Bioorganicheskaya_himiya

81

Анестезин и новокаин по силе анестезирующего действия несколько уступают кокаину, но при длительном применении к ним не развивается лекарственная зависимость.

ПАБК является фактором роста микроорганизмов и структурным компонентом фолиевой кислоты (витамин ВС), при недостатке которой микроорганизмы погибают. Фолиевая кислота играет важную роль в метаболизме белков и нуклеиновых кислот. Она состоит их трех компонентов – фрагмента птеридина, ПАБК и фрагмента L-глутаминовой кислоты:

Производное фолиевой кислоты – тетрагидрофолиевая (фолиновая)

кислота–кофермент, переносящий одноуглеродные фрагменты, например, формильную группу, в процессе синтеза пуриновых оснований нуклеиновых кислот.

Сульфаниловая кислота (п-аминобензолсульфокислота) легко получается при сульфировании анилина. Амид сульфаниловой кислоты (сульфаниламид), известный под названием стрептоцид, является родоначальником большой группы лекарственных препаратов, обладающих антибактериальной активностью и называемых сульфаниламидами (СААП).

Впервые сульфаниламид был синтезирован в 1908 г., однако его антибактериальная активность была обнаружена лишь в 1935 г. Все сульфаниламиды обязательно содержат сульфамидную группу –SO2-NH2. Ее замена на другие группы приводит к потере активности. Установлено, что аминогруппа в п-положении всегда должна оставаться незамещенной, а в бензольное кольцо нельзя вводить другие заместители, т.к. это снижает антибактериальную активность. В настоящее время синтезировано свыше 10 тыс. производных, различающихся главным образом природой заместителя R. Наибольшую активность проявляют производные, у которых радикал имеет гетероциклическую природу:

82

Механизм действия сульфаниламидов достаточно хорошо изучен на молекулярном уровне. Полагают, что они конкурируют с ПАБК (благодаря подобию геометрических параметров их молекул на стадии биосинтеза фолиевой кислоты) т.е. являются антиметаболитами ПАБК. Принцип действия сульфаниламидов заключается в блокировании биохимических процессов связывания ПАБК в результате чего нарушается рост и размножение микроорганизмов. Таким образом, сульфаниламиды действуют только на те виды микробов, которые самостоятельно синтезируют фолиевую кислоту и не действуют на микроорганизмы, утилизирующих ее в готовом виде. В организме человека фолиевая кислота не синтезируется, поэтому, воздействуя на бактерии, сульфаниламиды не влияют на организм человека.

ГЛАВА 11. ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Циклические соединения, в состав колец которых кроме атомов углерода включаются и другие атомы, называются гетероциклическими.

Природа гетероатомов может быть различной: O, S, N. Число гетероатомов варьирует от одного до нескольких (в пурине содержится четыре атома азота).

Размер гетероцикла также может быть различным: пяти-, шестичленным или конденсированным.

Гетероциклические соединения могут быть насыщенными, ненасыщенными и ароматическими.

Насыщенными гетероциклами являются циклические простые эфиры, лактоны, лактамы.

Трехчленные циклы очень неустойчивы из-за углового напряжения, поэтому их реакции протекают с раскрытием цикла.

Ненасыщенные гетероциклы, например, продукты неполного гидрирования пиррола и пиразола, как правило, тоже неустойчивы.

83

Ароматические гетероциклы содержат сопряженную гетероциклическую структуру, отвечающую всем критериям ароматичности (гл.2.2). Они термодинамически устойчивы и вступают в реакции электрофильного замещения (гл.6.3). Ароматические гетероциклические соединения наиболее широко распространены в природе и лежат в основе многих физиологически активных веществ и лекарственных средств.

11.1. Пятичленные гетероциклы с одним гетероатомом

пиррол фуран

Пиррол и фуран относятся к -избыточным гетероциклам, т.е. к соединениям с повышенной электронной плотностью внутри кольца, поэтому они легче вступают в реакции электрофильного замещения, чем бензол. У пиррола наиболее активен -углеродный атом.

