Противопоказания к применению

— гиперчувствительность;

— злокачественная гипертермия (в т.ч. в анамнезе);

— миастения;

— врожденная и дистрофическая миотония;

— мышечная дистрофия Дюшенна;

— закрытоугольная глаукома;

— острая печеночная недостаточность;

— отек легких;

— проникающие травмы глаз;

— бронхиальная астма;

— гинеркалиемия;

— детский возраст до 1 года;

— беременность;

— период лактации.

С осторожностью: снижение активности сывороточной псевдохолинэстеразы (терминальная стадия печеночной недостаточности, анемия, кахексия, длительное голодание, хронические инфекции, распространенные ожоги, травмы), послеродовой период, столбняк, туберкулез, злокачественные новообразования, хроническая почечная недостаточность, микседема, системные болезни соединительной ткани, состояние после переливания плазмы, плазмаферез, искусственное кровообращение, острая и хроническая интоксикация инсектицидами – ингибиторами холинэстеразы (при попадании внутрь) или антихолинэстеразными средствами (неостигмин, физостигмин, дистигмина бромид), одновременное использование препаратов, конкурирующих с сукцинилхолином за холинэстеразу (прокаин в/в), экстренные хирургические вмешательства у больных с «полным желудком».

Недеполяризующие миорелаксанты

Фармакологические характеристики

В настоящее время производится достаточно мно­го недеполяризующих препаратов (табл. 9-6). Вы­бор недеполяризующего миорелаксанта зависит от индивидуальных свойств препарата, которые во многом определяются его структурой. Напри­мер, стероидные соединения дают ваголитический эффект (т. е. подавляют функцию блуждающего нерва), а бензохинолины высвобождают гистамин из тучных клеток.

А. Влияние на вегетативную нервную систему. Недеполяризующие миорелаксанты в клиничес­ких дозах по-разному влияют на н- и м-холиноре-цепторы. Тубокурарин и, в меньшей степени, мето-курин блокируют вегетативные ганглии, что ослабляет опосредованное симпатической нерв­ной системой увеличение ЧСС и сократимости миокарда при артериальной гипотонии и других видах операционного стресса. Панкуроний и гал-ламин, наоборот, блокируют м-холинорецепторы синоатриального узла, что вызывает тахикардию.

ТАБЛИЦА 9-6. Фармакология недеполяризующих миорелаксантов

Миорелак-сант

Метаболизм

Главный путь элиминации

Начало дейст-вия

Длитель­ность действия

Высво­бождение гистамина

Блокада блуждаю­щего нерва

Относи-тельная мощность^1

Относи­тельная стоимость^2

Тубокурарин

Незначительный

Почки

++

+++

+++

О

1

Низкая

Метокурин

Незначительный

Почки

++

+++

++

О

2

Средняя

Атракурий

+++

Незначительный

++

++

+

О

1

Высокая

Мивакурий

+++

Незначительный

++

+

+

О

2,5

Средняя

Доксакурий

Незначительный

Почки

+

+++

О

О

12

Высокая

Панкуроний

+

Почки

++

+++

О

++

5

Низкая

Пипекуроний

+

Почки

++

+++

О

О

6

Высокая

Векуроний

+

Желчь

++

++

О

О

5

Высокая

Рокуроний

Незначительный

Желчь

+++

++

О

+

1

Высокая

Примечание. Начало действия: + — медленное; ++ — умеренно быстрое; +++ — быстрое.

Длительность действия: + — препарат короткого действия; ++ — препарат средней продолжительности действия;

+++ — препарат длительного действия.

Высвобождение гистамина: О — отсутствует; + — незначительное; ++ — средней интенсивности; +++ — значительное.

Блокада блуждающего нерва: О — отсутствует; + — незначительная; ++ — средней степени.

¹ Например, мощность панкурония и векурония в 5 раз выше, чем у тубокурарина и атракурия.

² Базируется на средней оптовой цене за 1 мл препарата, что не во всех случаях отражает силу и длительность действия.

Мощный ваголитический эффект галламина (ог­раниченный холинорецепторами сердца.— Примеч. пер.) значительно сузил его клиническое при­менение. При использовании в рекомендованных дозах атракурий, мивакурий, доксакурий, векуро-ний и пипекуроний не оказывают значительного влияния на вегетативную нервную систему.

Б. Высвобождение гистамина. Высвобожде­ние гистамина из тучных клеток может вызывать бронхоспазм, покраснение кожи и артериальную гипотонию вследствие периферической вазодила-тации. Степень высвобождения гистамина по убы­вающей представлена следующим образом: тубо-курарин > метокурин > атракурий и мивакурий. Медленная скорость введения и предварительное использование H₁- и Н₂-блокаторов устраняет эти побочные эффекты.

В. Печеночный клиренс. Только панкуроний и векуроний подвергаются интенсивному метабо­лизму в печени. Основной путь выведения векуро-ния и рокурония — через желчь. Печеночная недо­статочность удлиняет действие панкурония и рокурония, но слабее влияет на векуроний. Атра­курий и мивакурий подвергаются интенсивному внепеченочному метаболизму.

