5 курс / Госпитальная педиатрия / Атлас_редких_болезней_Педиатрия,_2016_г_
.pdf
Синдром Робинова
Клинический пример
Ребенок Г., 22.02.12 года рождения.
Из анамнеза. Мать, 34 года: миопия средней степени тяжести, нарушение цикла в связи с гиперпролактинемией; отец, 35 лет: здоров.
Проводилась медикаментозная подготовка к данной беременности в связи с гиперпролактинемией (бромокриптин, Достинекс, Утрожестан). Беременность наступила на фоне приема Достинекса.
Ребенок от 3-й беременности (1-я — роды в срок, девочка, 10 лет, миопия; 2-я — в 2009 г., неразвивающаяся на сроке 8 нед, выполнен медаборт).
Течение беременности.
1-й триместр: токсикоз; получала Утрожестан, внутривенно глюкозу, а также препарат магния и витамины.
2-й триместр: угроза прерывания беременности; принимала Утрожестан, препарат магния и витамины. УЗИ и скрининг в норме.
3-й триместр: в 24 нед на УЗИ появились изменения в плаценте; повышение Д-димера; получала Клексан, Фраксипарин. В 28 нед при УЗИ обнаружено отставание размеров внутриутробного ребенка по трубчатым костям на 3 нед; острая респираторная инфекция (ОРИ) с явлениями ринита без температуры.
Роды на 40-й нед. Положение плода головное. Вес при рождении 3850 г, рост 48 см, оценка по шкале APGAR 8/9. Ранний неонатальный период осложнился гипертермией до 38 °C, по поводу чего получала антибактериальную терапию. Выписана на 8-е сут жизни.
В1 мес находилась на стационарном лечении с диагнозом «Перинатальное поражение ЦНС смешанного генеза, синдром мышечной дистонии, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости. Хондродисплазия. Субклиническая форма гипотиреоза». После консультации эндокринолога в связи с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ) получала L-тироксин в дозе 12,5 мкг в сут.
В1,5меспроконсультировнагенетиком,выставлендиагноз:«СиндромРобинова».
В3 мес девочка поступила НЦЗД.
При осмотре и обследовании. Характерный фенотип: укорочение конечностей, преобладание мозгового черепа над лицевым, гипоплазия нижней половины лица, широкая переносица, низкорасположенные ушные раковины, гипертрофия альвеолярных отростков, экзофтальм, на обоих ладонях по 2 поперечные полосы, брахидактилия, вальгусная деформация 2-х пальцев кисти, варусная деформация 5-х пальцев кисти, воронкообразная грудная клетка. Кроме того, имеются врожденные пороки внутренних органов — врожденный порок сердца (открытый артериальный проток), подковообразная почка. Подтвержден диагноз «Синдром Робинова». В дальнейшем ребенок на катамнестическое наблюдение не поступал.
Список рекомендованной литературы
1.Барашнев Ю.И., Бахарев В.А., Новиков П.В. Диагностика и лечение врожденных и наследственных заболеваний у детей. Москва: Триада-Х. 2004.
2.Джонс К.Л. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-справочник.
Москва: Практика. 2011.
3.Robinow M., Silverman F.N., Smith H.D. A newly recognized dwarfing syndrome.
American Journal of Diseases of Children (Chicago). 1969; 117: 645–651.
311
СИНДРОМ СМИТ–МАГЕНИС
(SMITH–MAGENIS SYNDROME)
МКБ-10: Q93.5; ОМIМ 182290
Определение. Синдром Смит–Магенис — синдром генных последовательностей (contiguous gene syndromes, «смежных генов»), характеризующийся умственной отсталостью, гиперактивностью поведения, резко повышенной сонливостью, черепнолицевыми аномалиями (брахицефалия и др.), наличием широких коротких рук.
Был описан в 1986 г. американскими учеными-генетиками Энн Смит (Национальные институты здоровья, США) и Эллен Магенис (Орегонский университет медицинских наук, США).
Синонимы: отсутствуют.
Эпидемиология. Частота встречаемости — 1 случай на 25 000 новорожденных; встречается повсеместно, во всех этнических группах.
Этиология, патогенез. Болезнь обусловлена интерстициальной делецией хромосомного сегмента 17р11.2. Большинство случаев спорадические, тем не менее описано наследование от матери, имевшей мозаицизм по этой делеции. В связи с этим медико-генетическое консультирование всегда должно включать молекулярно-генетическое обследова-
ние родителей.
