Внутренние болезни / Для лечебников / Лекции / ИЗБРАННЫЕ лекции (с) Матрица. Нео / ПОДАГРА

Доктор медицинских наук, профессор Г.С. Джулай

ПОДАГРА

Подагра – заболевание, обусловленное нарушением пуринового обмена и накоплением мочевой кислоты в организме.

Подагра была знакома еще врачам античности как острый, чрезвычайно болезненный артрит I плюснефалангового сустава. В ХХ веке заболеваемость была неравномерной: в военные и послевоенные годы подагра, как и другие обменные нарушения, регистрировалась относительно редко. С 60-х годов непрерывное улучшение условий жизни в развитых странах изменило эпидемиологическую ситуацию. Подагру относят к болезням «благосостояния».

В настоящее время она известна врачам как серьезное системное заболевание с поражением суставов, сосудов, формированием так называемой подагрической почки. Обязательным проявлением подагры является моно- или полиартрит рецидивирующего или хронического течения.

Значение подагры в современной ревматологии определяется рядом факторов: 1) безусловным увеличением численности больных – по данным эпидемиологических исследований, проведенных в Европе и США в 70-е годы, подагрой болеет до 2% взрослого населения; 2) поздней диагностикой в связи с недооценкой классических ранних признаков заболевания, а также многообразием вариантов начала и течения болезни; 3) сдвигом дебюта болезни на более ранний возраст (до 30 лет) и более частым поражением женщин; 4) сочетанием подагры с другими заболеваниями суставов.

Пуриновый обмен и образование мочевой кислоты. В организме человека мочевая кислота является конечным продуктом расщепления пуринов. В плазме крови и внеклеточной жидкости она содержится в виде солей (уратов), главным образом – урата натрия. Запасы ее в организме составляют 1000 мг при скорости обновления в пределах 650 мг/сут. Скорость образования мочевой кислоты зависит от количества пуринов в рационе и скорости их синтеза, регенерации и распада.

Концентрация мочевой кислоты в сыворотке зависит от пола и возраста, а у взрослых – от роста, массы тела, уровня артериального давления, функции почек и употребления спиртных напитков. Нормальная концентрация мочевой кислоты в сыворотке женщин детородного возраста составляет 0,24-0,36 ммоль/л. В менопаузе концентрация увеличивается и приближается к уровню, характерному для мужчин – 0,3-0,42 ммоль/л. Содержание мочевой кислоты свыше этого уровня расценивается как гиперурикемия с высоким риском развития подагры. Ее клинические проявления возникают тогда, когда плазма и внеклеточная жидкость перенасыщаются мочевой кислотой и кристаллы уратов начинают откладываться в тканях.

Этиология и патогенез подагры. Первичная гиперурикемия, лежащая в основе подагры, является семейно-генетической аномалией пуринового обмена, детерминированной мультифакториально. Гиперурикемия может формироваться вследствие:

1) повышенного образования эндогенных пуринов (метаболический тип гиперурикемии), при этом экскреция мочевой кислоты и ее почечный клиренс высоки;

2) нарушения выведения мочевой кислоты почками (почечный тип гиперурикемии), обусловленного низким клиренсом мочевой кислоты;

3) сочетания этих процессов (смешанный тип гиперурикемии), для которого характерны нормальное или сниженное выведение мочевой кислоты почками при нормальном клиренсе.

Эндогенный синтез мочевой кислоты зависит от содержания пуринов в рационе. Около 50% пуринов РНК и 25% пуринов ДНК, поступающих с пищей, выводятся с мочой в виде мочевой кислоты, поэтому употребление продуктов с высоким содержанием нуклеиновых кислот (печень, почки, анчоусы) в сочетании с общей высокой калорийностью пищи и приемом алкоголя значительно повышают концентрацию уратов в крови.

Основную роль в патогенезе первичной гиперурикемии играют генетически детерминированные нарушения в системе ферментов, принимающих участие в процессе ресинтеза нуклеотидов из пуринов (снижение активности амидофосфорибозилтрансферазы, повышение активности фосфорибозилпирофосфатазы).