Г. Почечная экскреция. Элиминация метоку-рина и галламина почти полностью зависит от по­чечной экскреции, поэтому данные препараты про­тивопоказаны при почечной недостаточности. Однако метокурин и галламин ионизированы, по­этому их можно удалить с помощью гемодиализа. Тубокурарин, доксакурий, панкуроний, векуроний и пипекуроний только частично выделяются через почки, поэтому почечная недостаточность удлиня­ет их действие. Элиминация атракурия и миваку-рия не зависит от функции почек.

Д. Возможность применения для интубации трахеи. Только рокуроний вызывает нервно-мы­шечный блок так же быстро, как сукцинилхолин. Развитие эффекта недеполяризующих миорелак­сантов можно ускорить, применяя их в высоких или насыщающих дозах. Хотя высокая доза убыст­ряет наступление миорелаксации, одновременно она усугубляет побочные эффекты и увеличивает продолжительность действия. Например, при вве­дении панкурония в дозе 0,15 мг/кг интубировать трахею можно уже через 90 с, но при этом возника­ют выраженная артериальная гипертония и тахи­кардия, а продолжительность необратимого блока может превысить 45 мин.

Появление препаратов средней продолжитель­ности действия (атракурий, векуроний, рокуро­ний) и короткого действия (мивакурий) привело к широкому распространению введения миоре­лаксантов в два приема с использованием насы­щающей дозы. Теоретически введение 10-15 % стандартной дозы для интубации за 5 мин до ин­дукции анестезии вызывает блокаду значительно­го числа н-холинорецепторов, так что при после­дующей инъекции оставшейся дозы быстро возникает миорелаксация. Насыщающая доза, как правило, не вызывает клинически значимого па­ралича скелетных мышц, потому что для этого требуется блокада 75-80 % рецепторов (нервно-мышечная граница безопасности). Тем не менее в некоторых случаях насыщающая доза блокирует достаточно большое число рецепторов, что приво­дит к одышке и дисфагии. В этом случае больного нужно успокоить и быстро провести индукцию анестезии. При дыхательной недостаточности на­сыщающая доза может значительно ухудшить респираторную функцию и снизить количество оксигемоглобина. Насыщающая доза позволяет интубировать трахею через 60 с после введения основной дозы рокурония и через 90 с после вве­дения основной дозы остальных миорелаксантов средней продолжительности действия. Рокуро­ний — это недеполяризующий миорелаксант выбо­ра для быстрой последовательной индукции, по­скольку он быстро вызывает миорелаксацию, не влечет значительных побочных эффектов даже при использовании больших доз и имеет среднюю продолжительность действия.

E. Фасцикуляции. Для предотвращения фас-цикуляций за 5 мин до сукцинилхолина вводят 10-15 % стандартной дозы недеполяризующего миорелаксанта для интубации (прекураризация). Для этой цели можно применять подавляющее большинство недеполяризующих миорелаксантов, наиболее эффективным из которых является тубо-курарин. Так как недеполяризующие миорелак­санты являются антагонистами I фазы деполяри­зующего блока, то доза сукцинилхолина должна быть высокой (1,5 мг/кг).

Ж. Потенцирующий эффект ингаляционных анестетиков. Ингаляционные анестетики снижа­ют потребность в недеполяризующих миорелак­сантах не менее чем на 15 %. Степень постсинапти-ческого потенцирования зависит как от применяемого анестетика (изофлюран, севофлю-ран, десфлюран и энфлюран > галотан > закись азота/кислород/опиат), так и от используемого миорелаксанта (тубокурарин и панкуроний > ве­куроний и атракурий).

3. Потенцирующий эффект других недеполя­ризующих миорелаксантов: сочетание некоторых недеполяризующих миорелаксантов (например, тубокурарина и панкурония) вызывает не адди­тивный, а потенцирующий эффект. Дополнитель­ным преимуществом некоторых комбинаций явля-

ется уменьшение побочных эффектов: например, панкуроний ослабляет гипотензивное действие ту-бокурарина. Отсутствие потенцирования при вза­имодействии миорелаксантов со сходной структу­рой (например, векурония и панкурония) вызвало к жизни теорию, что потенцирование возникает в результате незначительных различий в механиз­ме действия.

Влияние некоторых параметров на фармакологические свойства недеполяризующих миорелаксантов

А. Температура. Гипотермия удлиняет нервно-мы­шечный блок вследствие угнетения метаболизма (например, мивакурий, атракурий) и замедления экскреции (например, тубокурарин, метокурин, панкуроний).

Б. Кислотно-основное равновесие. Респира­торный ацидоз потенцирует действие большин­ства недеполяризующих миорелаксантов и угнетает восстановление нервно-мышечной проводимости ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Следова­тельно, гиповентиляция в послеоперационном периоде препятствует полному восстановлению нервно-мышечной проводимости. Сведения о вли­янии других расстройств кислотно-основного рав­новесия носят противоречивый характер из-за со­путствующих изменений рН внеклеточной жидкости, внутриклеточного рН, концентрации электролитов и структурных различий между мио­релаксантами (например, моно- и бисчетвертич-ные аммониевые соединения; стероидные релак-санты и бензохинолины).

В. Электролитные расстройства. Гипокалие-мия и гипокальциемия потенцируют недеполяри­зующий блок. Влияние гиперкальциемии непред­сказуемо. Гипермагниемия, которая может возникать при лечении преэклампсии магния сульфатом, потенцирует недеполяризующий блок вследствие конкурирования с кальцием в конце­вых пластинках скелетных мышц.

