lektsii_patfiz
.pdfНе происходит очистки внутриклеточной среды, осуществляемой обычно лизосомальными ферментами, которые уничтожают макромолекулы и органоиды с измененной структурой. Такие дефектные структуры могут возникать в результате окисления, действия перекисей, активных радикалов, случайных ошибок в ходе синтеза макромолекул (около 15% всех синтезируемых белков содержат неправильные последовательности аминокислот).
Специфической функцией лизосомальных ферментов железистых клеток и клеток печени является удаление избыточных количеств гормонов и биологически активных веществ, и при патологии лизосом в этих клетках нарушаются процессы регуляции биологических функций.
С повышением проницаемости лизосомальных мембран связана способность раковых клеток к инвазивному росту и метастазированию.
Дефицит какого-либо из лизосомальных ферментов обычно связан с генетическим дефектом и относится к категории лизосомальных наследственных болезней (их известно более 30). При этом избыточно накапливаются вещества, разрушение которых должно осуществляться недостающим ферментом ("болезни накопления"). Примерами такой патологии могут служить мукополисахаридозы - заболевания, развивающееся вследствие дефицита лизосомальных ферментов,метаболизирующих мукополисахариды, а также гликогенозы - заболевания, обусловленные недостаточностью ферментов, разрушающих гликоген.
Митохондрии
Это "силовые станции" клетки, синтезирующие АТФ и обеспечивающие клетку большей частью необходимой ей энергии. При повреждении митохондрий нарушаются процессы синтеза и распада жирных кислот, страдает цикл Кребса, ферменты которого располагаются на кристах и в митохондриальном матриксе. Цепь переноса электронов представлена системой дегидрогеназ, простетическими группами которых являются - НАД и ФАД. Функционирование флавиновых дегидрогеназ нарушается при дефиците рибофлавина (витаминаВ2). Конечным акцептором электронов в цепи переноса является О2. При окислении молекулы НАДН одним атомом кислорода в митохондриях образуется 3 молекулы АТФ. При любой гипоксии нарушаются конечные этапы дыхания
вмитохондриях.
Вответ на умеренную альтерацию митохондрии отвечают стандартной реакцией - набуханием. При этом происходит разобщение процессов дыхания и окислительного фосфорилирования, т.е. большая часть энергии, извлекаемой из субстрата, не запасается в виде макроэргических соединений, а рассеивается в виде тепла. Набухание митохондрий может происходить под влиянием солей тяжелых металлов, избытка ионов кальция, продуктов ПОЛ, тироксина в высоких концентрациях,
динитрофенола, ионизирующего излучения. Разобщение дыхания и фосфорилирования приводит к уменьшению уровня АТФ в клетке. Поскольку АТФ является аллостерическим ингибитором ключевого фермента гликолиза фосфофруктокиназы, при дефиците АТФ активируются анаэробные процессы в клетке, накапливаются конечные продукты гликолиза (лактат и пируват) и возникает внутриклеточный метаболический ацидоз. В кислой среде повышается проницаемость лизосомальных мембран, растет активность лизосомальных ферментов, что может привести к аутолизу клетки.
При патологии митохондриальных мембран нарушается работа транспортных систем, переносящих ионы, субстраты и низкомолекулярные продукты. АДФ-АТФ-транслоказа импортирует внутрь матриксного пространства АДФ, который фосфорилируется и в виде АТФ переносится обратно из митохондрий. Белки-ионофоры (транслоказы) осуществляют ионный обмен (Na+/K+, Ca2+/Mg2+, Ca2+/2H+, интактность которого является необходимым условием полноценного энергообмена и функционирования ферментных систем.
За счет дефекта моноаминоксидазы, локализованной на внешней мембране митохондрий, нарушается обмен биогенных аминов и страдает регуляция функций.
В некоторых клетках митохондрии выполняют специфические функции. Так, в печени митоходрии являются поставщиками аминогрупп в цикл мочевины.
При определенных неблагоприятных для клетки условиях в митохондриях синтезируется сигнальный белок, запускающий процесс апоптоза, - программируемой клеточной смерти.