Механизм почечного типа гиперурикемии в деталях не ясен. Известно, что у больных подагрой гиперурикемия развивается в связи с неспособностью почек компенсировать уратную нагрузку увеличением канальцевой экскреции, в результате при любой концентрации мочевой кислоты в сыворотке ее экскреция на 40% меньше, чем у здорового человека.

Смешанный тип гиперурикемии может формироваться при гликогенозах, во время голодания или гипогликемии. Злоупотребление алкоголем также вызывает смешанную подагру путем: 1) стимуляции распада АТФ и усиления образования мочевой кислоты в печени; 2) нарушения секреции мочевой кислоты в почках за счет ацидоза. Кроме того, в некоторых алкогольных напитках, например в пиве, содержится много пуринов.

Вторичная почечная гиперурикемия чаще всего обусловлена развитием почечной недостаточности, в результате которой уменьшается выделение мочевой кислоты из организма.

Причиной гиперурикемии может быть повышение катаболизма пуриновых нуклеотидов при усиленной пролиферации, массовой гибели и распаде клеток, например, при бластном кризе в клинике лейкозов, в процессе химиотерапии злокачественных новообразований (синдром распада опухоли), гемолизе и рабдомиолизе, включая инфаркт миокарда.

Кроме того, ряд лекарственных препаратов, особенно при их длительном применении способствует гиперурикемии. Речь идет о диуретиках, салицилатах в дозе свыше 2 г/сут, никотиновой кислоте, L-ДОПА, циклоспорине.

Подагра развивается вследствие длительной гиперурикемии, в ответ на которую в организме происходят компенсаторные реакции, направленные на снижение содержания мочевой кислоты в крови: повышение ее выделения почками и отложение уратов в тканях. Мочекислый натрий откладывается избирательно в суставах, влагалищах мышц, суставных сумках, коже, почках.

Патологическая анатомия. Морфологические изменения, свойственные подагре, формируются именно в связи с отложением уратов в тканях и органах. Повышение концентрации мочевой кислоты в синовиальной жидкости суставов приводит к выпадению ее кристаллов в синовиальной оболочке и хрящах. Отложение кристаллов урата натрия в области сухожилий, их сумок и под кожей приводит к образованию округлых образований различного размера, содержащих кристаллы в сухом виде – тофусов. Через дефекты в хряще кристаллы мочевой кислоты достигают субхондральной кости, где также образуют тофусы, в зоне которых происходит деструкция основного вещества кости. На рентгенограммах они видны как округлые дефекты правильной формы – так называемые «пробойники». Одновременно развивается реактивное воспаление синовиальной оболочки.

Особо следует остановиться на подагрической нефропатии. Это собирательное понятие, включающее в себя и тофусы в паренхиме почек, и уратные конкременты, и картину интерстициального нефрита, и гломерусклероз, и артериолосклероз с формированием нефросклероза. Канальцевые тофусы образуются у 50% больных подагрой, а уратные камни в лоханке – у 10-25%. Это создает условия для инфицирования мочевых путей. Отличительной чертой подагрической нефропатии является развитие интерстициального нефрита вследствие отложения уратов в межуточной ткани почек.

Клиническая картина. Наиболее типичным клиническим проявлением подагры является приступ острого артрита, развивающийся внезапно, как бы среди полного здоровья, хотя за сутки-двое у больных могут быть продромальные явления в виде неопределенных неприятных ощущений в суставе, общего недомогания, лихорадки, бессонницы, озноба, нервозности, диспепсических явлений.

В качестве факторов, провоцирующих развитие подагрического артрита, могут выступать переедание, особенно употребление пищи, богатой пуринами (мясные наваристые супы, жареное мясо, дичь и т.п.) либо злоупотребление алкоголем. Приступ может быть также спровоцирован травмами и даже микротравмами сустава, эмоциональной и физической перегрузкой, респираторными инфекциями, эпизодом голодания, приемом мочегонных средств или других медикаментов, повышающих уровень мочевой кислоты в крови.

