- •Ветеринарная токсикология
- •Раздел I общая токсикология
- •1.1. Понятие о яде
- •1.4. Регламенты применения биологически активных веществ и принципы их нормирования в кормах и продуктах животноводства
- •1.5. Методы определения токсических веществ
- •1.6. Эмбриотоксическое, гонадотоксическое,
- •1.8. Избирательная токсичность
- •1.10. Диагностика отравлений
- •Раздел II частная токсикология
- •Глава 2 химические токсикозы
- •2.1. Отравления животных пестицидами
- •2,1.1.Фосфорорганические соединения
- •2.1.2. Хлорорганические соединения
- •2.1.3. Производные карбаминовой, тио-и дитиокарбаминовой кислот (карбаматы)
- •2.1.4. Синтетические пиретроиды
- •2.1.5: Авермектины и ивермектины
- •2.1.6. Производные хлорфеноксиуксусной кислоты
- •2.1.7. Производные хлорфеноксипропионовой кислоты
- •2.1.11. Медьсодержащие соединения
- •2.1.12.4. Углеводороды
- •2.2. Отравления животных металлсодержащими
- •2.2.1. Отравления ртутьсодержащими соединениями
- •2.2. Отравления животных металлсодержащими соединениями и металлоидами
- •2.2.1. Отравления ртутьсодержащими соединениями
- •2.2.2. Отравления свинецсодержащими соединениями
- •2.2.3. Отравления кадмийсодержащими соединениями
- •2.2.4. Отравления фторсодержащими соединениями
- •Глава 3
- •3.5. Отравления кукурузой
- •3.9. Токсикология кормовых продуктов
- •4.1. Растения, преимущественно действующие
- •4.1.1. Растения, возбуждающие центральную нервную
- •4.1.3. Растения, действующие на центральную нервную и другие системы
- •4.4. Растения, вызывающие преимущественно
- •4.5. Растения, вызывающие преимущественно
- •4.6. Растения, образующие при определенных условиях
- •4.7. Растения, сенсибилизирующие (повышающие
- •4.11. Растения, мало изученные
- •Глава 5
- •Глава 6
- •Глава 7
Раздел I общая токсикология
Г л а в а 1
ЯДОВИТЫЕ (ТОКСИЧЕСКИЕ) ВЕЩЕСТВА И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ
1.1. Понятие о яде
Существует очень много определений яда. Так, С. В.Аничков считает, что яды — вещества, способные при воздействии на живые организмы вызывать резкое нарушение нормальной жизнедеятельности, т. е. отравление (токсический эффект) или прекращение жизни, смерть (летальный эффект). Однако такое, как и многие другие, определение едва ли можно признать отвечающим современному представлению о ядах. Сложность создания определения заключается в двойственном характере действия многих химических веществ синтетического или природного происхождения на организм, зависящего от дозы вещества. Например, натрия хлорид — необходимый компонент рациона человека и животных и в то же время в больших количествах может вызвать отравление со смертельным исходом. Многие лекарственные препараты в завышенных дозах становятся причиной отравления людей и животных. Так, в США зарегистрировано много случаев отравления людей ацетилсалициловой кислотой (аспирином), продающейся в аптеках без рецепта. Нередки отравления или даже гибель людей при введении терапевтических доз антибиотиков. Многие современные медицинские препараты, оказывая лечебный эффект в одних органах или системах, отрицательно действуют на другие органы или нарушают течение физиологических процессов.
Было бы несправедливо называть антибиотики или какие-то другие лекарственные препараты, без которых не могут обходиться современная медицина и ветеринария, ядами. Вместе с тем нельзя игнорировать возможное отрицательное действие этих полезных лекарственных средств. Все это — предмет токсического исследования, которое необходимо учитывать при назначении того или иного препарата человеку или животному. Поэтому едва ли целесообразно тратить усилия на более точное и всеобъемлющее определение яда, учитывая двойственность характера действия многих химических веществ, которые принято считать ядами. По-видимому, целесообразнее говорить лишь о токсическом действии того или иного вещества или элемента. Поэтому весьма справедливо определение Парацельса: «Любое вещество ядовито — доза делает вещество ядом».