Важным аспектом патологии митоходрий является изменение структуры и функции имеющихся здесь ДНК, РНК и рибосом. Под контролем генетического аппарата митохондрий синтезируется ряд структурных и ферментных белков этого органоида. Мутация митохондриальной ДНК приводит к развитию митохондриальных наследственных болезней. Генетический дефект в этом случае передается по материнской линии. Примером такой патологии может служить ретробульбарный неврит (болезнь Лебера). Есть основания считать, что изменение структуры ДНК митохондрий может играть определенную роль в процессах канцерогенеза.
Клеточный центр
При альтерации центриолей и астросферы нарушаются процессы митоза в соматических и мейоза в половых клетках. Дефект контрактильного механизма нитей ахроматинового веретена приводит к нерасхождению хроматид к полюсам делящихся клеток, и в дочерних клетках изменяется набор хромосом.
3.2. Патология клеточного ядра
Ядро клетки выполняет следующие основные функции:
-хранение генетической информации;
-удвоение генетической информации (репликация ДНК) в период, предшествующий клеточному делению;
-реализация генетической программы путем транскрипции и последующей трансляции.
Стандартным ответом клеточного ядра на слабую альтерацию или стимуляцию клетки является активация его специфической функции, а именно:
1.Активация синтеза различных видов РНК и далее биосинтеза белка
2.Активация репликации ДНК и стимуляция митотической активности клетки.
Ядро окружено двухслойной липопротеидной мембраной. Альтерация ядерной мембраны может привести:
1.К нарушению пространственной ориентации и фиксации молекул ДНК в ядре;
2.К нарушению передачи электрического сигнала генетическому аппарату клетки;
3.К нарушению избирательного поступления в ядро ионов, гормонов, медиаторов, индукторов и репрессоров, гистонов и кислых ядерных белков;
4.К нарушению выхода из ядра в цитоплазму разных видов РНК, информосом
ирибосом.
Грубая альтерация клеточного ядра приводит к мутациям. Мутация - это стойкое изменение структуры ДНК, не запрограммированное в геноме. Мнение о том, что мутацией является любое изменение структуры ДНК, оказывается неверным, поскольку нормальный генетический аппарат клетки не является абсолютно жесткой, неизменной структурой. В геноме эукариот присутствуют сотни тысяч мобильных генетических элементов. Это "прыгающие" гены (транспозоны) и мигрирующие нуклеотидные последовательности, которые на разных этапах онтогенеза могут перемещаться и менять свое положение в молекуле ДНК. Однако все эти перестройки не случайны, а запрограммированы в геноме: время и место перемещения различных локусов четко определено генетической программой развития организма. Такая реорганизация молекулы ДНК в онтогенезе является необходимой предпосылкой полноценного функционирования генома. Патология возникает как при чрезмерной подвижности элементов генома, так и при их избыточной стабильности.
Агенты, вызывающие образование мутаций, называются мутагенами. Различают физические (ионизирующее излучение, УФ-радиация), химические (вещества с большой внутренней энергией связи, модификаторы и аналоги оснований ДНК, сшивающие агенты) и биологические (бактериальные токсины, вирусы) мутагены. Существуют агенты, модифицирующие эффекты классических мутагенов. К ним относятся: комутагены - факторы, потенцирующие действие мутагенов; десмутагены - химические соединения, присутствующие в окружающей среде и способные при взаимодействии с мутагенами уменьшать их активность (капуста, яблоки, лук, зеленый перец содержат вещества, обладающие сильной десмутагенной активностью);
- антимутагены - вещества, присутствующие в клетке (в организме) и ослабляющие эффект мутагенов (ненасыщенные жирные кислоты, цистеин, серотонин, глутатион, -токоферол, пуриновые нуклеозиды, вещества, стабилизирующие рН).
По степени структурных изменений генома различают:
1.Геномные мутации - полиплоидия и анеуплоидия. Полиплоидия - увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному. Полиплоидия в половых клетках приводит к нарушению процесса оплодотворения или ранней гибели плода. Полиплоидия в соматических клетках является проявлением их усиленной функции. Полиплоидные клетки можно обнаружить в регенерирующей ткани, гипертрофированном миокарде и т.п. Анеуплоидия
–любое изменение числа хромосом. Это – безусловная патология, поскольку нарушается сбалансированность генома.
