учебное пособие БРИЛЛЬ

всех видов микробов, с которыми контактировала мать, благодаря чему ребенок оказывается защищенным от них на протяжении первых месяцев жизни. Уровень материнских иммуноглобулинов постепенно снижается, и максимальный дефицит их наблюдается через 2–3 месяца после рождения. Затем уровень собственных иммуноглобулинов ребенка в крови начинает постепенно повышаться, и количество IgM достигает нормального уровня взрослого человека в конце 1-го года жизни у мальчиков и 2-го — у девочек; IgG1 и IgG4 в возрасте 6–8 лет; IgG3 — в 10, а IgG2

— в 12 лет. Концентрация IgE достигает нормального уровня взрослого лишь спустя 10–15 лет после рождения. Секреторные IgA отсутствуют у новорожденных и появляются через 3 месяца после рождения. Оптимальная концентрация секреторного IgA устанавливается в возрасте 2–4 лет. Плазменный уровень IgA достигает такового показателя у взрослых в 10–12 лет. ИД новорожденных обусловлен тем, что высокое содержание лимфоцитов в периферической крови у новорожденных сочетается с их низкой активностью. У новорожденных детей отмечаются также низкая фагоцитарная активность и опсонизирующая способность крови. Уровень комплемента у новорожденных снижен и достигает уровня взрослого человека к 3–6-му месяцу жизни.

2.Иммунодефицит беременных. Иммунный статус беременных отличается снижением числа Т- и В-лимфоцитов. Одновременно отмечается повышение активности С3-комплемента, что объясняют влиянием плацентарных стероидов на его синтез в печени.

3.Иммунодефицит лиц старческого возраста. Недостаточность иммуните-

та при старении проявляется в снижении активности его гуморального и клеточного звеньев. При старении уменьшается общее число лимфоцитов периферической крови. Функциональная активность Т- и В-лимфоцитов при старении падает, снижается интенсивность образования антител в ответ на антигенную стимуляцию. В старческом возрасте в основном продуцируются антитела класса IgM, резко снижена продукция IgA, IgG, подавляется синтез IgE, в связи с чем ослабевает течение атопических аллергических реакций. По мере старения уменьшается фагоцитарная активность макрофагов, нейтрофилов, снижаются активность комплемента, лизоцима и бактерицидная активность сыворотки крови.

12.3.2. Первичные ИДС

Первичные ИДС — это генетически обусловленная неспособность организма реализовать то или иное звено иммунного ответа. Эндогенные, как правило, генетически обусловленные дефекты одного из компонентов иммунной системы приводят к нарушению системы защиты организма и клинически выявляются как одна из форм первичного ИДС. Так как в нормальном функционировании иммунной системы и иммунном ответе участвуют многие типы клеток и сотни молекул, в основе первичного иммунодефицита лежат многочисленные варианты дефектов. Научная группа ВОЗ в 1997 г. выделила более 70 идентифицированных генетических дефектов на различных уровнях преобразования стволовых клеток в Т- и В-лимфоциты или последующих этапах их дифференцировки, лежащих в основе первичных ИДС.

251

В последнее время в связи с обнаружением молекулярных дефектов, составляющих основу многих иммунодефицитов, и существенной вариабельностью клинической картины и тяжести их течения, возможностью их поздней манифестации, в том числе у взрослых, становится ясно, что первичные ИДС — это не столь редкое состояние, как это считалось до сих пор. Частота значительной части первичных ИДС составляет 1/25000 — 1/50000, хотя такие варианты врожденных иммунных дефектов, как селективный дефицит IgA, встречается с частотой 1/500 — 1/700 человек. По данным ряда авторов, недостаточность В-системы лимфоцитов и гуморального звена иммунитета отмечается у 50–75 % из общего числа больных ИДС; в 20 % случаев отмечается комбинированная недостаточность клеточного и гуморального иммунитета; в 10 % — изолированная недостаточность клеточного иммунитета, в 18 % — недостаточность фагоцитоза и в 2 % — недостаточность системы комплемента. ИДС с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета.

Патология клеточного звена иммунитета

Патология клеточного звена иммунитета проявляется на различных этапах созревания Т-лимфоцитов — от стволовой клетки до развития их специализированных субпопуляций.