Г. Возраст. Новорожденные имеют повышен­ную чувствительность к миорелаксантам вслед­ствие незрелости нервно-мышечных синапсов. Од­нако эта гиперчувствительность необязательно вызывает снижение потребности в миорелаксан­тах — большое внеклеточное пространство у ново­рожденных увеличивает объем распределения.

Д. Взаимодействие с лекарственными сред­ствами. Как уже отмечалось, многие препараты по­тенцируют недеполяризующий блок (табл. 9-4). Взаимодействие происходит на различных уровнях: пресинаптические структуры, постсинаптические холинорецепторы, мембраны мышечных клеток.

E. Сопутствующие заболевания. Заболевания нервной системы и мышц оказывают глубокое вли­яние на действие миорелаксантов (табл. 9-7). Цир­роз печени и хроническая почечная недостаточ­ность часто увеличивают объем распределения и уменьшают концентрацию в плазме таких водора­створимых препаратов, как миорелаксанты. Одно­временно увеличивается продолжительность дей­ствия препаратов, метаболизм которых зависит от печеночной и почечной экскреции. Таким обра­зом, при циррозе печени и хронической почечной не­достаточности целесообразно использовать более высокую начальную (нагрузочную) дозу миорелак-санта и меньшую поддерживающую (по сравнению со стандартными условиями).

Ж. Реакция различных групп мышц. Начало миорелаксации и ее длительность широко варьи­руются в разных группах мышц. Эта вариабель­ность может быть обусловлена неравномерным кровотоком, различным расстоянием до крупных сосудов, неодинаковым составом волокон. Более того, относительная чувствительность групп мышц различается при использовании разных ми­орелаксантов. При введении недеполяризующих миорелаксантов в диафрагме, мышцах гортани и в круговой мышце глаза миорелаксация наступает и исчезает быстрее, чем в мышцах большого пальца кисти. При этом диафрагма может сокращаться даже при полном отсутствии реакции отводящей мышцы большого пальца кисти на стимуляцию локтевого нерва (являясь дополнительной гаран­тией безопасности, эта особенность дезориентиру­ет анестезиолога). Мышцы голосовой щели могут быть резистентны к действию миорелаксантов, что часто и наблюдают при ларингоскопии.

На длительность и глубину миорелаксации влияет множество факторов, поэтому для оценки действия миорелаксантов необходимо проводить мониторинг нервно-мышечной проводимости. Ре­комендованные дозы, включая приведенные в на­стоящей главе, являются ориентировочными и требуют коррекции в зависимости от индивиду­альной чувствительности.

Тубокурарин

Структура

Тубокурарин (d-тубокурарин) — это моночетвер­тичное аммониевое соединение, содержащее тре­тичную аминогруппу (рис. 9-3). Четвертичная ам­мониевая группа имитирует положительно заряженный участок молекулы ацетилхолина и, следовательно, отвечает за связывание с рецепто­ром, в то время как крупная кольцевидная часть молекулы тубокурарина препятствует стимуля­ции рецептора.

ТАБЛИЦА 9-7. Заболевания, при которых изменяется реакция на миорелаксанты

Заболевание	Реакция на деполяризующие миорелаксанты	Реакция на недеполяризующие миорелаксанты
Амиотрофический боковой склероз	Контрактура	Гиперчувствительность
Аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, полимиозит, дерматомиозит)	Гиперчувствительность	Гиперчувствительность
Ожоги	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта
Церебральный паралич	Незначительная гиперчувствительность	Ослабление эффекта
Семейный периодический паралич (гиперкалиемический)	Миотония и гиперкалиемия	Гиперчувствительность ?
Синдром Гийена-Барре	Гиперкалиемия	Гиперчувствительность
Гемиплегия	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта на пораженной стороне
Денервация мышцы (травма периферического нерва)	Гиперкалиемия и контрактура	Нормальная реакция или ослабление эффекта
Мышечная дистрофия (Дюшенна)	Гиперкалиемия и злокачественная гипертермия	Гиперчувствительность
Миастения (Myasthenia gravis)	Ослабление эффекта и склонность к развитию Il фазы	Гиперчувствительность
Миастенический синдром	Гиперчувствительность	Гиперчувствительность
Миотония (дистрофическая, врожденная, парамиотония)	Генерализованные сокращения мышц	Нормальная реакция или гиперчувствительность
Тяжелая хроническая инфекция (столбняк, ботулизм)	Гиперкалиемия	Ослабление эффекта

Метаболизм и экскреция

Тубокурарин не подвергается значительному ме­таболизму. Элиминация происходит в основном через почки (в первые 24 ч выделяется 50 % препа­рата) и, в меньшей степени, с желчью (10 %). Нали­чие почечной недостаточности удлиняет действие препарата.

Дозировка

Доза тубокурарина, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5-0,6 мг/кг, ее вводят медленно в течение 3 мин. Интраоперационная ре­лаксация достигается нагрузочной дозой 0,15 мг/кг, что сменяется дробным введением по 0,05 мг/кг. При массе тела 70 кг это соответствует нагрузочной дозе 9 мг, затем каждые 20-30 мин вводят по 3 мг препарата.