1.2. КЛАССИФИКАЦИЯ ХИМИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ (ЭЛЕМЕНТОВ) ПО ИХ ТОКСИЧНОСТИ
Все вещества, которые отрицательно воздействуют на полезных животных и человека, подразделяют на группы по степени их острой или хронической токсичности, уровню функциональной или материальной кумуляции и химической принадлежности.
Критерии токсичности веществ. Химические вещества по токсичности принято характеризовать следующими критериями: ЛД5о (СК5о), ЛД(СК))6, ЛД (СК)84, максимально недействующая доза, или концентрация (макс. НД или макс. НК), минимально действующая доза — пороговая доза или концентрация (мин. ДД или мин. ДК).
ЛД50, или СК.50, — доза токсического вещества, вызывающая гибель 50 % особей, получивших ядовитое вещество. Обычно показатель ЛДзо определяют на белых мышах или белых крысах при однократном введении токсического вещества внутрь или наружном применении.
ЛД(СК)]6 и ЛД (СК)84 — дозы, вызывающие гибель 16 и 84% особей. Эти показатели характеризуют минимально и максимально смертельные дозы, которые определяют расчетным способом при расчете величины ЛД5о
В ветеринарной токсикологии показатель ЛД50 определяют главным образом для птиц (кур, цыплят). Для крупных животных (овец, крупного рогатого скота, лошадей, свиней) целесообразно определять показатель ТД5о — дозу, вызывающую видимые признаки интоксикации у 50 % особей при однократном введении вещества внутрь или наружном применении.
Максимально недействующая доза, или концентрация (макс. НД или макс. НК), — максимальная доза, или концентрация, которую можно установить наиболее чувствительными токсикологическими тестами, не вызывающая токсического эффекта. Исключение составляет показатель подавления активности холинэстеразы крови, который является основным биохимическим тестом при токсикологической оценке действия фосфорорганических соединений. Принято считать, что угнетение активности этого фермента до 20 % безопасно для животного. При токсикологической характеристике этих соединений максимально недействующей дозой, или концентрацией, является такая, которая вызывает угнетение активности холинэстеразы крови не более чем на 20 %.
Минимально действующая доза, или концентрация (мин. ДД или мин. ДК), — пороговая доза, или концентрация, вещества, вызывающая начальные признаки интоксикации, которые можно установить одним или несколькими наиболее чувствительными тестами.
Кроме этих критериев для некоторых веществ, которые могут поступать в организм животных в течение длительного времени, устанавливают такой показатель, как кумуляция. Он характеризуется коэффициентом кумуляции. Кумуляция может быть функциональной и материальной и определяться коэффициентом функциональной или материальной кумуляции.
Коэффициент функциональной кумуляции выражает отношение т/личины ЛДзо при многократном введении вещества внутрь к ЛДзо при однократном его введении тем же способом.
Коэффициент материальной кумуляции выражает отношение уровня содержания остатков вещества в ткани в мг/кг массы к уровню его содержания в корме. Обычно коэффициент материальной кумуляции определяют по той ткани, в которой вещество накапливается или сохраняется в наибольших количествах. Например, для липоидофильных пестицидов хлорорганической группы такой коэффициент определяют по жировой ткани, а для ртутьсодержащих соединений — по почкам.
Для химических веществ, предназначенных для наружной обработки животных (инсектоакарициды), определяют кожно-оральный коэффициент.
Колено-оральный коэффициент — отношение величины ЛД5о (ТД5о) при однократном наружном применении к ЛД5о (ТД5о) при однократном введении внутрь.