2.Хромосомные мутации (аномалии): делеция (потеря участка хромосомы), дупликация (удвоение участка хромосомы), инверсия (поворот участка хромосомы на 180°), транслокация (перемещение участка хромосомы). Изменение структуры отдельных хромосом выявляется при световой микроскопии.
3.Генные, или точечные мутации - минимальные, касающиеся отдельных нуклеотидов, изменения в молекуле ДНК, не выявляемые при световой микроскопии. Суть мутационного изменения может заключаться в замене азотистых оснований. Возможны транзиции - замена пурина на пурин (А-Г) и пиримидина на пиримидин (Т-Ц) и трансверсии - замена пурина на пиримидин (А, Г на Т, Ц) или пиримидина на пурин (Т, Ц на А, Г). Это – "мягкие" мутации, поскольку их результатом может явиться замена лишь одной аминокислоты в полипептидной цепи. К более глубоким изменениям приводят "жесткие" мутации - точечные выпадения (делеции) или вставки оснований. При этом сдвигается рамка триплетного считывания информации и синтезируется совершенно измененный белок. Возможны мутации, приводящие к возникновению бессмысленных кодонов (нонсенс-мутации). В результате мутаций этого типа обрывается синтез полипептидной цепи в месте образования бессмысленного триплета.
Различные участки в молекуле ДНК выполняют в геноме неодинаковые функции и их мутации имеют различное фенотипическое выражение.
Функционально активные районы (опероны) в молекуле ДНК разделяются спейсерами - участками нетранскрибируемой ДНК. Мутация этих районов ДНК может остаться без последствий (''молчащая'' мутация).
Инициация транскрипции связана с распознаванием молекулой РНКполимеразы определенного участка ДНК, называемого промотором. При мутации области промотора нарушается связывание этого фермента и не запускается синтез РНК.
В структуре генетического аппарата про- и эукариот существуют зоны, через которые осуществляется регуляция биосинтеза белка при помощи специфических белков-репрессоров. Репрессорные белки синтезируются под контролем отдаленных структурных генов и, присоединяясь к определенным участкам ДНК, выключают транскрипцию. Иногда репрессор вырабатывается в форме неактивного предшественника и активируется под влиянием корепрессора. Это грубая регуляция биосинтеза белка по принципу "все или ничего". Блок транскрипции может быть снят при взаимодействии белка-репрессора с веществом-индуктором. В роли индукторов могут выступать гормоны, медиаторы, биологически активные вещества, цАМФ и т.д. При мутации этих регуляторных участков может нарушаться фиксация репрессора и возникает избыточный, постоянный (конститутивный) синтез белка. При другом варианте патологии повышается сродство рецепторного участка акцепторной зоны к репрессору, что ведет к выключению биосинтеза белка, поскольку вещества-индукторы не могут снять блок с ДНК.
Более тонкая регуляция биосинтеза белка по принципу "большеменьше" осуществляется генами-аттенуаторами, присутствующими только у эукариотических организмов. Эти гены подразделяются на энхансеры (усилители) и сайленсеры (ослабители). Гены-аттенуаторы контролируют работу структурных генов, расположенных на той же хромосоме, и для одного структурного гена может быть несколько энхансеров и сайленсеров. Мутация области генов-аттенуаторов приводит к нарушению тонкой регуляции интенсивности белкового синтеза в соответствии с потребностями клетки и организма.
Важнейшим элементом генома являются структурные гены, которые определяют первичную структуру белков и пептидов. Функция всех регуляторных элементов генома направлена на оптимизацию работы именно этих генов. Структурный ген имеет мозаичную природу, т.е. представлен чередованием кодирующих участков - экзонов и ''молчащих'' участков - интронов. Мутация экзона приводит к изменению первичной структуры пептида, тогда как мутация интрона может не проявиться фенотипически. Однако при мутации сигнальных (маргинальных) участков
интрона (участков перехода интрона в экзон) возможно нарушение процесса созревания мРНК в результате ошибок сплайсинга.
Конечным элементом оперона является ген-терминатор, содержащий бессмысленный триплет. Мутация гена-терминатора, приводящая к "осмыслению" бессмысленного триплета, может приводить к синтезу удлиненной полипептидной цепи с нарушенной функцией.