Внешний вид больной с синдромом Смит–Магенис
Клинические проявления
Характерна медленная прибавка в весе на первом году жизни, сочетающаяся с задержкой роста и задержкой психоречевого развития. Отмечается саморазрушительное поведение: ребенок кусает руки, бьется головой, выгрызает или выдергивает ногти, засовывает инородные тела в естественные отверстия.
Для детей с синдромом Смит–Маге- нис характерен своеобразный фенотип: широкое плоское лицо, гипоплазия средней части лица, широкая переносица, выпуклый лоб, сросшиеся брови, монголоидный разрез глаз, глубоко посаженные глаза, приоткрытый рот, нижняя микрогнотия, брахицефалия, брахидактилия, сниженный мышечный тонус.
312
Синдром Смит–Магенис
Короткие широкие кисти рук у пациентки |
Широкие стопы, брахидактилия |
с синдромом Смит–Магенис |
|
Сердечно-сосудистая система: врожденные пороки сердца.
Почки: пороки развития.
Опорно-двигательный аппарат: низкий рост, тугоподвижность локтевых суставов, маленькие кисти и стопы, короткие пальцы рук и ног, сколиоз, плоскостопие, необычная походка (с широко расставленными ногами).
Нервная система: аномалии развития головного мозга, ослабленные рефлексы, признаки периферической нейропатии, снижение болевой чувствительности; задержка психического развития; умственная отсталость (легкая или средней тяжести); задержка речевого развития, проблемы с артикуляцией; дефицит внимания, часто в сочетании с гиперактивностью.
Орган зрения: аномалии глаз, часто косоглазие, близорукость, микрокорнеа и дисплазия радужки.
Орган слуха: смешанная тугоухость.
Отмечаются проблемы вскармливания: выраженная орально-моторная дисфункция с нарушениями сосания и глотания, слабостью мышц языка, вытеканием слюны изо рта; отказ от пищи определенной консистенции, желудочнопищеводный рефлюкс.
У больных с синдромом Смит–Магенис отмечается врожденный дефект обмена холестерина, вплоть до раннего церебрального атеросклероза, что в совокупности с частыми дефектами развития сердечно-сосудистой системы значительно повышает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта. Эпилептические приступы наблюдаются у 1/3 пациентов.
Диагностика
Клиническая симптоматика
•Специфический симптомокомплекс (скелетные аномалии, соматические и неврологические нарушения).
Инструментальная диагностика
•Электроэнцефалография.
•Нейровизуализация (билатеральная атрофия лентикулярных ядер и инсулярной области).
313
Атлас редких болезней
Молекулярно-генетический анализ
•Генетическая верификация (делеция локуса 17р11.2).
Дифференциальный диагноз:
•с синдромами:
—Прадера–Вилли;
—Ангельмана;
—Вильямса;
—фрагильной Х-хромосомы;
—Сотоса;
—Фелана–МакДермида;
—Потоцки-Лупски;
—Смита–Финемана–Майерса.
Лечение. Генетический некурабельный синдром. Проводится симптоматическая терапия и психологическая коррекция. При поведенческих нарушениях: нейролептики, транквилизаторы, антидепрессанты и психостимуляторы. Широко применяется рисперидон (Рисполепт).
Больным с синдромом Смит–Магенис в детском возрасте рекомендована терапия соматотропным гормоном.
При эпилепсии показаны антиконвульсанты. Наиболее эффективны комбинации вальпроатов (Конвулекс) с топираматом (Топамакс) и сукцинимидами (Суксилеп).
Прогноз. Зависит от социального окружения пациентов. При хорошем уходе и коррекции соматических нарушений больные могут доживать до старости. Однако, многие пациенты не способны к самостоятельной жизни.
Список рекомендованной литературы
1.Мухин К. Ю., Петрухин А. С., Холин А. А. Эпилептические энцефалопатии и схожие синдромы у детей. М.: АртСервис Лтд. 2011. 680 с.
2.Кеннет Л. Джонс. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту. Атлас-спра- вочник. Пер. с англ. М.: Практика. 2011. 1024 с.
3.Edelman E.A., Girirajan S., Smith A.C., Finucane B., Patel P.I., Lupski J.R., Elsea S.H. Gender, genotype, and phenotype differences in Smith-Magenis syndrome: a metaanalysis of 105 cases. Clin Genet. 2007; 71 (6): 540–550.
4.Goldman A.M., Potocki L., Walz K. et al. Epilepsy and chromosomal rearrangements in Smith-Magenis syndrome. J Child Neurol. 2006; 21 (2): 93–98.