Показатели токсичности. Единой классификации химических веществ по их токсичности для животных нет. Однако существует классификация, принятая для пестицидов. Она может быть принята и для других химических соединений или элементов, обладающих выраженной биологической активностью. В соответствии с этой классификацией пестициды по токсичности делят на четыре группы в зависимости от показателей ЛД5о для белых мышей или белых крыс при однократном их введении внутрь:
I. Сильнодействующие ядовитые вещества — ЛД5о до 50 мг/кг;
И. Высокотоксичные — ЛД5о 50—200 мг/кг;
Среднетоксичные — ЛД5о 200—1000 мг/кг;
Малотоксичные — ЛД5о более 1000 мг/кг. Аналогичное разделение биологически активных веществ на
группы может быть проведено для птиц при определении для них показателя ЛД50-
Степень токсичности веществ для рыб определяют по показателю СК50 — концентрации, вызывающей гибель 50 % особей при 72—96-часовом их воздействии. В. В. Метелев с соавт. (1971) предложил классификацию Дон-Херти (1951), в соответствии с которой все вещества по токсичности для рыбы по показателю СК5о делят на пять групп:
I. Высокотоксичные —до 1 мг/л;
II. Сильнотоксичные — 1 — 10 мг/л;
Умеренно токсичные — 10—100 мг/л;
Слаботоксичные — 100—1000 мг/л;
V. Очень слаботоксичные вещества — более 1000 мг/л. Степень токсичности ядохимикатов для пчел определяют по
индексу, который представляет собой отношение концентрации пестицида, применяемого для обработки сельскохозяйственных культур, к суммарному показателю контактного и кишечного действий токсиканта на пчелу (С.С.Назаров, 1967). Однако такой индекс труднодоступен для определения и может колебаться в значительных пределах, так как концентрация и норма расхода пестицида могут меняться в зависимости от вида вредителей и характера самих обработок (крупнообъемное, малообъемное и ульт-рамалообъемное опрыскивания). Поэтому с определенной долей условности вещества по токсичности для пчел делят на группы по величине ЛД50 на пчелу при топикальном нанесении пестицида на среднеспинку насекомого в виде ацетонового раствора:
I. Высокотоксичные — до 1 мкг/особь;
II. Среднетоксичные — 1 — 10 мкг/особь;
Малотоксичные — 10—100 мкг/особь;
Нетоксичные — больше 100 мкг/особь.
По кожно-резорбтивной токсичности вещества делят на три группы (Л. И. Медведь, 1977) по результатам исследований на крысах или кроликах:
I. Резко выраженная токсичность — ЛД5о меньше 300 мг/кг, кожно-оральный коэффициент меньше 1;
II. Выраженная токсичность — ЛД5о 300—1000 мг/кг, кожно-оральный коэффициент 1—3;
III. Слабовыраженная токсичность — ЛД5о более 1000 мг/кг, кожно-оральный коэффициент больше 3.
Например, если ЛД50 при поступлении через кожу составляет 300 мг/кг массы животного, а при введении в желудок — 400 мг/кг, то кожно-оральный коэффициент будет равен 0,75, т. е. меньше единицы.
При изучении кожно-резорбтивной токсичности на крупных животных для препаратов, предназначенных для наружного применения, обычно определяют коэффициент безопасности — концентрацию раствора или эмульсии пестицида, вызывающей начальные клинические признаки интоксикации или оказывающей действие на кожу в рабочей концентрации, рекомендованной для борьбы с эктопаразитами. По этому показателю препараты делят на три группы:
I. Высокоопасные — коэффициент безопасности до 3;
II. Умеренно опасные — до 3—5;
III. Малоопасные — более 5.
По функциональной кумуляции яды делят на четыре группы (Л. И. Медведь, 1977):
I. Сверхкумуляция — коэффициент кумуляции меньше 1; П. Выраженная — коэффициент кумуляции 1—3;
Умеренная — коэффициент кумуляции 3—5;
Слабовыраженная — коэффициент кумуляции более 5.
Коэффициент кумуляции — отношение суммарной дозы вещества, вызвавшей гибель 50 % подопытных животных при многократном введении, к дозе, вызвавшей гибель 50 % животных при однократном воздействии.
Функциональную кумуляцию обычно определяют на белых мышах или крысах. Для этого исследуемые вещества в течение 4 мес вводят натощак в желудок животных в дозах, равных 1/10, 1/20, 1/50 ЛДзо, установленных в острых опытах. Практика показывает, что величина коэффициента функциональной кумуляции может колебаться в значительных размерах в зависимости от дозы.
В ветеринарной токсикологии наибольшее значение имеет материальная кумуляция. От ее уровня зависит санитарное значение яда, характеризующее степень накапливания его в тканях животных и проникновение в продукты питания животного происхождения.
Например, при введении телятам с кормом гамма-изомера ГХЦГ в количестве 5 мг/кг корма в жире было обнаружено максимальное содержание остатков этого вещества, равное 25 мг/кг ткани. Коэффициент материальной кумуляции гамма-изомера ГХЦГ составит 25/5 = 5.