В результате транскрипции в ядре синтезируется гигантская молекула про-мРНК (дРНК), являющаяся копией всего структурного гена. Далее здесь же в ядре молекула про-мРНК подвергается созреванию (сплайсингу). Суть этого процесса заключается в вырезании несмысловых участков (копий интронов) и соединении кодирующих последовательностей, считанных с экзонов. Выполняет эту функцию особая категория ферментов созревания. В ряде случаев возможен аутосплайсинг, заключающийся в том, что сама про-мРНК, изменяя свою конформацию, вырезает из себя "ненужные" участки. Отсюда следует, что ферментативную функцию могут выполнять не только белки, но и молекулы РНК. Такие РНК получили название "рибозимы".
При ошибках сплайсинга изменяется первичная структура матричной РНК, что ведет к изменению первичной структуры белка. Выявляемый при этом клинически (фенотипически) дефект будет полным аналогом соответствующего генетического нарушения. Следовательно, нарушение процесса созревания мРНК дает новый класс фенокопий.
Наличие сплайсинга как промежуточного этапа между транскрипцией и появлением "зрелой" мРНК заставляет критически отнестись к одной из ключевых догм молекулярной биологии, постулирующей принцип - один ген-один белок (пептид). Оказывается, что из одного и того же первичного транскрипта ферменты созревания и рибозимы в различных клетках и в разных условиях могут вырезать разные районы и, следовательно, один ген в принципе может кодировать несколько белковых молекул.
Образующаяся в результате созревания молекула мРНК в неподготовленном виде не может поступить в цитоплазму. После сплайсинга в ядре идет процесс посттранскрипционной модификации мРНК. Он заключается в том, что с одного конца к молекуле мРНК прикрепляется метилгуанозин, выполняющий роль сигнального основания и обеспечивающий узнавание мРНК рибосомой. С другого конца присоединяется фрагмент поли-А (около 200 адениловых нуклеотидов), который стабилизирует мРНК, препятствуя ее разрушению нуклеазами, и определяет срок ее жизни. Все внутриядерные преобразования про-мРНК претерпевает будучи связанной с особыми белковыми частицами - информоферами. Последние участвуют и во внутриядерном транспорте мРНК. При переносе зрелой мРНК из ядра в цитоплазму информоферы остаются в ядре, а мРНК соединяется с цитоплазматическими белками, в
результате чего образуются новые частицы -информосомы, представляющие собой форму транспорта мРНК на рибосомы.
Патология может касаться любого этапа формирования зрелой мРНК и ее транспортировки на рибосому. Результатом изменения этих процессов будет нарушение биосинтеза белка в клетке.
Взависимости от локализации различают мутации соматических и половых клеток. Следствием мутации соматических клеток могут явиться активация механизмов канцерогенеза, стимуляция процессов клеточного старения, изменение антигенной структуры клетки, прекращение синтеза или синтез измененного клеточного белка, а также гибель клетки вследствие выключения ключевого фермента метаболизма. Мутация половых клеток приводит к развитию наследственного заболевания или наследственного предрасположения. В основе наследственного заболевания лежит генетический дефект, проявляющийся в обычных условиях развития организма. В основе наследственного предрасположения лежит генетический дефект, для проявления которого необходимы определенные условия (гипоксия, вирусная или бактериальная инфекция, действие лекарственных препаратов и т.п.).
Впроцессе эволюции сформировались мощные механизмы защиты генетического материала и повышения надежности механизмов реализации генетической программы. К механизмам защиты генома относятся: работа ДНК-репарирующих ферментов, исправляющих ошибки в молекуле ДНК, функция продуктов ряда антионкогенов, например, белка р53, контролирующего целостность генома, амплификация генов – многократное дублирование некоторых локусов, полиплоидия соматических клеток, действие антимутагенов, а также способность гистонов "гасить" излишек энергии, получаемой молекулой ДНК в ходе фотохимических реакций. Недостаточность любого механизма защиты, возникающая под влиянием различных патогенных факторов, способствует нарушению структуры и функции генетического аппарата клетки.
Особую роль в патологии, в частности, при взаимодействии клетки с онкогенными вирусами, играет присутствующий в ядре фермент обратная транскриптаза, осуществляющая синтез ДНК на РНК-матрице.