314
СИНДРОМ СОТОСА
(SOTOS SYNDROME)
МКБ-10: Q87.3; ОМIМ 117550
Определение. Синдрома Сотоса — врожденное заболевание, для которого характерны высокий рост в детском возрасте, увеличенный размер головы, черепные и лицевые аномалии, нарушение речи и интеллекта. Внешне обращает на себя внимание удлиненное лицо и удлиненные крупные ушные раковины, большой выпуклый лоб, крупные кисти рук и стопы. Дополнительным признаком является дефект зрения. Cиндром впервые был описан американским педиатром Хуаном Фернандесом Сотосом (J. Sotos) в 1964 г.
Синонимы: церебральный гигантизм.
Эпидемиология. Синдром Сотоса возникает с частотой 1:10–50000 новорожденных. В мировой литературе описано около 120 случаев, среди больных преобладают мальчики.
Тип наследования: аутосомно-доминантный.
Этиология, патогенез. Выделяют два типа заболевания: синдром Сотоса 1 и синдром Сотоса 2.
Синдром Сотоса 1 наследуется по аутосомно-доминантному типу. Заболевание обусловлено наличием мутации в гене NSD1 в гетерозиготном состоянии или делеции в регионе 5q35. Белок, кодируемый геном NSD1 (протеин, связывающий ядерный рецептор), относится к белкам-корегуляторам, влияющим на активность андрогенных рецепторов.
Большинство случаев заболевания синдромом Сотоса 1 связано с возникновением мутаций de novo.
Синдром Сотоса 2 обусловлен наличием мутаций в гене NFIX (ядерный фактор транскрипции I). Белок, кодируемый геном NFIX, участвует в регуляции транскрипции генов в кооперации с другими факторами транскрипции, взаимодействующими с эстрогеновыми рецепторами.
Большинство описанных случаев носит спорадический характер, что ранее расценивалось как пример аутосомно-рецессивного наследования синдрома Сотоса. Однако, в настоящее время это связывают с неполной пенетрантностью патологического гена, гонадным мозаицизмом или генетической гетерогенностью болезни.
Клинические проявления
Заболевание манифестирует с рождения. Обращают на себя внимание высокие массо-ростовые показатели новорожденного ребенка: так, длина тела в среднем составляет 55 см, а масса ~3900 г. Интенсивное увеличение роста наблюдается в первые 3–4 года жизни. В дальнейшем темпы роста замедляются, однако у детей рост превышает 97-й процентиль. Рост взрослых обычно не выходит
315
Атлас редких болезней
см |
150 |
144 см150 |
см |
|||
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
||
|
|
140 |
|
|||
|
|
140 |
|
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
130 |
130 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
120 120 см |
120 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
110 |
110 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
100 |
100 |
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
90 |
|
90 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
80 |
|
80 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
70 |
|
70 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
60 |
|
60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50 |
|
50 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
40 |
|
40 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
30 |
|
30 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
20 |
|
20 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
10 |
|
10 |
|
|
|
|
0 |
|
|
0 |
|
А |
Б |
Девочка с синдромом Сотоса А. Внешний вид пациентки с синдромом Сотоса (справа). Рядом ребенок того Б. Большие кисти рук же возраста с нормальным ростом
за рамки нормальных значений, у мужчин он составляет 184,3 ± 6 см, у женщин — 172,9 ± 5,7 см.
Черепно-лицевые дисморфии. Для пациентов с синдромом Сотоса типичны черепно-лицевые нарушения: макродолихоцефалия, выступающие лобные бугры, грубые черты лица с гипертелоризмом, страбизм, антимонголоидный разрез глаз, выступающая нижняя челюсть (прогнатизм), макроглоссия и высокое небо.
Костная система. Отмечаются особенности телосложения: дети отстают в массе, имеют удлиненную шею и узкую грудную клетку. У них повышенная разгибаемость суставов. Костные изменения проявляются следующими особенностями: большие кисти и стопы, кифосколиоз, синдактилия стоп.
Со стороны внутренних органов иногда выявляется висцеромегалия. Возможны пороки развития сердца, почек, центральной нервной системы.
Центральная нервная система. Степень умственной отсталости варьирует, но, как правило, бывает умеренно выраженной. Могут выявляться пороки развития ЦНС. В отдельных случаях наблюдаются судороги и нарушение координации, атаксии, тремор. При ЭЭГ-исследовании обнаруживают различные отклонения.