По этому показателю все ядовитые вещества делят на четыре группы:
Сверхкумуляция — коэффициент материальной кумуляции более 5;
Выраженная — коэффициент от 1 до 5;
Слабая — коэффициент от 0,1 до 1,0;
Очень слабая — коэффициент меньше 0,1. Токсические вещества, относящиеся по степени материальной
кумуляции к группе I, нецелесообразно допускать к применению в ветеринарной практике, а также для обработки кормовых или других культур, продукты переработки которых идут в корм сельскохозяйственным животным. К этой группе относится очень ограниченное количество токсических веществ: ДДТ; некоторые соединения диенового синтеза; препараты, содержащие мышьяк и ртуть. Препараты группы II допускаются к применению на сельскохозяйственных животных, кормовых и технических культурах, используемых в корм животным, на лугах и пастбищах с установлением регламентов их применения. Соединения групп III и IV не представляют большой санитарной опасности и могут быть допущены без ограничений для обработки кормовых культур, лугов и пастбищ, если по токсичности они относятся к группе средне- и малотоксичных веществ. Если их токсичность соответствует токсикантам групп I и II, они могут быть допущены для обработки растений, используемых в корм животным, только после изучения динамики остатков на растениях и установления соответствующих регламентов. Применение соединений групп III и IV на сельскохозяйственных животных независимо от токсикологической принадлежности допускается только после установления регламентов их использования.
1.3. КЛАССИФИКАЦИЯ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
Все биологически активные вещества или отдельные элементы, вызывающие отравления животных или нормальное функционирование отдельных систем организма, в зависимости от их целевого назначения подразделяются на ряд групп.
Пестициды (pestis — вредное, caedere — убивать). Пестициды — средства борьбы с вредителями растений и животных. Для ветеринарной токсикологии они имеют большее значение, чем токсические вещества всех остальных групп. Именно среди пестицидов наибольшее количество химических соединений с высокой биологической активностью. Однако ведение современного высокопродуктивного сельского хозяйства невозможно без их применения. Поэтому отмечается рост как ассортимента, так и объема применения пестицидов. Пестициды имеют не только токсикологическое, но и ветеринарно-санитарное значение, так как некоторые из них загрязняют объекты окружающей среды и накапливаются в тканях животных, выделяются с молоком и яйцами, что приводит к загрязнению их остатками продуктов питания животного происхождения.
Микотоксины. К микотоксинам относят токсичные вещества (метаболиты), образуемые микроскопическими грибами (плесенью). Среди них имеются соединения, обладающие исключительно высокой биологической активностью, действующие экстрогенно, канцерогенно, эмбриотоксически, гонадотоксически и тератогенно. Так, ЛД5о одного из метаболитов гриба из рода фузариум — Т-2-токсина для белых мышей составляет 3,8 мг/кг, примерно такой же токсичностью обладает афлатоксин B. В настоящее время неизвестно другого такого соединения, применяемого для защиты растений или животных, с такой высокой токсичностью. ЛДзо карбофурана (фурадана) — одного из наиболее кжсичпых пестицидов, применяемого для обработки семян свек-М1>1 и не допущенного к применению на животных, составляет I !> mi/кг, т. е. он в 4 раза менее токсичен, чем Т-2-токсины.
Но многих странах мира проводятся обширные исследования но выделению микотоксинов, изучению их химической структуры, определению биологической активности, разработке методов определения в кормах и тканях животных, факторов, влияющих м,| процесс токсинообразования.
Токсичные металлы и их соединения. Из соединений металлов наибольшее санитарно-токсикологическое значение имеют ртуть-, гиппец-, кадмийсодержащие вещества и в меньшей степени — чром-, молибден-, цинксодержащие соединения.
