениюпроницаемостисосудов,активациисвертывающейсистемыкрови.Этипроцессылежатвосноверазвитияобщеизвестныхсимптомовгестоза:гипертензии,протеинурии,отёков.
Артериальныеивенозныетромбозы,атакжетромбоэмболическиеосложнения,являютсяоднимиизнаиболееопасныхдляжизниосложненийразличныхзаболеваний.Онипродолжаютоставатьсявтожевремяиважнейшейпричинойматеринскойзаболеваемостиисмертности.
Вэкономическиразвитыхстранах,гдепоследние30летудалосьснизитьматеринскуюсмертностьотгеморрагий,эклампсииисепсиса,тромбоэмболиялегочнойартериинасегодняшнийдень–ведущаяпричинаматеринскойсмертности[14].
Пообобщеннымданныммировойлитературычастотатромбоэмболическихосложненийвовремябеременностиколеблетсявпределах2-5на1000родов.
Беременностьсамапосебеявляетсясостоянием,в5-6разувеличивающимрисквенозныхтромбозов,чтосвязаносналичиемтакихпредрасполагающихфакторов,кактенденциякстазуврезультатегормональныхимеханическихпричин,состояниефизиологическойгиперкоагуляцииврезультатеповышенияуровняфакторовсвертываниявкрови.Такимобразом,физиологическойбеременностипрактическиприсуща«триада»Вирхова,предрасполагающаяпринеблагоприятныхусловияхкразвитиютромбозовитромбоэмболий[3,21,39].Приосложненномтечениибеременности,родовипослеродовогопериодастепеньвыраженноститриадыВирховавозрастает.Так,убеременныхиродильницсэкстрагенитальнойпатологией(ревматическиепорокисердца,оперированноесердце,искусственныеклапанысердца,заболеванияпочек,гипертензия,гнойно-септическиезаболеванияипр.),атакжеубеременныхсгестозомиродильницспослеродовымигнойно-септическимизаболеваниямивозникаетсиндромдиссеминированноговнутрисосудистогосвёртываниякрови(ДВС),которыйопределяетосновнойпатологическийфактор
рискавозникновениятромбоэмболии.
Важнейшаярольввозникновенииартериальныхивенозныхтромбозов,атакжетромбоэмболийпринадлежитприобретеннымигенетическиобусловленнымпричинамтромбофилии,ккоторымотносятсяантифосфолипидныйсиндромигенетическиемутациифакторовсвертыванияилигенетическиобусловленныедефицитыингибиторовсвертывания:мутацияфактораVLeiden,мутацияпротромбина,дефицитыАТIII,протеинаС,Sипр.Рисктромбоэмболическихосложненийвовремябеременностиприпредсуществующейтромбофилииповышаетсявдесяткиисотнираз [50,91].
Еслисуммироватьпрямосвязанныестромбозамифатальныеисходыприсамыхразнообразныхзаболеванияхвклиническойпрактике,тостанеточевидным,чтотромбозыявляютсяглавнойпричинойсмертинаселенияЗемли.Напротяжениимногихлеттромбозыитромбоэмболиирассматривалиськакнепредотвратимыеосложнения.Свнедрениемвклиническуюпрактикуновыхтехнологийповыявлениюантифосфолипидныхантител(АФА)игенетическихтромбофилий,нарушающихфункционированиезащитныхмеханизмовпротивтромбоза–естественныхантикоагулянтов,эндотелия,системыфибринолиза,появиласьвозможностьсвоевременнойдиагностикиипрофилактикитромбозовитромботическихосложнений.