Классическое описание острого подагрического артрита легко запоминается. Оно состоит во внезапном появлении, обычно ночью, резчайших болей, чаще всего, в I плюснефаланговом суставе. Развивается припухлость, яркая гиперемия кожи с цианотичным оттенком ее и последующим шелушением. Эти явления быстро нарастают, достигая максимума в течение нескольких часов, и сопровождаются высокой лихорадкой, ознобом, лейкоцитозом, увеличением СОЭ. Боли очень мучительные, усиливаются даже от соприкосновения с одеялом, обусловливают полную неподвижность больной конечности. Через 5-6 суток признаки воспаления постепенно стихают, и в течение последующих 5-10 дней у большинства пациентов полностью исчезают. Функция пораженного сустава восстанавливается, и пациент ощущает себя практически здоровым. В последующем острые приступы повторяются с различными интервалами, захватывая со временем все большее число суставов.

Подагрический артрит в наши дни нередко протекает с атипичной локализацией (могут поражаться мелкие суставы кистей, локтевые, коленные) и подострым течением.

Описаны следующие атипичные формы первого приступа подагрического артрита:

1) ревматоидноподобная – с затяжным течением и поражением суставов кистей либо 1-2 крупных или средних суставов;

2) псевдофлегмонозная – моноартрит крупного или среднего сустава с выраженными местными и общими воспалительными явлениями;

3) полиартрит, напоминающий по течению ревматический или реактивный – с быстрым обратным развитием;

4) подострая - с типичной локализацией в области I плюснефалангового сустава, но с подострым течением;

5) астеническая – с незначительно выраженными болями и местными воспалительными реакциями в суставе;

6) периартритическая - с поражением сухожилий и сумок при интактных суставах (чаще в области пяточных сухожилий).

Интенсивность и продолжительность приступа варьируют от 3-х дней до 1,5 месяцев.

При длительном течении клиническая картина болезни складывается из 3-х синдромов: поражения суставов, образования тофусов и висцеропатии.

Суставной синдром – самое яркое проявление болезни. В первые годы заболевания поражение суставов протекает по типу острого интермиттирующего артрита с полным обратным развитием всех суставных проявлений и восстановлением функции суставов в межприступном периоде. С каждым новым приступом в патологический процесс вовлекается все больше суставов, т.е. происходит постепенная генерализация суставного процесса с почти обязательным поражением суставов больших пальцев ног. Во время острого приступа в процесс одновременно могут вовлекаться множество суставов, но чаще они поражаются поочередно. При этом тазобедренные суставы практически всегда остаются интактными.

Приступы подагрического артрита могут повторяться через разные промежутки времени – от нескольких месяцев до нескольких лет. С течением времени межприступные периоды становятся все короче, постепенно формируются стойкие деформации и тугоподвижность суставов, обусловленные разрушением сустава уратами, импрегнирующими ткани, и развитием вторичного остеоартроза. Деформация суставов возникает вследствие деструкции хряща и суставных поверхностей, причем раньше всего развивается деструкция I плюснефалангового сустава, затем других мелких суставов стоп, потом суставов кистей рук, коленных и локтевых.

Вторым характерным проявлением подагры является отложение уратов под кожей с образованием плотных, довольно четко ограниченных и возвышающихся над поверхностью ее узлов или тофусов. На их формирование требуется в среднем 6 лет после первого приступа, хотя у некоторых больных они формируются всего за 2-3 года. Размеры тофусов могут быть различными: от булавочной головки до размеров небольшого яблока. Они могут сливаться, образуя конгломераты. Излюбленные локализации тофусов – ушные раковины, область локтевых, коленных суставов, кисти и стопы, а также сухожилий – пяточного, тыла кисти. Редко тофусы могут локализоваться на веках, крыльях носа, склерах. Они безболезненны, сквозь покрывающую их кожу просвечивает содержимое белого цвета. При микроскопии этого содержимого обнаруживаются типичные кристаллы урата натрия. Тофусы могут изъязвляться с образованием свищей и присоединением вторичной инфекции.

Наиболее прогностически неблагоприятным висцеральным проявлением подагры является нефропатия. Как правило, раньше и чаще всего формируется мочекаменная болезнь. Все остальные проявления нефропатии (интерстициальный нефрит, пиелит, нефросклероз) появляются позже. В этих случаях отмечаются изменения мочевого осадка в виде лейкоцитурии, протеинурии, микрогематурии, а также признаки артериальной гипертензии и почечной недостаточности. Согласно данным разных авторов, 25-40% больных подагрой погибают именно от нефропатии.