До недавнего времени часто отмечали отравления сельскохо-ыйственных и диких животных соединениями ртути, которые применяли для протравливания семян. В нашей стране для этих целей использовали в основном этилмеркурхлорид (^H^HgCl), который относится к группе сильнодействующих ядовитых веществ (СДЯВ) и является действующим веществом протравителя гранозана. С 1997 г. гранозан исключен из списка пестицидов. Отравления другими соединениями тяжелых металлов встречаются реже, однако представляют опасность как загрязнители продуктов питания, в том числе животного происхождения — молока, мяса, яиц, рыбы. Основной источник загрязнения тяжелыми металлами и их соединениями — промышленные предприятия, использующие в технологическом процессе эти элементы. По мере развития промышленности, использующей тяжелые металлы и их соединения, увеличивается их выброс в окружающую среду, повышается содержание соединений тяжелых металлов в почве, воде, растениях, животных и, следовательно, в продуктах питания. В связи с этим возрастает необходимость контроля за их накоплением в объектах окружающей среды, кормах и продуктах питания, с тем чтобы не допускать в пищу продукты питания, содержащие токси-коэлементы выше максимально допустимого уровня.
Токсичные металлоиды. К группе токсичных металлоидов относят соединения мышьяка, фтора, селена, сурьмы, серы и др. Однако причислить эти элементы и их соединения к ядам можно лишь условно. Токсичность металлоидов определяется дозой и видом соединения, поэтому она варьирует в очень широких пределах. Так, например, ЛД5о натрия арсенита для крыс составляет 8— 15мг/кг их массы, тогда как гербицида монокальций метиларсената — 4000 мг/кг (Н.Н.Мельников, 1975). Совсем недавно соединения мышьяка в небольших дозах применяли в качестве стимуляторов роста. Используют их в качестве лекарственных препаратов (новарсенол, осарсол и др.), для уничтожения вредных грызунов (кальция арсенит). Фтор- и селенсодержащие вещества в небольших дозах применяются для лечения ряда заболеваний, в то время как большие дозы их вызывают отравления животных.
Элементы этой группы позволяют наиболее наглядно продемонстрировать двойственное воздействие ядов на организм в зависимости от дозы. Например, селеном возможно отравление сельскохозяйственных животных, в то время как небольшие количества этого элемента, поступающие с кормом, предотвращают развитие у них ряда заболеваний (беломышечной болезни, токсической дистрофии печени). Известно также, что этот элемент необходим для организма животных (В. В. Ермаков, В. В. Ковальский, 1974). Могут быть причиной отравления животных плохо обесфторенные фосфаты, используемые в качестве кормовых добавок. В то же время в небольших концентрациях фтор добавляют в питьевую воду для предотвращения кариеса зубов.
Полихлорированные и полибромированные бифенилы (ПХБ, ПББ). Токсические вещества этой группы близки по химическому строению к ДДТ и его метаболитам. ПХБ и ПББ — стойкие хлор-и броморганические соединения, широко применяемые в промышленности при производстве резины, пластмасс, в качестве пластификаторов. Токсичность этих веществ сравнительно невелика (ЛДзо азрола — наиболее распространенного соединения этой группы — составляет 1200 мг/кг массы животного). Однако некоторые из них действуют канцерогенно в опытах на лабораторных животных. Исходя из этого, установлены очень низкие допустимые уровни их содержания в продуктах питания. ПХБ и ПББ очень медленно разрушаются в окружающей среде и накапливаются в органах и тканях животных. Отмечены случаи отравления людей и животных ПХБ, а также высокий уровень загрязнения их остатками кормов и продуктов питания животного происхождения. Особое внимание уделяется изучению биологической активности ПХБ и ПББ, отдаленных последствий их действия, а также миграции в объектах окружающей среды и организме животных.
Соединения азота. Из соединений этой группы санитарно-ток-сикологическое значение имеют нитраты (NO3), нитриты (NO2), нитрозоамины и в определенной степени мочевина — карбамид [CO(NH2)2] и др. Мочевина используется в качестве кормовой добавки животным. В связи с широкой химизацией сельского хозяйства и применением в больших масштабах азотистых удобрений существенно возрастает санитарно-токсикологическое значение нитратов и нитритов, которые могут в значительных количествах накапливаться в кормовых культурах, особенно в корнеклубнеплодах, за счет адсорбции из почвы.
Натрия хлорид (поваренная соль). Практически все виды сельскохозяйственных животных одинаково чувствительны к натрия хлориду. Однако чаще других травятся свиньи и птицы. Это связано с тем, что зерновые корма, употребляемые для их кормления, содержат мало соли, поэтому они менее приучены к натрия хлориду и более чувствительны к нему. Чаще всего случаи отравления ион 1 и кают при скармливании свиньям или курам комбикормов, предназначенных для крупного рогатого скота. Эти комбикорма содержат до 1 % натрия хлорида.