Ароматичность этих гетероциклов обусловлена наличием плоской шестиэлектронной -системой (по одному электрону от четырех sр2- гибридизованных атомов углерода и два р-электрона sр2-гибридизованного гетероатома). Неподеленная пара электронов пиррольного азота, являясь частью ароматического секстета, не проявляет склонности к связыванию протона. Поэтому пиррол лишен основных свойств и является ацидофобным, т.е. соединением, не выдерживающим присутствие кислот. В присутствии минеральных кислот он превращается в темную смолу.

Ацидофобность пиррола надо учитывать при выборе реагента для реакций электрофильного замещения, поскольку большинство этих реагентов являются кислотами (гл. 6.3).

Ацидофобность у фурана ниже, чем у пиррола, а тиофен практически устойчив к кислотам.

Пиррол входит в состав гема, представляющего собой тетрапиррольное соединение.

Тиофен наиболее близок к бензолу по химическим и физическим свойствам. В реакциях электрофильного замещения он менее активен, чем пиррол и фуран, гораздо более стоек к действию минеральных кислот. Поэтому сульфируется непосредственно серной кислотой. Восстановление тиофена в

84

присутствии	палладиевого	катализатора		приводит к			образованию
тетрагидротиофена.
			Остаток мочевины
					Фрагмент валериановой
					кислоты

тиофен тетрагидротиофен

Тетрагидротиофен входит в состав витамина ВН (биотина)

11.2. Пятичленные гетероциклы с двумя гетероатомами

При наличии нескольких гетероатомов в пятичленном гетероцикле с сопряженными двойными связями электронная плотность в кольце распределяется неравномерно, что отражается на химических свойствах этих соединений. Такие циклы более стабильны, для них характерна меньшая активность в реакциях электрофильного замещения по сравнению с пятичленными циклами с одним гетероатомом, склонность к таутомерным превращениям и образованию межмолекулярных водородных связей.

Имидазол является структурным фрагментом незаменимой аминокислоты гистидина, которая при декарбоксилировании превращается в физиологически активный амин (биогенный амин) – гистамин

В гемоглобине за счет пиридинового азота (разд.2.2) имидазольного фрагмента гистидина глобин связывается с атомом железа гема.

Особенности строения имидазольного цикла объясняют важную роль гистидина в некоторых ферментативных реакциях, например, его способность

85

осуществлять кислотный катализ (за счет пиррольной группы) и основной (за счет пиридинового азота). Это свойство имидазола играет важную роль в механизме действия гидролитических ферментов, содержащих в активном центре остаток гистидина, которые расщепляют пептидные связи в белках (химотрипсин).

Пиразол – изомер имидазола. Атомы азота в его цикле расположены рядом. Подобно имидазолу он амфотерен. Из производных пиразола для медицины имеет значение пиразолон-5, имеющий несколько таутомерных форм:

На основе кето-имидной формы создан ряд лекарственных препаратов пиразолонового ряда

Это жаропонижающие, успокаивающие, болеутоляющие препараты ненаркотического действия.

Пятичленные гетероциклы с двумя различными гетероатомами

Это слабые основания, с трудом вступают в реакции электрофильного замещения. Тиазол является структурным фрагментом витамина В1 (тиамина).

86

11.3. Шестичленные гетероциклы

Из шестичленных гетероциклов с одним гетероатомом наибольшее значение имеет пиридин – ароматическое соединение, обладающее основными свойствами.

Поскольку гетероатом обладает большей электроотрицательностью, чем атом углерода в состоянии sp2-гибридизации, то реакции электрофильного замещения (галогенирование, нитрование, сульфирование) протекают в м-положении, а нуклеофильного замещения (гидроксилирование) – в о- и п- положениях.

Основные свойства пиридинового атома азота, находящегося в sр2- гибридном состоянии, ниже, чем у алифатических аминов, где азот занимает sр3-гибридизованную орбиталь и поэтому менее прочно удерживает неподеленную пару электронов.

Атом азота в пиридине проявляет и нуклеофильные свойства (в реакциях с алкилгалогенидами):

I–

N-метилпиридинийиодид

В таких солях за счет появления положительного заряда на атоме азота электронная плотность в ароматическом ядре снижается в 1013 раз, т.е. оно становится электронодефицитным и более восприимчивым к нуклеофильной атаке. Действие сильного нуклеофила, например, гидрид-иона, приводит к восстановлению пиридиний-катиона. Однако полученный продукт, утрачивая ароматичность, становится нестабильным и за счет обратной реакции (окисления) вновь возвращается в ароматическое состояние.