Половое созревание может наступать относительно рано, хотя остается в пределах нормального диапазона.
Рентгенологические изменения: в детстве опережение костного возраста составляет 2–4 года.
Синдром Сотоса иногда сочетается с развитием злокачественных новообразований (опухоль Вильмса, рак печени, яичников).
Диагностика
Диагноз устанавливают на основании характерного внешнего вида пациента, высоких массо-ростовых показателей при рождении, данных рентгенологи-
316
Синдрома Сотоса
ческого обследования (костный возраст опережает календарный на 3–4 года) и нормального эндокринного статуса. При отсутствии одного или более из четырех критериев (рост > 97-го процентиля, окружность головы > 97-го процентиля, костный возраст > 90-го процентиля, задержка умственного развития) диагноз маловероятен.
С целью диагностики синдрома проводится поиск мутаций в генах NSD1 и NFIX методом автоматического секвенирования.
Дифференциальный диагноз
Необходима дифференциальная диагностика с заболеваниями, при которых имеет место высокий рост, лицевые дисморфии и задержка нервно-психическо- го развития.
•Гомоцистинурия — нарушения обмена одной из серосодержащих аминокислот — метионина. Данное заболевание исключено на основании отсутствия у ребенка подвывиха хрусталиков, марфаноидного фенотипа и наличия нормальных показателей аминокислотного спектра сыворотки крови и мочи.
•Синдром Беквита–Видемана. Наряду с высоким ростом и задержкой развития для этих пациентов характерны макроглоссия, грыжи пупочного канатика (омфалоцеле), насечки на мочках ушей, гипогликемии.
•Синдром Клайнфельтера (синдром XXY), встречается у мальчиков. Типичны высокий рост, непропорционально длинные конечности и, как правило, сниженный интеллект, а также гипогонадизм.
•Синдром XYY. Для заболевания характерен высокий рост, однако отставание нервно-психического развития наблюдается не всегда. Характерны аномалии поведения. При цитогенетическом исследовании обнаруживается лишняя хромосома Y.
Лечение. Проводится симптоматическая терапия.
Прогноз для жизни благоприятный.
Клинический пример
Девочка С., возраст 4 года 9 мес. Жалобы: задержка моторного и психоречевого развития. Родители ребенка русские. Рост отца 180 см, матери — 171 см.
Из анамнеза: ребенок от 1-й беременности, протекавшей на фоне анемии; от матери с отягощенным соматическим анамнезом (хронический пиелонефрит, варикозное расширение вен). Роды первые, физиологические, со слабостью родовой деятельности (медикаментозный сон). Девочка закричала после проведения реанимационных мероприятий (обвитие пуповины вокруг шеи). Масса при рождении 4000 г, рост 54 см, оценка по шкале APGAR 7/8 баллов. Состояние в родильном доме расценено как средней тяжести: был выявлен шум над областью сердца. Консультирована кардиохирургом НЦССХ им. А.Н. Бакулева, выставлен диагноз: «Врожденный порок сердца: открытый артериальный проток, открытое овальное окно». В возрасте 6,5 мес (29.03.2008) проведена операция по поводу ВПС — перевязка открытого баталова протока.
317
Атлас редких болезней
С 17-дневного возраста наблюдается неврологом с диагнозом «Гипоксическитравматическое поражение ЦНС: аддукторный спазм». С 3 мес отмечалась задержка темпов моторного развития. С 1,5 лет диагностирована задержка темпов двигательного и речевого развития. Получала курсами витамины и сосудистые препараты.
В 1 год жизни проведено УЗИ почек: правая почка не обнаружена.
При поступлении в НЦЗД: состояние девочки стабильное, самочувствие не нарушено. Рост 124 см (что превышает 90-й перцентиль даже для 6 лет). Масса тела 25 кг (соответствует росту). Телосложение астеническое. Фенотипические особенности: макродолихоцефалия, выступающие лобные бугры, грубые черты лица с гипертелоризмом, антимонголоидный разрез глаз, высокое небо, крупные кисти и стопы. Также выявлены рахитоподобная деформация грудной клетки, небольшое ограничение активного разгибания локтевых суставов. Отмечалась ходьба с небольшим недоразгибанием коленных суставов, нарушение осанки. Кожа чистая, обычной окраски, с мраморным рисунком. Отеков нет. Послеоперационный рубец под левой лопаткой. Область сердца визуально не изменена. В легких дыхание проводится во все отделы, хрипы не выслушиваются. Границы относительной сердечной тупости — в пределах возрастной нормы. Тоны сердца звучные, ритмичные; систолический шум на верхушке — максимальный в положении лежа, средней интенсивности без зон проведения; стоя — интенсивность шумов уменьшается. Отеков нет. Пульс на бедренной артерии отчетливый. ЧСС: лежа 86 уд./мин, стоя 104 уд./мин; АД на руках 95/60 мм рт. ст. Живот мягкий, доступен для глубокой пальпации, безболезненный по всем отделам. Печень у края реберной дуги. Селезенка не пальпируется. Мочеполовая система сформирована правильно. Стул, диурез не нарушены.