Яды растительного происхождения. В связи с окультуриванием пастбищ, развитием промышленного животноводства и переводом животных на круглогодичное стойловое содержание значение ядов растительного происхождения в отравлениях сельскохозяйственных животных снижается, хотя и не утрачивается полностью. Кроме того, некоторые яды, образуемые растениями в сравнительно небольших количествах, не вызывают острого отравления, чато действуют эмбритоксически и тератогенно. К ним относятся, например, алкалоиды люпина. В количествах, не вызывающих острого отравления у коров, они оказывают тератогенное действие, и связи с чем у 50 % подопытных коров рождались телята с уродствами.
Растительные яды могут быть алкалоидами, тио- и цианогли-козидами, токсичными аминокислотами и растительными фе-польными соединениями.
Среди алкалоидов наибольшее ветеринарно-токсикологичес-кое значение имеют алкалоиды растений рода люпина (спортеин и люпинин), аконита (липоктонин, относящийся к классу полициклических дитерпенов), живокости, триходесмы седой и некоторых других.
Тиогликозиды в основном содержатся в растениях семейства крестоцветных. Они могут быть причиной острых и хронических отравлений животных. Кроме того, поступление с кормом большого количества растений этого семейства может привести к снижению их продуктивности. Тиогликозиды взаимодействуют в организме с йодом, в результате чего могут наступить йодная недостаточность и развитие патологического процесса.
Из растительных фенольных соединений наибольшее ветери-нарно-санитарное значение имеют дикумарин и госсипол.
Лекарственные средства и премиксы. Многие лекарственные препараты в терапевтических дозировках обладают побочным действием — вызывают аллергические реакции, поражают отдельные органы. В завышенных дозах они вызывают интоксикацию и гибель животных. Некоторые лекарственные препараты могут длительное время сохраняться в тканях животных, выделяться с молоком или яйцами. Например, антигельминтик гексахлорпа-раксилол обнаруживают в жире обработанных животных через 60 дней после его однократного введения. В значительных количествах он выделяется с молоком коров. В яйцах кур нередко обнаруживают антигельминтик фенотиазин, применяемый для обработки птиц. Поэтому вопросы токсикологической и ветеринарно-санитарной оценки лекарственных препаратов приобретают особое значение. Решение этих вопросов — одна из задач ветеринарной токсикологии. Такое же значение имеют токсикологическая и ветеринарно-санитарная оценки премиксов.
Полимерные и пластические материалы. До последнего времени полимерные и пластические материалы являлись объектом исследования медицинской токсикологии в связи с тем, что их использовали в основном в жилых и производственных помещениях, изделиях бытового назначения и других предметах, с которыми контактировал в основном человек. Однако в последнее время различные отходы полимерных материалов и пластические массы широко применяют в животноводстве. Некоторые полимерные материалы для животноводческих помещений изготовляют непосредственно на месте без необходимого технологического контроля. Были случаи отравления животных при использовании в животноводческих помещениях полимерных материалов, не прошедших токсикологической оценки. Поэтому все новые полимерные материалы, предназначенные для животноводческих помещений, должны проходить токсикологическую оценку. Они и являются предметом исследования и контроля ветеринарных токсикологических лабораторий.
Корма новых видов. В последнее время идут активные поиски новых биологических субстратов, которые могли бы быть использованы для кормления животных. Ведутся попытки использовать для этой цели куриный помет и навоз свиней, поскольку птицы и свиньи переваривают не более 50 % питательных веществ, содержащихся в кормах. Более 50 % дефицитного белка выбрасывается с фекалиями. Перспектива использования такого белка для кормления животных вполне реальна. Однако этому препятствуют два обстоятельства: психологический фактор и возможное присутствие в навозе токсических веществ, выделяемых организмом. Аналогичные затруднения возникают и при внедрении кормов других видов, например белково-витаминного концентрата, представляющего собой дрожжи или бактерии, выращенные на отходах нефти или метанола и других продуктов. Все корма этих видов должны пройти токсикологическую и ветеринарно-санитарную оценку и являются объектом исследования ветеринарных токсикологов.