3.3. Дистрофия. Некроз. Апоптоз
Дистрофия – это нарушение трофики клеток и тканей, в результате чего в них возникают морфологические изменения, нарушение метаболизма и функции.
В зависимости от механизма развития трофические нарушения могут быть клеточными и внеклеточными.
Клеточные обеспечиваются самой структурой клетки и аппаратом ее саморегуляции, т.е. трофика клетки в значительной мере является свойством
самой клетки, как сложной саморегулирующей системы. Внеклеточные механизмы включают в себя систему транспорта продуктов метаболизма (кровь, лимфа), систему межклеточного взаимодействия и систему нейроэндокринной регуляции обмена веществ.
Классификация и механизмы развития дистрофий
I. В зависимости от преобладания морфологических изменений в паренхиме или строме выделяют:
1.Паренхиматозные дистрофии.
2.Мезенхимальные дистрофии.
3.Смешанные дистрофии.
II. По преобладанию нарушения того или иного вида обмена:
1.Белковые дистрофии.
2.Жировые дистрофии.
3.Углеводные дистрофии.
4.Минеральные дистрофии.
III.В зависимости от влияния наследственных факторов:
1.Приобретенные дистрофии.
2.Наследственные дистрофии.
IV. По признаку распространенности процесса:
1.Местные дистрофии.
2.Общие дистрофии.
Среди морфогенетических механизмов, ведущих к развитию дистрофии, выделяют следующие:
1.Инфильтрация. В клетку поступают свойственные ей вещества, но в большем количестве, чем в норме. Примером может служить инфильтрация белком эпителия проксимальных канальцев почек, инфильтрация холестерином клеточных мембран сосудистой стенки.
2.Извращенный синтез. В клетках или в межклеточном веществе начинают синтезироваться аномальные, не свойственные данной ткани вещества. Например, синтез гликогена в эпителии нефрона при сахарном диабете, синтез амилоидного белка при амилоидозе, синтез гемомеланина в клетках ретикулоэндотелия при малярии.
3.Трансформация. В этом случае вместо продуктов одного вида обмена веществ образуются вещества, свойственные другому виду обмена. Например, трансформация компонентов жиров и углеводов в белки, усиленная трансформация глюкозы в гликоген.
4.Декомпозиция, или фанероз. В тканях происходит распад сложных химических соединений, из которых состоят клеточные или внеклеточные структуры, на их составляющие. Например, при гипоксии, интоксикациях происходит распад липопротеидных комплексов клеток и в тканях появляется избыточное количество либо белков, либо жиров. Развивается белковая или жировая дистрофия. При коллагенозах возникает распад белковополисахаридных комплексов.
В связи со структурными и функциональными особенностями тканей в них может преобладать какой-либо один из названных механизмов, может быть их сочетание, или смена механизмов в динамике дистрофии.
Все дистрофии могут быть обратимыми и необратимыми. Исходом необратимых дистрофий является некроз.
Краткая характеристика отдельных видов дистрофий При паренхиматозных дистрофиях возникают нарушения обмена веществ
вклетках. В зависимости от вида нарушения выделяют белковые дистрофии (диспротеинозы), жировые дистрофии (липидозы) и углеводные дистрофии. Сущность паренхиматозных дистрофий состоит в том, что белок клетки подвергается физико-химическим и морфологическим изменениям (денатурация, коагуляция). Такие дистрофии часто возникают при гипоксии, воспалении, интоксикации и др. патологических состояниях. Они могут носить обратимый и необратимый характер.
Паренхиматозные белковые дистрофии. Среди паренхиматозных белковых дистрофий выделяют зернистую, характеризующуюся накоплением
вцитоплазме клеток зерен белковой природы. Наиболее часто такой вид дистрофии возникает в клетках сердца, печени, почек. Причиной зернистой дистрофии чаще всего являются нарушения кровообращения в органе или ткани, гипоксия, снижение окислительных процессов в клетке, энергодефицит, накопление кислых метаболитов, приводящее к денатурации белка в цитоплазме. Зернистая дистрофия в большинстве случаев обратима и характеризуется незначительным снижением функции органа. Однако если причинный фактор продолжает действовать, то возможен переход зернистой дистрофии в гиалиново-капельную, жировую, сопровождающуюся нарушением функции органа.