По данным рентгенографии кистей рук: костный возраст опережает паспортный на 1 год.
Консультации специалистов
Сурдолог: слух у ребенка не нарушен.
Офтальмолог: косоглазие содружественное, расходящееся, альтернирующее; дальнозоркость обоих глаз слабой степени; амблиопия обоих глаз; ангиопатия сетчатки обоих глаз. При проведении вызванных зрительных потенциалов патологических изменений не выявлено.
Невролог: органическое поражение ЦНС (атактический синдром). Грубая задержка психоречевого развития. Нарушение поведения и эмоций.
Дефектолог: недоразвитие познавательной деятельности у ребенка со сложной структурой нарушений.
Генетик: на основании характерной фенотипической и клинической картины выставлен диагноз: «Синдром Сотоса».
В дальнейшем девочка неоднократно наблюдалась в клинике; проводились реабилитационные мероприятия, направленные на улучшение микроциркуляции, оксигенации, трофики тканей, нормализацию мышечного тонуса и улучшение двигательной функции (прикладная кинезитерапия; ЛФК; физиотерапевтические процедуры; коррекция походки; укрепление мышц спины, ягодичной области; упражнения на координацию движений).
318
Синдрома Сотоса
На фоне проводимой комплексной терапии появилась речь короткими фразами, уменьшились симптомы общей моторной неловкости. В возрасте 7 лет девочка имела рост 144,5 см (что значительной превышает 97-й перцентиль для паспортного возраста ребенка и соответствует 90-му перцентилю для 9 лет), весила 34 кг (физического развитие гармоничное, выше нормы). Обучается в коррекционной школе 7-го уровня.
Список рекомендованной литературы
1.Sotos J.F., Dodge P.R., Muirhead D., Crawford J.D., Talbot N.B. Cerebral gigantism in childhood. N. Engl. J. Med. 1964; 271: 109–116.
2.Turkmen S., Gillessen–Kaesbach G., Meinecke P., Albrecht B., Neumann L.M., Hesse V., Palanduz S., Balg S., Majewski F., Fuchs S., Zschieschang P., Greiwe M., Mennicke K., Kreuz F. R., Dehmel H. J., Rodeck B., Kunze J., Tinschert S., Mundlos S., Horn D. Mutations in NSD1 are responsible for Sotos syndrome, but are not a frequent finding in other overgrowth phenotypes. Eur. J. Med. Genet. 2003; 11: 858–865.
3.Tatton–Brown K., Douglas J., Coleman K., Baujat G., Cole T. R., Das S., Horn D., Hughes H.E., Temple I.K., Faravelli F., Waggoner D., Turkmen S., Cormier–Daire V., Irrthum A., Rahman N. Childhood Overgrowth Collaboration: Genotype phenotype associations in Sotos syndrome: an analysis of 266 individuals with NSD1 aberrations. Am. J. Hum. Genet. 2005; 77: 193–204.
4.Tatton–Brown K., Rahman N. Clinical features of NSD1–positive Sotos syndrome.
Clin. Dysmorphol. 2004; 13: 199–204.
5.De Boer L., Kant S. G., Karperien M., Van Beers L., Tjon J., Vink G. R., van Tol D., Dauwerse H., le Cessie S., Beemer F.A., van der Burgt I., Hamel B.C., Hennekam R.C., Kuhnle U., Mathijssen I.B., Veenstra–Knol H.E., Stumpel C.T., Breuning M.H., Wit J.M. Psychosocial, cognitive, and motor dysfunctioning in patients with suspected Sotos syndrome: a comparaison Genotype–Phenotype Correlation in Patients suspected of having Sotos syndrome. Horm. Res. 2004; 62: 197–207.
6.Visser R., Matsumoto N. Genetics of Sotos syndrome. Curr. Opin. Pediatr. 2003; 15: 598–606.
319