СовременипоявленияАФСпоявилосьмногопроблем.Скакимижепроблемамисталкиваетсяклиницист?Во-
первых,этопроблемаклиники.Насамомделе,АФС–этосиндром-хамелеон.ИАФСпациентыпредставленыбольшимразнообразиемклиническихсимптомов.СпектрклиническойкартиныАФСдостаточноширокивключаетпоражениепрактическивсехоргановитканей,чтообусловленовозможностьювовлечениясосудовлюбойлокализации.Этоимигрень,эпилепсия,хорея,нейросенсорнаяпотеряслуха,сетчатоеливедо,проявлениясостороныдругихоргановисистем,хотяонииневключенывдиагностическиекритерии.Поэтому,врачипрактическилюбойспециальностимогутстолкнутьсясАФС[83,99].ТрудностидиагностикиАФС,скоторымивсёчащесталкивалисьисследователииклиницисты,предопределилинеобходимостьопределениякритериевантифосфолипидногосиндрома.НасегодняшнийденьподАФСпонимаюткомплексопределенныхклиническихпризнаковилабораторныхданных,вчастности,наличиеантифосфолипидныхантителвсочетаниисартериальнымиивенознымитромбозами,синдромомпотериплода,иммуннойтромбоцитопениейи/илиневрологическимирасстройствами.ДляподтверждениядиагнозаАФСтребуетсяпроявлениехотябыодногоизклиническихсимптомовиодногоизлабораторныхкритериев.Поновымкритериямтребуетсякакминимум12нед.междуклиническимипроявлениямиАФСиположительнымилабораторнымитестами.Естьмнение,чтоциркуляциявременных(транзиторных)АФА,чтоявляетсянередкимявлениемвкиническойпрактике,можетвнестипутаницувклассификацию,поэтомурабочаякомиссияпо
АФАнаоснованиимненияведущихмеждународныхэкспертоввэтойобластипредлагаетувеличитьинтервалдо
12нед.Этоповышаетвероятностьтого,чтовыявленныеАФАобусловленыналичиемАФС.Темнеменее,снашейточкизрения,каклабораторные,такиклиническиекритерииАФCбудутвдальнейшемпретерпеватьизменения,посколькукакантифосфолипидныеантитела,такиихкофакторычрезвычайногетерогенны,чтопо-видимомуиявляетсяоднойизпричинпестройкартиныклиническихпроявленийАФC.Наиболееизученнымикофакторамиявляютсяβ2-гликопротеинI,протромбин,аннексинV[9,152].Вакушерскойпрактикетесты,свидетельствующиеоналичиитромбофилии,сталиодновременномолекулярнымимаркерамивысокогорискасиндромапотериплода,гестоза,преждевременнойотслойкинормальнорасположеннойплаценты,атакжевысокогорискасердечно-сосудистыхицереброваскулярныхосложненийприназначениигормональныхконтрацептивовипрепаратовдлягормональнойзаместительнойтерапии.
Всветевышеизложенногоисключительноезначениеприобретаетпротивотромботическаяпрофилактикаитерапия.Однакоееэффективностьибезопасностьвомногомзависитотсовременныхпредставленийопатогенезеразвитиятромбофилииитромбозов,атакжезнанияфармакологиипротивотромботическихпрепаратов.Безэтогоневозможнообеспечитьподборадекватнойдозыпрепарата,оценитьэффективностьпрофилактикиилечения,предотвратитьврядеслучаевкрайнеопасныедляжизни
геморрагическиеилитромботическиеосложненияпротивотромботическойтерапии.НаличиеакушерскойитромботическойпатологииванамнезеявляетсясигналомкпроведениютестированиянаналичиециркуляцииАФА.Клиническиеситуациивакушерстве,диктующиенеобходимостьопределенияАФАявляютсявтожевремяпоказаниемдлявыявлениявозможныхскрытыхгенетическихформтромбофилии[145,146].
Исходяизвышеизложенного,всветепоследнихоткрытийвбиологииимедицине,изначимостисвоевременнойдиагностикиразличныхформтромбофилиидляоптимизацииведениябеременностиипрофилактикиважнейшихакушерскихосложненийвгруппахвысокогориска,намибылисформулированыцелиизадачиисследования.