У детей потребность в нагрузочной дозе не ниже, в то время как интервалы между введением поддер­живающих доз препарата длиннее. Чувствитель­ность новорожденных к тубокурарину значительно

варьируется. Тубокурарин выпускают по 3 мг в 1 мл раствора. Хранят при комнатной температуре.

Побочные эффекты и особенности применения

А. Артериальная гипотония и тахикардия. Возни­кают в первую очередь вследствие высвобождения гистамина. Влияние тубокурарина на вегетатив­ные ганглии играет второстепенную роль.

Б. Бронхоспазм. Обусловлен высвобождением гистамина. Тубокурарин не следует использовать при бронхиальной астме.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, миастения, печеночная недостаточность, ХПН, пожилой возраст.

Метокурин

Структура

Метокурин — это бисчетвертичное производное тубокурарина, его еще называют диметилтубоку-рарином. Сходство многих фармакологических ха­рактеристик и побочных эффектов тубокурарина и метокурина обусловлено структурной аналогией.

Метаболизм и экскреция

Подобно тубокурарину метокурин не подвергает­ся метаболизму и выделяется в основном через

почки (50 % препарата в первые 24 ч). Наличие по­чечной недостаточности удлиняет действие препа­рата. Экскреция с желчью играет незначительную роль (< 5 %).

Дозировка

Интубация возможна при введении препарата в дозе 0,3 мг/кг. Медленное введение на протяже­нии 1-2 мин сводит к минимуму побочные эффек­ты. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации — 0,08 мг/кг, поддерживающая — 0,03 мг/кг.

Особенности применения тубокурарина в пе­диатрии распространяются и на применение мето-курина. Вне зависимости от возраста, мощность метокурина в 2 раза выше, чем у тубокурарина.

Побочные эффекты и особенности применения

Введение метокурина в дозах, равноэффективных дозам тубокурарина, вызывает высвобождение вдвое меньшего количества гистамина. Тем не ме­нее при введении высоких доз возникают артери­альная гипотония, тахикардия, бронхоспазм и ал­лергические реакции. Аллергия к йоду (которая имеется, например, при аллергии к рыбе) — проти­вопоказание к применению, потому что препарат содержит йод.

Атракурий

Структура

В состав атракурия, что характерно для всех мио­релаксантов, входит четвертичная аммониевая группа. Вместе с тем, бензохинолиновая структура атракурия обеспечивает метаболизм препарата.

Метаболизм и экскреция

Метаболизм атракурия настолько интенсивен, что его фармакокинетика не зависит от состояния функции печени и почек: в неизмененном виде с мочой и желчью выделяется менее 10 % препара­та. Метаболизм обеспечивается двумя независи­мыми процессами.

А. Гидролиз эфирной связи. Этот процесс ка­тализируют неспецифические эстеразы, причем ацетилхолинэстераза и псевдохолинэстераза не имеют к нему отношения.

Б. Элиминация Хоффмана. При физиологичес­ких значениях рН и температуры тела атракурий подвергается спонтанному неферментативному химическому разрушению.

Дозировка

Доза, необходимая для проведения интубации, составляет 0,5 мг/кг, ее вводят в течение 30-60 с. Нагрузочная доза для интраоперационной миоре­лаксации — 0,25 мг/кг, поддерживающая — 0,1 мг/кг каждые 10-20 мин. Инфузия в дозе 5-10 мкг/(кг х мин) — полноценная замена дробно­го введения.

Хотя потребность в препарате мало зависит от возраста пациента, длительность действия атраку­рия у детей все же меньше таковой у взрослых.

Атракурий выпускают в виде растворов, содер­жащих 10 мг в 1 мл. Препарат следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 ⁰C, так как каждый месяц хранения при комнатной темпера­туре снижает его мощность на 5-10 %.

Побочные эффекты и применение в клинике

По сравнению с тубокурарином и метокурином атра­курий высвобождает гистамин в меньшей степени.

А. Артериальная гипотония и тахикардия. По­бочные эффекты в отношении системы кровообра­щения возникают редко при условии, что доза пре­парата не превышает 0,5 мг/кг. Атракурий также способен вызывать преходящее снижение ОПСС и увеличение сердечного индекса независимо от высвобождения гистамина. Медленный темп инъ­екции уменьшает выраженность этих побочных эффектов.

Б. Бронхоспазм. Атракурий не следует приме­нять при бронхиальной астме. Более того, атраку-риум может вызвать тяжелый бронхоспазм, даже если в анамнезе нет бронхиальной астмы.

В. Токсичность лауданозина. Лауданозин — продукт метаболизма атракурия, образующийся при элиминации Хоффмана. Лауданозин воз­буждает ЦНС, что увеличивает потребность в анестетиках (повышается МАК) и даже прово­цирует судороги. Выраженность этих эффектов в подавляющем большинстве случаев не достига­ет клинической значимости; исключения возни­кают при использовании чрезмерно высокой общей дозы препарата или при печеночной недо­статочности (лауданозин подвергается метабо­лизму в печени).

Г. Чувствительность к температуре тела и рН. Гипотермия и ацидоз ингибируют элиминацию Хоффмана, что удлиняет действие атракурия.

Д. Химическая несовместимость. Если атра­курий вводят в систему для внутривенных инфу­зий, содержащую щелочной раствор (например, тиопентал), то он, являясь кислотой, выпадает в осадок.