Для дефектов преимущественно клеточного звена иммунитета характерны частые инфекции дыхательных и мочевыводящих путей, упорные расстройства пищеварения, хронический генерализованный кандидоз кожи и слизистых оболочек полости рта, пищеварительного тракта. Кандидозное поражение может выявляться в первые месяцы жизни в виде стоматита, дерматита, реактивной гиперплазии аденоидной ткани миндалин, лимфатических узлов, отмечается высокая интенсивность кариеса, развиваются бронхо-легочная патология, фурункулез; в слюне повышено содержание секреторных IgA. Cледует отметить, что CD8 Т-лимфоциты осуществляют иммунологический надзор за внутренней средой, обеспечивая, в частности, элиминацию клеток, подвергшихся онкогенной трансформации. В случае недостаточности Т-системы лимфоцитов возникает онкогенноопасная ситуация.

1.Синдром Ди Джорджи возникает при гипо- и аплазии вилочковой железы

ипаращитовидных желез. Синтез гуморальных антител не нарушен.

2.Лимфоцитарнаядисгенезия(синдромНезелофа)—количественнаяика-

чественная недостаточность Т-системы в результате атрофии тимуса и лимфатических узлов. Характеризуется отсутствием клеточных реакций иммунологической защиты при нормальном содержании иммуноглобулинов в плазме крови.

ИДС с преимущественным повреждением В-системы

Гуморальные иммунодефициты относят к наиболее распространенным формам первичных ИДС.

1. Первичная агаммаглобулинемия — болезнь Брутона. Возникает при дефекте созревания предшественников В-клеток в В-лимфоциты. Болеют только

252

мальчики. При агаммаглобулинемии общее содержание γ-глобулина в крови ребенка составляет менее 2 г/л. Тип наследования «классической формы» — рецессивный, сцепленный с Х-хромосомой. Дети с врожденной гипогаммаглобулинемией могут нормально развиваться до 2–3 лет, хотя у них чаще наблюдаются ранние проявления заболевания в первые месяцы или на первом году жизни. Резко снижена резистентность к условно-патогенным бактериям, грибам. Часто возникают гнойно-воспалительные заболевания слизистых оболочек, кожных покровов и паренхиматозных органов. Низкая сопротивляемость к бактериальным инфекциям не сочетается со снижением резистентности к вирусам. Некоторые вирусные инфекции (краснуха, корь, вирусный гепатит) у них протекают даже легче, чем у детей с сохраненной иммунологической резистентностью. Однако отмечена высокая чувствительность больных к вирусу полиомиелита. Антигенная стимуляция не приводит к усилению синтеза антител. Показатели, характеризующие клеточный иммунитет, не отличаются от таковых в норме. Отмечено уменьшение или отсутствие лимфоцитов и плазмоцитов в костном мозге, последние не содержатся также в лимфатических узлах, селезенке.

Локализация генетического блока созревания клеток иммунокомпетентной системы

		3
Клетки		ПТ	4	Тл
Т-субсистемы
		2
	СК	ЛСК				ВлМ	IgM
1
					4	ВлG	IgG
			5		6
		ПВ			7,10	ВлА	IgA
Клетки				Вл
В-субсистемы					8,10
					9	ВлЕ	IgE
						ВлD	IgD

Условные обозначения:

1 — ретикулярная дисгенезия; 2 — «швейцарский» тип; 3 — синдром Ди Джорджи; 4 — синдром Вискотта-Олдрича; 5 — синдром Брутона; 6, 7, 8, 9 — селективный дефицит IgG, IgA, IgE, IgD; 10 — синдром Луи-Бар.

СК — стволовая гемопоэтическая клетка; ЛСК — лимфоидная стволовая клетка; ПТ — клетка-предшественница Т-лимфоцитов; Тл — Т-лимфоцит; ПВ — клетка-предшественница В-лимфоцитов; Вл — В-лимфоцит; ВлМ, ВлG, ВлА, ВлЕ, ВлD — В-лимфоцит, продуцирующий иммуноглобулины М, G, A, E, D.

253

2.Общая вариабельная гипогаммаглобулинемия (ОВГ). Это гетерогенная группа ИДС, развитие которых связано с нарушением способности В-лимфоцитов трансформироваться в плазмоциты на фоне антигенной стимуляции.

