Гиперхолестеролемия

Концентрация ХС в крови взрослых составляет 5,2+1,2 ммоль/л, как правило, с возрастом она увеличивается. Нарушения обмена ХС чаще всего проявляется гиперхолестеролемией, повышением ХС в крови выше нормы.

Причины развития гиперхолестеринемии:

1. Избыточного поступления с пищей ХС. Так как выведение из организма ХС ограничено 1,2—1,5 г/сут, излишки ХС накапливаются;

2. Переедание, недостаточная физическая активность, ожирение, сахарный диабет и гипотериоз способствуют гипергликемии и гиперлипидемии. Избыток углеводов и липидов в организме идет на повышенный синтез ХС;

3. Избыток в пище насыщенных и дефицит полиненасыщенных ЖК стимулирует в организме синтез ХС;

4. Некоторые дислипопротеинемии. Любой дефект рецептора ЛПНП (часто) или белка апоВ-100, взаимодействующего с ним, приводит к распространённому наследственному заболеванию — семейной гиперхолестеролемии. Она сопровождается ксантоматозом и атеросклерозом. У гомозигот с дефектом рецептора ЛПНП смерть в возрасте 5—6 лет от инфаркта или инсульта;

Ещё в 1987 г. Goldstein и Brown окончательно установили, что причиной семейной гиперхолестеролемии (СГХ) является дефект гена, ответственного за синтез апоВ-100 ЛПНП-рецептора на мембране гепатоцитов. У больных гетерозигот количество рецепторов снижено на 50%, а уровень ЛПНП крови повышен вдвое, что сочетается с ускоренным развитием атеросклероза и ишемической болезни сердца с инфарктом миокарда уже в юном возрасте.

Коэффициент атерогенности = (ХС_общ –ХС_ЛПВП) / ХС_ЛПВП < 3

Гиперхолестеринемия вызывает атеросклероз и желчекаменную болезнь.

Статины – «золотой стандарт» терапии гиперхолестеринемии и атеросклероза – наиболее широко применяемая сейчас группа препаратов, доказавшая свою эффективность при ИБС и других формах атеросклероза во многих клинических исследованиях [Мартынов АИ и соавт., 1997; Кухарчук ВВ и соавт., 2003; Шевченко ОП, 2003]. Однако, было показано, что эти препараты оказывают некоторый токсический эффект на печень, пищеварительную систему и мышечную ткань. Кроме того, лечение статинами пожизненное, поскольку при прекращении их приёма наблюдается выраженный синдром отмены. Достаточно широкое применение статинов ограничивает и их высокая стоимость [Преображенский ДВ и соавт., 1995; Шевченко ОП, 2003]. Широкому применению других гиполипидемических препаратов препятствуют высокая частота побочных эффектов, риск возникновения гепатотоксичности и других органотоксических эффектов (фибраты, никотиновая кислота, анионообменные смолы) или менее выраженный эффект (пробукол и др.) [Джанашия ПХ, 1998; Аронов ДМ, 2000; Робинс Д, 2001].

Для лечения некоторых категорий больных атеросклерозом (например семейной гиперхолестеринемией), резистентных к диетической и гиполипидемической терапии, применяется ЛПНП-аферез. Метод заключается в экстракорпоральной сорбции из крови апоВ-содержащих ЛП с помощью специальных иммуносорбентов или декстранцеллюлозы. Эффект процедуры является значительным (снижение концентрации ХС (ЛПНП) до 80%), но кратковременным. Необходимы повторные пожизненные сеансы как минимум 1 раз в месяц [Малышев ПП, 1997; Чебышев АН, 2000; Bambauer R., 2002]. В связи со сложностью и высокой стоимостью данного способа лечения он может применяться у весьма ограниченного круга больных.

Инвазивные хирургические методы применяются лишь для лечения осложнений атеросклероза [Савельев ВС и соавт., 1999] и так же исключают системный подход терапии.

Показано, что при гиперхолестеринемии и атеросклерозе наблюдается выраженная дисфункция сосудистого эндотелия – нарушение его вазодилатирующей способности [137, 104, 166]. Нарушение эндотелийзависимого расслабления сосудов обусловлено изменением метаболизма оксида азота (NO) в стенке сосуда (изменение активности или дефицит субстрата для NO-синтазы, ускоренная деструкция NO и т.д.) [14, 82, 85,126,130]. Основным фактором, повреждающим эндотелий при ДЛП, являются модифицированные ЛПНП. Исследование дисфункции эндотелия в ходе атерогенеза стимулировало изучение микроциркуляции в эксперименте и клинике.

Дислипидемии и дисфункция эндотелия обусловливают возникновение дислипидогенной микроангиопатии [17,139].

Ранее было установлено, что дислипидогенная микроангиопатия является инициальным звеном в возникновении и прогрессировании хронической неспецифической органной патологии и атеросклеротических изменений в органных и магистральных артериях у кроликов [17,35,54]. Показано, что такие изменения микроциркуляции как спазм артериол и дилатация венул, эритроцитарные микростазы возникают с первых часов и дней АТД, то есть на самых ранних стадиях дислипопротеидемии. При прогрессировании ДЛП и атерогенеза наблюдается образование эритроцитарных агрегатов по типу «монетных столбиков» или более плотных, характерных для сладж-синдрома, капилляротромбоз, разрежение и выключение из кровотока капиллярных сетей. Появляются внесосудистые изменения в виде диапедеза эритроцитов, клеточных инфильтратов и периваскулярного отёка [17,16,19].