87

N-метилпиридиний-катион 4,4-дигидро-N-метилпиридин

Эти реакции являются молекулярной основой действия в организме кофермента НАД (гл.14), катализирующего окислительно-восстановительные процессы:

Из

производных

пиридина

наибольшее

значение

имеют

-пиридинкарбоновая кислота (никотиновая кислота, витамин В5, РР) и ее изомер – изоникотиновая кислота.

Тубазид широко используется для лечения туберкулеза.

Из шестичленных гетероциклов с двумя гетероатомами наиболее важен

пиримидин.

Включение в цикл второго атома азота еще более понижает электронную плотность ароматического ядра, следствием чего является снижение способности к реакциям электрофильного замещения и склонность к реакциям нуклеофильного замещения, снижение по сравнению с пиридином основных свойств

88

Наиболее важны гидроксипроизводные пиримидина. Для них характерна лактим-лактамная таутомерия

Урацил входит в РНК, используется как лекарственное средство для регенерации тканей, в онкологии. Для лечения онкологических заболеваний используется и производное урацила –5-фтороурацил.

Присутствие гидроксильных групп придает производным пиримидина кислые свойства, которые наиболее выражены у барбитуровой кислоты.

Для нее характерны два вида таутомерии: лактим-лактамная и кетоенольная

5,5-дизамещенные производные барбитуровой кислоты (барбитураты) применяются как снотворные и противосудорожные средства.

11.4. Конденсированные гетероциклические соединения Индол (бензопиррол) – продукт конденсации бензольного и пиррольного

циклов.

Индол ароматичен, его электронная система содержит 10 электронов

(4n + 2, где	n=2). По свойствам близок к пирролу: практически не обладает
основными	свойствами, ацидофобен. Активно вступает	в реакции

89

электрофильного замещения, наиболее реакционноспособен в -положении пиррольного ядра индола.

Индол является структурным фрагментом аминокислоты триптофана. Триптофан в организме может гидроксилироваться, при этом образуется 5- окситриптофан, который затем подвергается декарбоксилированию и превращается в биологически очень активный 5-окситриптамин (серотонин), играющий важную роль в процессах жизнедеятельности. Серотонин является одним из нейромедиаторов головного мозга, нарушение его обмена ведет к шизофрении.

-Индолилуксусная кислота в кишечнике под действием декарбоксилаз микрофлоры превращается в скатол ( -метилиндол), а затем, утрачивая метильную группу, превращается в индол. Это токсичные вещества.

-Индолилуксусная кислота выводится из организма с мочой, а скатол и индол – с каловыми массами.

Хинолин содержит бензольное и пиридиновое ядра. По свойствам подобен пиридину, обладает основными свойствами, при действии алкилгалогенидов образует соли. Ядро хинолина входит в состав некоторых лекарственных средств и алкалоидов.

Изохинолин – изомер хинолина, мало чем отличается от него по свойствам. Входит в состав алкалоидов морфина и папаверина.

90

8-оксихинолин оказывает сильное действие на микроорганизмы, вызывающие кишечные инфекции, а продукт его нитрования – 8-гидрокси-5- нитрохинолин ( 5-НОК ) обладает бактерицидным действием и применяется при заболеваниях почек и мочевыводящих путей.

В основе биологического действия соединений 8-гидрокси- хинолинового ряда лежит их способность к образованию прочных хелатных комплексов с ионами некоторых металлов, необходимых для жизнедеятельности микроорганизмов.

Пурин – ароматическое бициклическое соединение, содержащее ядро пиримидина и имидазола. В образовании ароматичности участвуют 10 электронов: 8 -электронов кратных связей и неподеленная пара электронов пиррольного азота имидазольного фрагмента.

Пурин устойчив к действию окислителей, хорошо растворим в воде, обладает основными свойствами. Подобно имидазолу является прототропной таутомерной системой за счет миграции протона между атомами N-7 и N-9. Электронная плотность в пурине снижена за счет четырех гетероатомов азота, поэтому он легко вступает в реакции нуклеофильного замещения (гидроксилирование).