Количество циркулирующих в крови В-лимфоцитов не отличается от нормы, однако имеет место нарушение их дифференцировки. Для больных характерны гиперплазия лимфатических узлов, лимфоидного глоточного кольца, иногда — увеличение размеров селезенки. У детей с ОВГ не формируется специфический иммунитет после вакцинации; у них обнаруживается склонность к развитию рецидивирующих воспалительных процессов инфекционной природы

(синуситы, отиты, хронические пневмонии, фарингиты, тонзиллиты и др.). У взрослых больных ОВГ часто развиваются восходящий холангит и желчнокаменная болезнь, иногда артриты, атрофический гастрит. Общее количество иммуноглобулинов, особенно IgG, снижено.

Недостаточность местного иммунитета у больных ОВГ не коррелирует с концентрацией плазматического уровня IgA и, вероятно, связана с нарушениями синтеза секреторных иммуноглобулинов. У многих больных отмечена склонность к аутоиммунным процессам. Установлено, что у больных ОВГ резко активированы естественные клетки-киллеры, причем их активность в 5 раз превышает нормальные значения.

3.Селективный дефицит иммуноглобулинов. Возможно развитие ИДС

сселективным нарушением синтеза IgG, IgA. В основе их формирования могут лежать как блокада развития отдельных субпопуляций В-лимфоцитов, так и, что бывает чаще, повышение активности CD8 популяции лимфоцитов.

Дефицит субклассов IgG. ИДС развивается при дефиците каждого из под-

классов, но при этом при исследовании общего содержания IgG в крови редко обнаруживаются отклонения от нормальных значений, чаще оно в норме или повышено. Так как созревание клонов В-лимфоцитов, секретирующих IgG2 и IgG4, происходит не ранее 2-го года жизни, у детей раннего возраста имеется физиологический дефицит данных субклассов. Дефицит IgG2 обнаруживается у 50 % больных первичным ИДС, очень часто при общей вариабельной гипогаммаглобулинемии и, как правило, у детей старшего возраста проявляется хронической пневмонией и синдромом мальабсорбции. Селективный дефицит IgG1 может быть компенсирован за счет образования антител, относящихся к другим субклассам.

Изолированный дефицит IgA — одна из самых частых аномалий иммунной системы. Для него характерны низкое содержание IgAв сыворотке крови (менее 50 мг/л), отсутствие дефицита других классов иммуноглобулинов, нормальная способность организма к продукции антител, мало измененные показатели клеточного иммунитета. Так как IgA — основной иммуноглобулин системы местного иммунитета (секреторный IgA), обращено внимание на связь его дефицита с рецидивирующими и хроническими заболеваниями дыхательных путей и ЛОР-органов. При отсутствии или низком содержании IgAв секретах создаются условия для развития аллергических и аутоиммунных заболеваний, создаются предпосылки для развития дисбактериоза и воспалительных заболеваний желудочно-кишечного тракта. С селективным дефицитом IgAможет быть связано возникновение рецидивирующего герпетического стоматита, язвенного колита, регионального энтерита и др.

254

ИДС с поражением системы фагоцитоза

По механизму развития фагоцитарная недостаточность делится на 3 основные формы:

1.Лейкопеническая — развивается вследствие подавления процессов пролиферации и созревания моноцитов (ионизирующее излучение, ряд токсинов, цитостатики и др.) либо в результате наследственной блокады деления и дифференцировки, например миелоидной стволовой клетки.

2.Дисфункциональная — характеризуется расстройствами различных этапов процессов фагоцитоза и презентации антигена (подвижности фагоцитов, их адгезивных свойств, поглощения объекта фагоцитоза, переработки его и представления антигена лимфоцитам).

3.Дисрегуляторная — развивается вследствие нарушения регуляции различных этапов фагоцитарной реакции биологически активными веществами (нейромедиаторами, гормонами, простагландинами, биогенными аминами, пептидами и др.).