Особого разговора заслуживает острая мочекислая нефропатия, возникающая при внезапном повышении в крови содержания урата натрия и выпадении его кристаллов в почечных канальцах и собирательных трубочках с нарушением уродинамики и формированием обратимой острой почечной недостаточности. Это состояние развивается при бластном кризе у больных с лейкозами, при лечении онкологических больных цитостатиками (синдром распада опухоли), после тяжелых эпилептических припадков, интенсивной физической нагрузки и перегревания. Обезвоживание и ацидоз способствуют возникновению данного состояния.

Менее частыми висцеральными проявлениями подагры могут выступать подагрический флебит, фарингит, конъюнктивит, гастрит.

Классификация подагры.

I. По этиологии:

• первичная;

• вторичная.

II. По патогенезу:

• метаболическая;

• почечная;

• смешанная.

III. По периодам болезни:

• преморбидный (гиперурикемия);

• интермиттирующий;

• хроническая подагра.

IV. По клиническим формам:

• суставная;

• висцеральная;

• висцеро-суставная;

V. По типу поражения суставов:

• моноартрит;

• олигоартрит;

• полиартрит.

VI. По тяжести течения:

• легкое;

• среднетяжелое,

• тяжелое.

Инструментальная и лабораторная диагностика подагры базируется на результатах рентгенологического исследования суставов и определения содержания мочевой кислоты в крови и суточной моче.

На рентгенограммах выявляются признаки костно-хрящевой деструкции: сужение суставной щели в связи с разрушением хряща; округлые, четко очерченные дефекты костной ткани в эпифизах, так называемые «пробойники», связанные с образованием тофусов в субхондральной кости; эрозирование суставных поверхностей в результате вскрытия тофусов в сторону суставной полости, а также одновременное уплотнение мягких околосуставных тканей. Наиболее типичным рентгенологическим признаком является обнаружение «пробойников», особенно в области I плюснефалангового сустава.

Различают 3 стадии рентгенологических изменений:

1) крупные тофусы в субхондральной кости, иногда уплотнение мягких тканей;

2) крупные тофусы вблизи сустава и мелкие эрозии на суставных поверхностях в сочетании с уплотнением мягких тканей и кальцификатами;

3) большие эрозии не менее чем на 1/3 суставной поверхности, остеолиз эпифиза, значительное уплотнение мягких тканей и отложение извести.

Степень гиперурикемии у больных подагрой зависит от типа подагры, наиболее часто выявляется метаболический тип, для которого типично высокое содержание в крови мочевой кислоты (свыше 0,3 ммоль/л) при хорошем ее выделении с мочой (3,8 ммоль/сут и более) и нормальном клиренсе (около 9 мл/мин). При наличии острого приступа или хронической подагрической артропатии количество мочевой кислоты в крови повышается, в тяжелых случаях достигая 0,8-0,9 ммоль/л.

В период приступа у больных увеличивается СОЭ до 25-40 мм/ч, выявляется умеренный лейкоцитоз, положительный С-реактивный белок и другие показатели острой фазы воспаления. В межприступном периоде все эти показатели нормализуются.

Течение подагры весьма вариабельно. В одних случаях процесс протекает доброкачественно с редкими приступами острого артрита, в других – приступы повторяются очень часто, быстро развивается хронический подагрический артрит, тофусы, нефропатия.

Различают три варианта течения болезни:

• легкое (с приступами не чаще 1-2 раз в год, вовлечением не более 1-2 суставов, отсутствием рентгенологических признаков костной деструкции и висцеральных проявлений);

• среднетяжелое (с частотой приступов 3-5 раз в год, поражением 2-4 суставов, умеренно выраженной костно-суставной деструкцией, мелкими тофусами и мочекаменной болезнью);

• тяжелое (с частотой приступов свыше 5 раз в год, множественным поражением суставов, резко выраженной костно-суставной деструкцией, множественными крупными тофусами и выраженной нефропатией).

Диагностика подагры не трудна, если заболевание протекает классически, однако нередко врачу приходится иметь дело с атипичными вариантами.