В последние годы появились работы, свидетельствующие о ведущей роли расстройств микроциркуляции при ишемической болезни сердца и других формах сосудистой патологии у человека. Описаны отдельные формы ИБС, обусловленные первичной дисфункцией микроциркуляторной системы сердца [123,129]. На клиническом материале было показано, что ИБС может быть обусловлена не столько нарушением перфузии миокарда через атеросклеротические коронарные артерии, сколько нарушением микроциркуляции сердца [40,114]. В настоящее время предложены методы диагностики (ультразвуковая доплерография) и коррекции (плазмаферез, ультрафиолетовое облучение крови) микроциркуляторных нарушений при атеросклерозе [1].

Таким образом, дислипидогенная микроангиопатия является первичной генерализованной реакцией эндотелия на гиперлипопротеидемию и приводит к циркуляторной гипоксии и полиорганной патологии (дистрофии) ещё до появления атеросклеротических бляшек в органных и магистральных артериях.

1.1.3 Дисфункция иммунорегуляторной системы как фактор развития ДЛП и атеросклероза.

Гомеостатическая функция иммунорегуляторной системы в организме осуществляется с помощью двух ветвей: системы мононуклеарных фагоцитов, образуемой клетками макрофагально-моноцитарного ряда, и системы лимфоидной ткани, образуемой различными популяциями лимфоцитов.

Клетки макрофагально-моноцитарного ряда осуществляют первую - воспалительную линию защиты организма. В ответ на воспалительную реакцию лимфоидная ткань запускает восстановительные процессы, осуществляемые с помощью двух важнейших функций лимфоцитов: иммунорегуляторной, обеспечивающей антителогенез, и морфорегуляторной, обеспечивающей постоянство численного состава клеток (паренхиматозных органов), их структурный и функциональный гомеостаз [4].

Очевидно, развивающаяся на фоне ДЛП и атеросклероза дисрегуляция иммуннорегуляторной системы с гиперсекрецией острофазных белков, приводит к угнетению лимфоидной ткани и подавлению восстановительных процессов в повреждёной печени и других органах. Это создаёт условия для преобладающего воздействия на них системной воспалительной реакции, которая не будучи сбалансирована, выступает в роли фактора прогрессирования атеросклеротического процесса.

Клетки rупфера, представляя собой клетки макрофагально-моноцитарного ряда, и являясь ключевыми эффекторами воспаления в организме, оказывают в тоже время регуляторное воздействие на гепатоциты, модулируя их функциональную активность [38,39]. Эндотелиоциты печени также вырабатывают медиаторы воспаления и иммунной защиты [3], участвуя, таким образом, в осуществлении эффекторных реакций печени и всего организма.

Одной из таких реакций – является способность гепатоцитов продуцировать острофазные белки: С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, гаптоглобин и др., которым принадлежит важная роль в инициации и модулировании воспалительных и репаративных ответов организма [3]. Так, например, показано, что при содержании кроликов на ХС-диете уже на 4-7 дни параллельно с развитием гиперхолестеринемии происходило резкое увеличение концентрации СРБ в крови. При этом установлено, что острофазная реакция гепатоцита предшествует его жировой дистрофии [32].

Предполагается, что острофазные белки не только манифестируют, но провоцируют развитие ДЛП и атеросклероза. Показано [31], что острофазные белки блокируют апоВ-100 рецепторный эндоцитоз ЛПНП, легко и прочно связываются с ЛП и становятся физиологическими аналогами их апобелков. Так, например, С-реактивный белок может связать до 90% циркулирующих апоВ-ЛП [32,53].

Острофазная реакция печени и циркуляция острофазных белков в свою очередь ведут к активации и последующей дисрегуляции системы мононуклерных фагоцитов и системы лимфоидной ткани организма. Циркулирующие комплексы С-реактивный белок + ЛП, избыток ХС и ЛПНП и особенно м-ЛПНП, в условиях экспрессии молекул адгезии сосудистого эндотелия (VCAM), повреждают интиму сосуда, откладываются в ней (преимущественно в виде м-ЛПНП) [31,52] и становясь аутоантигенами, запускают местную - воспалительную и системную аутоиммунную реакции [31,33].

Активированные макрофаги, мигрирующие в сосудистую стенку, презентируют аутоантиген, активируют эндотелиоциты и начинают секретировать цитокины, ростовые факторы, кинины и другие медиаторы, привлекая в образующийся очаг воспаления клетки иммунной системы. Постоянная выработка цитокинов и факторов роста, на фоне продолжающегося отложения м-ЛПНП и ХС, приводят к пролиферации и миграции гладкомышечных клеток медии, повышенной секреции коллагена и развитию фиброза сосудистой стенки [31,33,43,44]. В конечном итоге формируется типичная атероматозная бляшка, которая относится к поздним атеросклеротическим изменениям.

При атеросклерозе обнаруживаются и системные иммунные сдвиги, обусловленные дисбалансом активности клеток лимфоидной ткани. Наблюдается снижение активности Т-супрессорного звена и активация В-звена иммунитета. In vitro отмечается двукратное снижение пролиферативного ответа лимфоцитов крови на митоген. То же самое наблюдается и при действии на них ЛПОНП больных атеросклерозом людей с ДЛП [8]. Однако, в Т-зависимых зонах селезёнки и лимфоузлов происходит активация лимфоцитогенеза (возрастает митотическая активность, увеличивается количество лимфобластов) [31], и это может указывать на блок оттока бластных клеток из органов иммуногенеза, т.е. на дисрегуляцию иммунных процессов в организме.

Всё вышеизложенное даёт право заключить, что атеросклероз – это хроническая системная воспалительная реакция организма со специфическими локальными проявлениями на стенке сосудов. Локальные проявления атеросклероза развиваются на фоне ДЛП (выражающейся нарушением соотношения отдельных фракций ЛП и липидов) в условиях дисфункции печени и иммунной системы и сопровождаются необязательным повышением концентраций ЛП и ХС в крови [25,31].