Комбинированные ИДС

Характеризуются нарушением дифференцировки стволовых клеток, блоком созревания Т- и В-лимфоцитов и их дефицитом. Комбинированные формы иммунодефицита встречаются чаще, чем селективные. Как правило, они связаны с нарушением центральных органов иммунной системы. При комбинированных ИДС ведущая роль принадлежит дефекту Т-клеток.

Недостаточность системы комплемента

Система комплемента представлена протеолитическими ферментами и регуляторными белками. В крови имеются 20 комплементарных факторов, активация которых может осуществляться классическим или альтернативным путем. Активация комплемента обеспечивает защиту организма от любых чужеродных агентов; с активацией комплемента связаны и повреждающие эффекты при развитии аллергических и аутоиммунных реакций. При врожденном и приобретенном нарушении комплементарных факторов нарушаются процессы фагоцитоза и происходит освобождение биологически активных веществ.

При врожденном дефиците С1 невозможна активация системы комплемента по классическому пути, поэтому, вследствие нарушения фагоцитоза и лизиса микробов, наблюдаются повторные тяжелые гнойные процессы. При врожденном дефиците ингибитора С3b постоянно активируется комплемент С3, в результате чего содержание его в крови уменьшается. Хотя количество предшествующих комплементарных факторов (С1, С2, С4) не изменяется, однако из-за дефицита С3 нарушаются процессы фагоцитоза и лизиса бактерий, что проявляется повторными гнойными инфекциями.

При врожденном дефиците С5 склонность к инфекции также связана с нарушением фагоцитоза и лизиса из-за невозможности образования соответствующих компонентов комплемента.

255

Содержание комплемента у детей на 30 % ниже, чем у взрослых, что делает понятным их склонность к инфекции и сепсису. Изменения системы комплемента приобретенного характера проявляются в изменении количества комплементарных факторов. При поражениях печени (цирроз, гепатит, хронический холецистит) нарушается синтез С1, С3, С6, С9. С другой стороны, при аллергических, аутоиммунных заболеваниях комплементарные факторы уменьшаются в крови из-за связывания их иммунными комплексами.

Принципы лечения первичных ИДС

Лечение зависит от типа первичной иммунологической недостаточности. Выделяются 3 основных направления иммунокоррекции.

1.Иммуннаяинженерия(трансплантацияоргановитканейиммуннойсистемы: эмбриональной печени, тимуса, комплекса тимус-грудина, костного мозга, клеток иммунной системы; введение γ-глобулинов, иммуноглобулинов отдельных классов; сорбционные методы: гемосорбция, аффинная сорбция, иммуносорбция).

2.Коррекция гормонами и медиаторами иммунной системы (тимические гормональные факторы, миелопептиды, цитокины типа интерферона, интерлейкины).

3.Фармакологическая коррекция — левамизол, диуцифон, полианионы и др. Также применяется активная иммунизация против частых инфекций с помо-

щью убитых вакцин, вводятся антибиотики, сульфаниламиды, противогрибковые препараты.

12.3.3. Вторичные ИДС

Вторичные (приобретенные) ИДС развиваются под влиянием различных экзогенных воздействий на нормально функционирующую иммунную систему.

Перечень основных заболеваний, сопровождающихся вторичным иммунодефицитом, предложенный экспертами ВОЗ:

1.Инфекционные заболевания:

а) протозойные и глистные болезни — малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, шистозоматоз и др.;

б) бактериальные инфекции — лепра, туберкулез, сифилис, пневмококковые и менингококковые инфекции;

в) вирусные инфекции — корь, краснуха, грипп, эпидемический паротит, ветряная оспа, острый и хронический гепатит и др.;

грибковые инфекции — кандидоз, кокцидиодомикоз и др.

2.Нарушения питания: истощение, кахексия, нарушения кишечного всасывания и др.

3.Экзогенные и эндогенные интоксикации — при почечной и печеночной недостаточности, при отравлении гербицидами и др.

4.Опухоли лимфоретикулярной ткани (лимфолейкоз, тимома, лимфогранулематоз), злокачественные новообразования любой локализации.

5.Болезни обмена (сахарный диабет и др.).

256

6.Потери белка при кишечных заболеваниях, при нефротическом синдроме, ожоговой болезни и др.

7.Действие различных видов излучения, особенно ионизирующей радиации.

8.Сильные, длительные стрессорные воздействия.