Более тяжелый вид паренхиматозной белковой дистрофии – гиалиновокапельная. Она сопровождается более глубокими изменениями белковых структур клеток – коагуляцией белка. В цитоплазме клеток появляются крупные гиалиноподобные белковые капли, сливающиеся между собой и заполняющие тело клетки, в результате чего нарушается ультраструктура клеток и значительно снижается их функция. Этот вид дистрофии чаще наблюдается в почках, печени, миокарде и является необратимым.
Гидропическая белковая паренхиматозная дистрофия возникает при патологии белкового обмена, водно-электролитного баланса, инфекционнотоксических воздействиях, при септических состояниях и др. Она характеризуется повышенной проницаемостью клеточных мембран и нарушении белково-водно-электролитного обмена. В клетку поступает избыточное количество воды, образуются вакуоли. Одновременно активируются лизосомальные гидролазы, которые разрушают собственные органеллы клетки. Из-за распада липопротеидных комплексов повышается онкотическое давление цитоплазмы и в клетку поступает вода. Исход такой дистрофии неблагоприятный – клетка гибнет, функция органа значительно снижается. Чаще этот вид дистрофии встречается в эпителии кожи, почечных канальцев, клетках коры надпочечников, печеночных и нервных клетках.
Паренхиматозные жировые дистрофии (липидозы). Цитоплазматический жир представлен в основном липоидами, которые образуют с белками сложные лабильные липопротеидные комплексы. Эти комплексы составляют основу мембран клетки и являются частью внутриклеточных ультраструктур.
Нарушение обмена цитоплазматического жира заключается либо в накоплении жира необычного для клетки состава, либо в образовании липидов в тех клетках, в которых в норме его нет, либо в увеличении его количества в клетках. Наиболее часто жировая дистрофия встречается в тех же органах, что и белковая, – в печени, почках, миокарде.
Наиболее частой причиной жировой дистрофии является гипоксия органа или ткани (сердечная, дыхательная недостаточность, атеросклеротическое поражение сосудов). Этот вид дистрофии может развиться в результате инфекций и интоксикаций, так как некоторые токсины блокируют ферменты, участвующие в обмене жиров. Если причина устраняется быстро, то возможно восстановление структуры и функции органа. В противном случае жировая дистрофия вызывает быструю гибель клеток и нарушение функции органа.
Жировая дистрофия в разных органах характеризуется некоторыми специфическими особенностями.
Жировая дистрофия миокарда может развиваться преимущественно по двум механизмам – декомпозиции липопротеидных комплексов клеточных мембран и внутриклеточных структур или инфильтрации сердечной мышцы при повышенном содержании липидов в крови. Независимо от механизма развития в мышечных волокнах сердца появляются мельчайшие капельки жира (пылевидное ожирение). При нарастании изменений капли жира сливаются и полностью замещают цитоплазму (мелкокапельное ожирение). Это приводит к разрушению и уменьшению числа митохондрий, энергодефициту, лизису ядра, исчезновению поперечной исчерченности. Особенно этот процесс выражен в кардиомиоцитах, расположенных по ходу мелких вен, и венозной части капиллярного русла, где кровь бедна кислородом.
Жировая дистрофия печени в основном развивается по механизму инфильтрации при чрезмерной нагрузке органа жиром (алиментарные причины, частые стрессы, голодание, интоксикации). Жировая дистрофия может развиваться и по другим механизмам – декомпозиции (распад липопротеидных комплексов гепатоцитов при вирусном гепатите, гипоксии, токсическом поражении печени) и трансформации белков и углеводов в жиры (хронический алкоголизм). В результате реализации того или иного механизма в гепатоцитах накапливаются вначале мелкие капельки жира (мелкокапельное ожирение), которые сливаются в крупные (крупнокапельное ожирение). При этом внутриклеточные структуры постепенно смещаются к периферии и отмирают.
Жировая дистрофия почек чаще всего развивается при гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, т.е. имеет место инфильтрация липидами эпителия почечных канальцев и стромы почек. Иногда при выраженной гипоксии