Противопоказания:

- повышенная чувствительность к атракурия безилату, цисатракурия безилату, бензолсульфоновой кислоте и бензиловому спирту.

- дети: период новорожденности (до 1 месяца).

- повышенная чувствительность к гистамину.

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания возможно только в том случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка.

У предрасположенных пациентов атракурия безилат может вызывать развитие реакций, связанных с высвобождением гистамина. Следует соблюдать осторожность при введении атракурия безилата пациентам с гиперчувствительностью к гистамину в анамнезе. Безопасность атракурия не была установлена у пациентов с бронхиальной астмой.

В отношении пациентов, у которых наблюдались реакции гиперчувствительности к другим миорелаксантам, также требуется соблюдать осторожность при введении атракурия безилата, так как выявлена высокая частота встречаемости перекрестной чувствительности между миорелаксантами (более 50 %). Как и при применении других недеполяризующих миорелаксантов, повышенная чувствительность к атракурия безилату может наблюдаться у пациентов с тяжелой миастенией gravis, другими нервно-мышечными заболеваниями и тяжелыми нарушениями электролитного баланса.

Цисатракурий

Структура

Цисатракурий — это новый недеполяризующий ре-лаксант, являющийся изомером атракурия. В на­стоящее время проходят испытания этого препарата.

Метаболизм и экскреция

При физиологических значениях рН и температуры тела Цисатракурий, подобно атракурию, подверга­ется элиминации Хоффмана. В результате этой ре­акции возникают метаболиты (моночетвертичный акриулат и лауданозин), которые не вызывают не­рвно-мышечный блок. Неспецифические эстеразы не участвуют в метаболизме цисатракурия. Нали­чие почечной и печеночной недостаточности не вли­яет на метаболизм и элиминацию цисатракурия.

Дозировка

Доза для интубации составляет 0,1-0,15 мг/кг, ее вводят в течение 2 мин, что вызывает нервно-мы­шечную блокаду средней продолжительности действия. Инфузия в дозе 1-2 мкг/(кг х мин) по­зволяет поддержать интраоперационную миоре-лаксацию. Таким образом, Цисатракурий равно-эффективен векуронию.

Цисатракурий следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 ⁰C. После извлечения из холо­дильника и при хранении при комнатной температу­ре препарат следует использовать в течение 21 дня.

Побочные эффекты и особенности применения

Цисатракурий, в отличие от атракурия, не вызывает стойкого дозозависимого увеличения содержания ги-стамина в плазме. Цисатракурий не влияет на ЧСС, артериальное давление и вегетативную нервную сис­тему даже в дозе, превышающей ЛД 95 в 8 раз.

Токсичность лауданозина, чувствительность к температуре тела и рН и химическая несовмести­мость, характерные для атракурия, в равной степе­ни свойственны и цисатракурию.

Противопоказания:

Гиперчувствительность к цисатракурия безилату, атракурия безилату, бензолсульфоновой кислоте и к другим производным бис-бензилизохинолинов.

Способ применения и дозы:

Препарат Цисатракурия безилат, раствор для внутривенного введения не содержит противомикробных консервантов и предназначен для введения одному пациенту.

Болюсное внутривенное введение (в/в)

Взрослые

Интубация трахеи

Рекомендуемая доза Цисатракурия безилата для интубации трахеи у взрослых составляет 0,15 мг/кг, которая вводится в течение 5-10 с и обеспечивает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 с после инъекции.

При введении более высоких доз препарата нервно-мышечная блокада наступает быстрее. В таблице приведены средние фармакодинамические показатели цисатракурия безилата при введении в дозах от 0,1 до 0,4 мг/кг здоровым взрослым добровольцам на фоне опиоидной анестезии (тиопентал натрия, фентанил и мидазолам) или анестезии пропофолом.

Средние значения данных по фармакодинамике в пределах средних значений доз цисатракурия безилата

Начальная доза цисатракурия безилата для в/в введения, мг/кг	Вид анестезин	Время до наступления 90 % супрессии Т1*^), мин	Время до наступления максимальной супрессии Т1*^), мин	Время до наступления 25 % спонтанного восстановления Т1*^), мин
0,1	Опиоидная	3,4	4,8	45
0,15	Пропофол	2,6	3,5	55
0,2	Опиоидная	2,4	2,9	65
0,4	Опиоидная	1,5	1,9	91

^*)Т1 - одиночное сокращение мышцы, приводящей большой палец руки, а также первое ее сокращение в ответ на серию из четырех импульсов при супрамаксимальной электрической стимуляции локтевого нерва.

Энфлуран или изофлуран могут на 15% удлинять продолжительность блокады, вызванной первоначальной дозой препарата Цисатракурия безилат.

Поддерживающая доза

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена введением поддерживающих доз Цисатракурия безилата. Так, во время анестезии опиоидами или пропофолом цисатракурия безилат в дозе 0,03 мг/кг удлиняет нервно-мышечную блокаду приблизительно на 20 мин. Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к прогрессирующему удлинению блокады.

Спонтанное восстановление

После того как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введенной дозы Цисатракурия безилата. Во время анестезии опиоидами или пропофолом среднее время восстановления нервно-мышечной проводимости от 25% до 75% и от 5% до 95% составляет приблизительно 13 мин и 30 мин, соответственно.