9.Действие лекарственных препаратов (иммунодепрессанты, кортикостероиды, антибиотики, сульфаниламиды, салицилаты и др.).

10.Блокада иммунными комплексами и антителами лимфоцитов при некоторых аллергических и аутоиммунных заболеваниях.

Вторичные ИДС можно разделить на 2 основные формы:

1) системные, развивающиеся вследствие системного поражения иммуногенеза (при лучевых, токсических, инфекционных, стрессорных поражениях);

2) местные, характеризующиеся региональным поражением иммунокомпетентных клеток (локальные нарушения иммунного аппарата слизистой, кожи и других тканей, развившиеся вследствие местных воспалительных, атрофических

игипоксических нарушений).

Принципы лечения вторичных ИДС

1.Заместительная терапия. Использование различных иммунных препаратов (препаратов γ-глобулина, антитоксических, антигриппозных, антистафилококковых сывороток и др.).

2.Коррекция эффекторного звена. Включает воздействие на иммунную систему фармакологическими препаратами, корригирующими его работу (декарис, диуцефон, имуран, циклофосфамид и др.), гормонами и медиаторами иммунной системы (препараты тимуса — тимозин, тималин, Т-активин, лейкоцитарные интерфероны).

3.Выведениеингибирующихфакторов,связывающихантителаиблокирующих эффект иммунокоррекции (гемосорбция, плазмаферез, гемодиализ, лимфоферез).

257

Глава 13

ВИЧ-ИНФЕКЦИЯ

ВИЧ-инфекция как самостоятельная нозологическая форма впервые была описана в 1981 г. в США.

За последние 20 лет произошли большие перемены в том, что известно о ВИЧ и СПИДе, и в отношении общества к этой проблеме. От невежества и слепого страха перед неизвестной болезнью человечество пришло к частичной победе науки над вирусом, а здравого смысла — над истерией и спидофобией.

Этиология. В 1981 г. Центр по борьбе с болезнями в США сообщил о выявлении у молодых гомосексуалистов нескольких случаев пневмоцистной пневмонии и саркомы Капоши. В 1982 г. Р.Галло (США) высказал предположение, что причиной ВИЧ-инфекции является вирус из подсемейства лентивирусов семейства ретровирусов. Вирус иммунодефицита человека был выделен в 1983 г. группой профессора Люка Монтанье (Montaner L.) из лимфатического узла больного СПИДом в Парижском институте Пастера. В том же году в США группа профессора Роберта Галло (Gallo R.) выделила вирус из лимфоцитов периферической крови больных СПИДом. Оба выделенные вирусы оказались идентичными, и ВОЗ в 1987 г. приняла единое название — «вирус иммунодефицита человека» (ВИЧ, или в английской аббревиатуре — HIV).

Зрелый вирион имеет диаметр около 100 нм. При среднем увеличении в электронном микроскопе видны ядро и оболочка вируса. Наружная мембрана вируса пронизана собственными белками gp 41 и gp120, получившими название от слова “glicоprotein”, c молекулярной массой 41 и 120 кДа.

Оболочка нуклеотида построена из молекул белка (р24) с молекулярной массой 24 кДа. Внутри нуклеоида заключены геном вируса, белок с молекулярной массой 7 кДа и комплекс ферментов: обратная транскриптаза, РНКаза, протеаза (рис. 1).

Геном ВИЧ состоит из 9 генов, которые представлены 3 структурными, характерными для всех ретровирусов и 6 регуляторными (tat — transactivator of transcription, rev — regulator of expression of virus proteins, vif — virion infectivity factor, nef — negative regulatory factor, а также vpr, vpu для ВИЧ-1, vpx для ВИЧ-2 с

малоизученной функцией).

Ген tat — наиболее активный регулятор, обеспечивающий усиление в 1000 раз репликации вируса. Он также регулирует экспрессию клеточных генов. Ген rev избирательно активирует синтез структурных белков вируса. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции ген rev замедляет синтез регуляторных белков. Ген nef замедляет транскрипцию вирусных геномов, обеспечивая равновесие между вирусом и организмом. Синхронная функция tat и nef обусловливает взвешенную репликацию вируса, не приводящую к гибели инфицированной вирусом клетки (рис. 2).