В этих случаях для диагностики следует учитывать следующие критерии: 1) более одной атаки острого артрита в анамнезе;

2) воспаление сустава достигает максимума в первые сутки болезни;

3) моноартикулярный тип артрита;

4) покраснение кожи над суставом во время атаки;

5) припухание и боль в I плюснефаланговом суставе;

6) одностороннее поражение I плюснефалангового сустава;

7) одностороннее поражение суставов стопы;

8) подозрение на тофусы;

9) гиперурикемия;

10) асимметричные изменения суставов на рентгенограммах;

11) субкортикальные кисты без эрозий на рентгенограммах;

12) отсутствие микрофлоры при посеве синовиальной жидкости.

Для диагностики подагры необходимо сочетание 6 и более критериев.

Наиболее достоверны такие признаки как острый артрит, обнаружение кристаллов уратов в синовиальной жидкости и наличие тофусов. Кристаллы уратов имеют вид палочек или тонких игл с обломанными или закругленными концами длиной около 10 мкм. В синовиальной жидкости они лежат свободно или в нейтрофилах.

Косвенным диагностическим критерием подагры является быстрое улучшение при назначении колхицина. Действие этого препарата настолько специфично для подагры, что в сомнительных случаях назначают пробное лечение колхицином.

Дифференциальная диагностика проводится в ряде случаев с острым инфекционным артритом, реактивным артритом, ревматическим и ревматоидным артритами, деформирующим остеоартрозом, особенно если диагноз уточняется на стадии развернутых клинических изменений, а также с псевдоподагрой, при развитии которой происходит отложение кристаллов пирофосфата кальция.

Лечение и профилактика. Тактика лечения больных подагрой определяется тяжестью течения болезни, типом и степенью выраженности гиперурикемии, наличием висцеральных проявлений заболевания и переносимостью лекарственных средств.

Многие годы страх перед осложнениями заставлял врачей назначать гипоурикемические средства при бессимптомной гиперурикемии. Однако в наши дни эта тактика не признана оправданной. Несмотря на высокий риск подагрического артрита при гиперурикемии, профилактическое применение гипоурикемических средств не имеет смысла, т.к. в большинстве случаев гиперурикемии подагра так и не развивается. Более того, структурные изменения в почках и тофусы никогда не развиваются до первого приступа подагры. Единственное исключение составляет профилактика острой мочекислой нефропатии у больных со злокачественными новообразованиями при назначении цитостатиков.

При выявлении подагрического артрита и мочекаменной болезни сначала проводится симптоматическая терапия, а потом решается вопрос о назначении гипоурикемических средств.

При остром подагрическом артрите, когда диагноз не вызывает сомнений, показаны колхицин, нестероидные противовоспалительные средства либо внутрисуставное введение кортикостероидов, причем чем раньше будет назначено какое-либо из этих средств, тем выше будет эффективность лечения.

Механизм действия колхицина заключается в его подавляющем влиянии на функции нейтрофилов по фагоцитозу кристаллов урата натрия. Кроме того, препарат влияет на экскрецию уратов и их растворимость. Положительный эффект от применения колхицина сам по себе является диагностическим критерием подагры. Его назначают с первых часов приступа и даже с продромальных явлений либо по 0,6 мг каждый час либо по 1 мг каждые два часа до исчезновения симптомов или до появления побочных явлений, но не более 4 мг в течение первых суток лечения. Во вторые сутки дозы препарата должна составлять не более 3 мг, в третьи – 2,5 мг, в 4-е – 2 мг, в 5-е – 1,5 мг. После окончания приступа лечение продолжают еще в течение 3-4 суток. Колхицин очень эффективен при приеме внутрь, но у 80% больных вызывает боли в животе, диарею и тошноту, что существенно ограничивает возможность его применения.

Больные значительно лучше переносят лечение нестероидными противовоспалительными средствами, они не столь специфичны, как колхицин, но так же эффективны, особенно если их назначать с первыми проявлениями артрита. Обычно применяют ибупрофен, индометацин, диклофенак, напроксен, пироксикам, кетопрофен и другие препараты этого ряда. Их лечение продолжают еще 3-4 дня после окончания приступа артрита.