Обратимость

Вызванная Цисатракурия безилатом нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием стандартных доз ингибиторов холинэстеразы. После введения ингибитора холинэстеразы в среднем при 10% Т1 восстановления проводимости среднее время восстановления проводимости от 25% до 75% и до полного восстановления (соотношение Т4:Т1 ≥ 0,7) составляет приблизительно 4 мин и 9 мин, соответственно.

Дети в возрасте от 1 мес до 12 лет

Интубация трахеи

Как и у взрослых, у детей начальная доза Цисатракурия безилата для интубации трахеи составляет 0,15 мг/кг, которая вводится в/в в течение 5-10 с и создает оптимальные условия для интубации трахеи в течение 120 с после инъекции. Фармакодинамические данные для этих доз представлены в таблицах ниже. На основании фармакодинамических данных для обеспечения нервно-мышечной блокады меньшей продолжительности рекомендуется начальная доза Цисатракурия безилата - 0,1 мг/кг; в этом случае сходные условия для интубации трахеи создаются на 120-150 с после введения препарата. Возможность использования Цисатракурия безилата для проведения интубации у детей с классом III-IV по ASA не изучалась.

Данные по применению Цисатракурия безилата у детей младше 2 лет при проведении длительных или больших операций ограничены.

Продолжительность нервно-мышечной блокады на фоне Цисатракурия безилата у детей в возрасте от 1 мес. до 12 лет уменьшается, а её спонтанное восстановление происходит быстрее по сравнению со взрослыми при одинаковом виде анестезии. Выявляются незначительные отличия фармакодинамических показателей цисатракурия безилата у детей в возрасте 1 до 11 мес. от таковых у детей в возрасте от 1 до 12 лет.

Фармакодинамические показатели цисатракурия безилат для детей в возрасте от 1 до 11 мес. и от 1года до 12 лет представлены в таблицах.

Дети в возрасте от 1 до 11 мес.

Начальная доза цисатракурия безилата для в/в введения, мг/кг	Вид анестезии	Время наступления 90% супрессии Т1, мин	Время до наступления максимальной супрессии Т1, мин	Время до наступления 25% спонтанного восстановления Т1, мин
0,15	Галотан	1,4	2,0	52
0,15	Опиоидная	1,4	1,9	47

Дети в возрасте от 1 года до 12 лет

Начальная доза цисатракурия безилата для в/в введения, мг/кг	Вид анестезии	Время наступления 90% супрессии Т1, мин	Время до наступления максимальной супрессии Т1, мин	Время до наступления 25% спонтанного восстановления Т1, мин
0,15	Галотан	2,3	3,0	43
0,15	Опиоидная	2,6	3,6	38

При использовании Цисатракурия безилата не для интубации могут использоваться дозы менее 0,15 мг/кг. Фармакодинамические показатели для доз 0,08 и 0,1 мг/кг у детей в возрасте от 2 до 12 лет представлены в таблице ниже.

Дети в возрасте от 2 года до 12 лет

Начальная доза цисатракурия безилата для в/в введения, мг/кг	Вид анестезин	Время наступления 90% супрессии Т1, мин	Время до наступления максимальной супрессии Т1, мин	Время до наступления 25% спонтанного восстановления Т1, мин
0,08	Галотан	1,7	2,5	31
0,1	Опиоидная	1,7	2,8	28

Галотан может увеличивать продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной Цисатракурия безилатом, не более чем на 20%. Информации об использовании цисатракурия безилата у детей во время анестезии изофлураном или энфлураном нет, однако можно ожидать, что данные ингаляционные анестетики также способны увеличить продолжительность нервно-мышечной блокады, вызванной препаратом, не более чем на 20%.

Поддерживающая доза (дети в возрасте от 2 до 12 лет)

Продолжительность нервно-мышечной блокады может быть увеличена с помощью введения Цисатракурия безилатом в поддерживающих дозах. При анестезии галотаном введение цисатракурия безилат в дозе 0,02 мг/кг увеличивает продолжительность нервно-мышечной блокады приблизительно на 9 мин. Однако последующее введение поддерживающих доз не приводит к прогрессирующему удлинению блокады.

Данных недостаточно для того, чтобы дать конкретные рекомендации но подбору поддерживающей дозы у детей в возрасте от 2 лет. Однако, очень ограниченные данные клинических исследований у детей до 2 лет показывают, что поддерживающая доза 0,03 мг/кг может продлить клинически эффективную нервно-мышечную блокаду до 25 мин при опиоидной анестезии.

Спонтанное восстановление

После того, как спонтанное восстановление нервно-мышечной проводимости началось, его скорость не зависит от введения дозы препарата Цисатракурия безилат. Во время анестезии опиоидами или галотаном среднее время восстановление проводимости от 25% до 75% и от 5% до 95% составляет приблизительно 11 мин и 28 мин, соответственно.

Обратимость

Вызванная цисатракурия безилатом нервно-мышечная блокада легко устраняется под действием стандартных доз ингибиторов холинэстеразы. Среднее время восстановления проводимости от 25% до 75% и до полного восстановления (коэффициент Т4:Т1 ≥ 0,7) после введения ингибитора холинэстеразы, в среднем при 13%, Т1 восстановления проводимости составляет приблизительно 2 мин и 5 мин, соответственно.