Структурные гены gag, pol и env обеспечивают синтез белков вириона:

1.Гены оболочки (env) — кодируют трансляцию белка-предшественника оболочки вируса gp160, в дальнейшем расщепляющегося на gp 120 и gp41.

2.Группоспецифические гены (gag) — кодируют трансляцию белка — предшественника внутренней части вируса (нуклеотида и матриксный) с молекуляр-

ным весом 55 кДа, расщепляющегося на р24/25, р7/9, р13, р15, р17/18.

258

3. Ген pol — кодирует ферментные системы вируса, обратную транскриптазу (р66/51), интегразу (р31/33), рибонуклеазу Н (р15).

Рис. 13.1. Структура ВИЧ (RT — обратная транскриптаза) (Hunsman G., 1986).

Рис. 13.2. Геном и продукты генов ВИЧ (Hunsman G., 1986).

В мире циркулирует два типа вирусов: ВИЧ-1 и ВИЧ-2, которых отличают антигенная структура и эпидемиологическая характеристика.

ВИЧ отличает исключительно высокая генетическая изменчивость, которая позволяет вирусу выжить в инфицированном организме.

Прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с тропизмом вируса к Т-хелперам, со способностью индуцировать синцитий и/или с высокой репликативной актив-

259

ностью. Мутации в гене env определяют переход изолятов НСО в СО. Переход в СО появляется при снижении CD4+ клеток до 400–500 в 1 мкл. Мутации в гене pol обеспечивают у HIV формирование резистентности к ингибиторам обратной транскриптазы.

Инфекционный процесс при заражении ВИЧ носит последовательный, фазовыйхарактер:проникновениевирусачерезслизистуюоболочкуполовыхпутейили непосредственное поступление в кровоток, связывание вириона с поверхностью клетки, слияние мембраны клетки и вириона, обеспечивающее проникновение вируса внутрь клетки (рис. 3). Затем с помощью обратной транскриптазы синтезируется ДНК-копия РНК-генома вируса. Далее наступают фаза активации транскрипции с ДНК провируса и последующая трансляция белков вируса, наработка всех компонентов вируса и формирование новых (дочерних) вирионов, их высвобождение из клетки, сопровождающееся цитопатическим эффектом для клетки-мишени. Весь каскад этих превращений начинается со связывания вириона с поверхностью клетки-мишени. Высокая плотность CD4 на поверхности Т-хелперов определяет их преимущественное поражение при ВИЧ-инфекции.

Заканчивается морфогенез цитопатическим действием ВИЧ, которое может быть выражено: а) прямой деструкцией и цитолизом инфицированной клетки; б) синцитиеобразованием, т.е. слиянием мембран инфицированных и неинфицированных клеток, имеющих СD4, в силу чего клетки теряют свои физиологические функции; в) хронической инфекцией без выраженного цитолиза (дендритные лимфоциты, моноциты/макрофаги, нейроны); г) патогенными эффектами отдельных белков ВИЧ.

Эпидемиология. С момента первого (1981 г.) сообщения в печати о СПИДЕ число лиц, заболевших им, стремительно возрастало. СПИД быстро получил эпидемическое распространение и сейчас выявлен уже в 130 странах мира.

За годы наблюдения за СПИДом:

•заразилось свыше 35 млн чел.;

•умерло 16,3 млн чел., из них 3,6 млн детей в возрасте до 15 лет;

•в день инфицируется около16 тыс.;

•среди всех за это время ВИЧ-инфицированных, в 70 % заражение произошло при гетеросексуальном контакте; в 5–10 % — при гомосексуальном; в 3–5 %

—через кровь.

Около половины новых заражений в мире приходится на молодых людей от 15 до 24 лет. Одна десятая всех заражений в мире приходится на детей и подростков до 15 лет. В настоящее время в мире 1,5 млн детей живут с ВИЧ. Истинное число ВИЧ-инфицированных и больных СПИДом в мире намного превышает число зарегистрированных.

В России первый больной обнаружен в 1987 г. Имеются некоторые особенности развития ВИЧ-инфекции в России:

• в первые годы эпидемии наблюдалась чрезвычайная острота внутрибольничного заражения детей;

260