К внутрисуставному введению кортикостероидов обычно прибегают, когда больной не может принимать обычные средства внутрь, при противопоказаниях к назначению колхицина и нестероидных противовоспалительных средств. Гидрокортизон вводится внутрисуставно в дозе 25-100 мг в зависимости от величины пораженного сустава.

Кроме лекарственных препаратов в период острого артрита показан полный покой, малокалорийная диета и обильное щелочное питье.

При лечении интермиттирующей и хронической подагры нет единой тактики назначения гипоурикемических средств.

Единственное, что не вызывает возражений – антиподагрическая диета. Она должна быть пожизненной у больных с гиперурикемией. Принципом диетической терапии является снижение в пищевом рационе больного пуринов, белков и липидов. Исключаются мясные супы и мясные экстракты, субпродукты и мясо, особенно от молодых животных и птиц, в первую очередь, в жареном виде, жирные сорта рыбы, бобовые. Пища больного подагрой должна содержать не более 1 г белков и жиров на 1 кг массы тела в сутки. Запрещается употребление алкогольных напитков, крепкого чая и кофе.

Необходимо стремиться к снижению массы тела у лиц с ожирением. Похудания нужно добиваться путем проведения разгрузочных дней и снижения калорийности рациона, но проведение голодания недопустимо, поскольку может спровоцировать развитие острого приступа.

Всем больным гиперурикемией и подагрой рекомендуется обильное щелочное питье, так как в щелочной среде мочи снижается кристаллизация урата натрия.

Базисная лекарственная терапия основана на длительном приеме препаратов, снижающих гиперурикемию. Все антиподагрические средства подразделяют на урикодепрессивные, уменьшающие синтез мочевой кислоты, и урикозурические, повышающие экскрецию мочевой кислоты путем подавления ее реабсорбции в проксимальных канальцах почки.

Дозы их подбирают таким образом, чтобы концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови не превышала 0,3 ммоль/л. При успешном лечении приступы подагры прекращаются, а тофусы исчезают.

В качестве урикодепрессивного препарата чаще всего используется аллопуринол. Его средняя доза составляет 300 мг/сут, продолжительность лечения - до 4-6 месяцев.

К числу урикозурических средств относятся пробенецид, этамид, антуран, кетазон и др. Недостатком этой группы лекарственных средств является то, что, увеличивая выделение мочевой кислоты почками, они способствуют выпадению урата натрия в мочевых путях и развитию либо усугублению мочекаменной болезни.

При хронических формах больным показаны физио- и бальнеопроцедуры, оказывающие рассасывающее и обезболивающее действие. При подагре могут быть использованы диатермия, йонофорез с литием, фонофорез с гидрокортизоном, грязевые и парафиновые аппликации, диадинамические токи, массаж, ЛФК, радоновые и сероводородные ванны.

Прогноз подагры в большинстве случаев благоприятный при условии своевременного распознавания и адекватной терапии, но в 20-50% случаев развивается уролитиаз, а причиной смерти 18-25% больных подагрой является почечная недостаточность.

Прогностически наиболее неблагоприятными факторами считаются:

• раннее (до 30-летнего возраста) развитие болезни;

• стойкая гиперурикемия, превышающая 0,6 ммоль/л;

• стойкая гиперурикозурия, превышающая 1100 мг/сут;

• наличие мочекаменной болезни в сочетании с инфекцией мочевых путей;

• прогрессирующая нефропатия, особенно в сочетании с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.

Диспансеризация и длительное наблюдение в соответствии со «Стандартами ведения больных», рекомендованными Минздравсоцразвития РФ (2006), предполагают комплекс лечебно-профилактических мероприятий. В первую очередь, они включают обучение пациента: необходимо инструктировать больных о подходах к купированию острого приступа подагры и принципах регулярного лечения.

В процессе наблюдения необходим мониторинг эффективности проводимой терапии и ее побочных эффектов. С этой целью следует определять уровень мочевой кислоты в сыворотке крови через 2 недели после начала терапии, направленной на снижение гиперурикемии, а последующем – каждые 6 мес. Необходим также и мониторинг за развитием уратной нефропатии и тофусов, а также изменений суставов.

Следует контролировать соблюдение пациентами низкопуриновой диеты и безопасность применяемых лекарственных препаратов сначала через 3-4 недели после начала терапии, затем – каждые 3 мес.