Инфузионное введение

Взрослые и дети в возрасте от 2 мес до 12 лет

Для поддержания нервно-мышечной блокады Цисатракурия безилат можно вводить внутривенно капельно. Для восстановления блокады Т1 на уровне 89-99 % после появления признаков спонтанного восстановления нервно-мышечной проводимости рекомендуется начальная скорость инфузии 3 мкг/кг/мин (0,18 мг/кг/ч). После первоначальной стабилизации нервно-мышечной блокады для ее поддержания на этом уровне у большинства пациентов достаточна скорость инфузии в пределах 1-2 мкг/кг/мин (0,06-0,12 мг/кг/ч).

Во время анестезии изофлураном или энфлураном может потребоваться снижение скорости инфузии Цисатракурия безилата на 40%.

Скорость инфузии зависит от концентрации цисатракурия безилата в инфузионном растворе, требуемой глубины нервно-мышечной блокады и массы тела пациента.

В таблице приведены рекомендации по введению неразведенного раствора Цисатракурия безилата для в/в введения, 2 мг/мл.

Скорость инфузии Цисатракурия безилата, раствор для в/в введения 2 мг/мл

см. Рис. 1.

Непрерывная инфузия Цисатракурия безилата с постоянной скоростью не сопровождается прогрессирующим усилением или ослаблением нервно-мышечной блокады.

После прекращения инфузии Цисатракурия безилата спонтанное восстановление нервно- мышечной проводимости происходит со скоростью, сопоставимой с таковой после однократного болюсного введения препарата.

Несмотря на то, что введение Цисатракурия безилата в виде инфузии специально не изучалось у детей в возрасте до 2 лет, по аналогии с дозами для болюсного введения, можно предположить, что скорость инфузии в этой возрастной группе должна быть такой же, как и у детей более старшего возраста.

Особые группы пациентов

Новорожденные в возрасте до 1 мес.

Нет данных по применению Цисатракурия безилата у детей в возрасте до 1 мес., поэтому дать рекомендации по дозированию препарата у данной возрастной группы нельзя. Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Фармакодинамика цисатракурия безилата у них сходна с таковой у пациентов молодого возраста, однако действие Цисатракурия безилата, как и других миорелаксантов, может начаться несколько позже.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Фармакодинамика цисатракурия безилата у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией ночек, однако действие Цисатракурия безилата может начаться несколько позже.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы у пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не требуется. Фармакодинамика цисатракурия безилата у них сходна с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, однако действие Цисатракурия безилата может начаться несколько раньше.

Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы

Быстрое введение цисатракурия безилата (в течение 5-10 с) в виде болюса в любой изученной дозе (до 0,4 мг/кг включительно - 8 х ЭД₉₅) пациентам с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями (I-III функциональный класс по NYHA, подвергшиеся аортокоронарному шунтированию) не сопровождается клинически значимыми реакциями со стороны сердечно-сосудистой системы.

Данные по применению Цисатракурия безилата у детей, подвергшихся кардиохирургическим операциям, отсутствуют.

Применение в ОИТ

Взрослым пациентам в ОИТ препарат Цисатракурия безилат можно вводить в/в струйно (в виде болюса) и/или капельно (в виде инфузии).

Для взрослых пациентов в ОИТ рекомендуемая начальная скорость инфузии Цисатракурия безилата составляет 3 мкг/кг/мин (0,18 мг/кг/ч). У разных пациентов требуемая доза варьирует в широких пределах и может со временем возрастать или снижаться. В клинических исследованиях средняя скорость инфузии составляла 3 мкг/кг/мин (0,5-10,2 мкг/кг/мин или 0,03-0,6 мг/кг/ч).

Среднее время до полного спонтанного восстановления проводимости после длительной (до 6дней) инфузии Цисатракурия безилата у пациентов в ОИТ составляет приблизительно 50 мин.

Скорость восстановления нервно-мышечной проводимости после завершения инфузии Цисатракурия безилата у пациентов в ОИТ не зависит от её длительности.

Применение у пациентов, которым проводятся операции на сердце в условиях гипотермии

Нет данных по применению препарат Цисатракурия безилат во время операций на сердце в условиях гипотермии (25-28 °С). Как и при использовании других миорелаксантов, скорость инфузии, необходимая для поддержания адекватной хирургической миорелаксации в этих условиях, как ожидается, может быть значительно уменьшена.

Мивакурий Структура

Мивакурий является производным бензохинолина.

Метаболизм и экскреция

Мивакурий, подобно сукцинилхолину, гидролизу -ется псевдохолинэстеразой. Истинная холинэстераза принимает крайне незначительное участие в метаболизме мивакурия. Следовательно, если концентрация псевдохолинэстеразы снижена (табл. 9-3) или она представлена атипичным вари­антом, то продолжительность действия миваку­рия существенно увеличится. При гетерозиготном дефектном гене псевдохолинэстеразы блок длится в 2-3 раза дольше обычного, при гомозиготном — может сохраняться часы. Так как при гомозигот­ном дефекте псевдохолинэстераза не подвергает метаболизму мивакурий, то продолжительность нервно-мышечного блока становится аналогичной таковой при введении миорелаксантов длительно­го действия. В отличие от сукцинилхолина инги­биторы ацетилхолинэстеразы устраняют миопа-ралитический эффект мивакурия при наличии хотя бы слабого мышечного ответа на стимуляцию нерва. Несмотря на то, что метаболизм мивакурия напрямую не зависит от состояния функции пече­ни или почек, длительность его действия при на­личии печеночной или почечной недостаточности увеличивается вследствие снижения концентра­ции псевдохолинэстеразы в плазме.

Дозировка

Доза, необходимая для проведения интубации, со­ставляет 0,15-0,2 мг/кг. Инфузия в начальной дозе 4-10 мкг/(кг х мин) позволяет обеспечить интраоперационную миорелаксацию. Точная доза зависит от концентрации псевдохолинэстеразы в плазме. В пересчете на массу тела детям необхо­димы более высокие дозы препарата, чем взрослым (в пересчете на площадь поверхности тела дозы одинаковы).

Побочные эффекты и особенности применения

Мивакурий высвобождает гистамин в количе­ственном отношении аналогично атракурию. Мед­ленное введение препарата (в течение 1 мин) по­зволяет свести к минимуму обусловленную выбросом гистамина артериальную гипотонию и тахикардию. Тем не менее если доза мивакурия превышает 0,15 мг/кг, то при заболеваниях сердца даже медленное введение препарата не предотвра­щает резкого снижения артериального давления. Начало действия мивакурия аналогично таковому атракурия (2-3 мин). Главное преимущество ми­вакурия — короткая продолжительность действия (20-30 мин), что в 2-3 раза дольше I фазы сукци-нилхолинового блока, но в 2 раза короче продол­жительности действия атракурия, векурония и ро-курония. У детей препарат начинает действовать быстрее, а продолжительность действия короче, чем у взрослых. Мивакурий можно хранить при комнатной температуре 18 мес.

Противопоказания:

Индивидуальная непереносимость, гомозиготность по гену атипичной холинэстеразы.

Доксакурий

Структура

Доксакурий — бензохинолиновое соединение, по структуре напоминающее мивакурий и атракурий.

Метаболизм и экскреция

Этот мощный миорелаксант длительного действия лишь незначительно гидролизуется холин-эстеразой плазмы. Как и у других миорелаксантов длительного действия, главным путем элимина­ции является экскреция через почки. При наличии болезней почек длительность действия доксаку-рия увеличивается. Экскреция с желчью не играет значительной роли в элиминации доксакурия.

Дозировка

Доза, необходимая для проведения интубации, со­ставляет 0,05 мг/кг. Интубацию можно выполнять через 5 мин после введения. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации — 0,02 мг/кг, поддерживающие дробные дозы — 0,005 мг/кг. Дозы доксакурия у детей и пожилых в пересчете на массу тела аналогичны названным выше, хотя в пре­клонном возрасте доксакурий действует дольше.

Побочные эффекты и особенности применения

Доксакурий не высвобождает гистамин и не влияет на кровообращение. Он начинает действовать не­много медленнее, чем остальные недеполяризующие миорелаксанты длительного действия (через 4-6 мин), в то время как продолжительность эффекта аналогична таковой панкурония (60-90 мин).

Панкуроний

Структура

Панкуроний состоит из стероидного кольца, к ко­торому присоединены две модифицированные молекулы ацетилхолина (бисчетвертичное аммо­ниевое соединение). Панкуроний связывается с холинорецептором, но не стимулирует его.

Метаболизм и экскреция

В отличие от тубокурарина и метокурина панкуро-ний в некоторой степени подвергается метаболиз-

му в печени (деацетилирование). Продукт метабо­лизма тоже дает миопаралитический эффект. Экс­креция происходит в основном через почки (40 %), в меньшей степени с желчью (10 %). Естественно, при наличии почечной недостаточности элимина­ция панкурония замедляется и нервно-мышечный блок удлиняется. При циррозе печени из-за повы­шенного объема распределения необходимо уве­личить начальную дозу, но поддерживающая доза снижается вследствие низкого клиренса.

Дозировка

Мощность панкурония наполовину меньше, чем у доксакурия. Через 2-3 мин после введения панку­рония в дозе 0,08-0,12 мг/кг можно интубировать трахею. Нагрузочная доза для интраоперационной миорелаксации — 0,04 мг/кг, поддерживающая доза — 0,01 мг/кг каждые 20-40 мин.

У детей потребности в панкуронии немного выше.

Панкуроний выпускают в виде раствора, 1 мл которого содержит 1-2 мг препарата. Панкуроний следует хранить в холодильнике при температуре 2-8 ⁰C.

Побочные эффекты и особенности применения

А. Артериальная гипертония и тахикардия. Влия­ние панкурония на кровообращение обусловлено блокадой блуждающего нерва и высвобождением катехоламинов из окончаний адренергических нер­вов. Панкуроний следует применять с осторожнос­тью в тех случаях, когда развитие тахикардии яв­ляется фактором повышенного риска (ИБС, гипертрофическая кардиомиопатия).

Б. Аритмии. Повышение атриовентрикуляр-ной проводимости и высвобождение катехолами­нов увеличивают вероятность желудочковых арит­мий у больных в группе риска. Особенно высок риск аритмии при сочетании панкурония, трицик-лических антидепрессантов и галотана.

В. Аллергические реакции. При гиперчувстви­тельности к бромидам может возникнуть аллергия на панкуроний (панкуронии бромид).