Перфорин

Карта белка перфорина Перфорин - мономерный белок, вызывающий образование пор в цитоплазматической мембране. По структуре и функции он близок к C9 . К настоящему времени в гранулах цитотоксических Т-лимфоцитов и NK- клеток обнаружен только один образующий поры белок - перфорин. Его молекулярная масса 70 тыс. дальтонов. Если клетки инкубировать с перфорином в присутствии ионов кальция , они через несколько минут лизируются. Однако, если ионы кальция добавить к перфорину до того, как он свяжется с клетками, то белок совершенно не проявляет свою лизирующую способность. Этот парадоксальный на первый взгляд факт многое проясняет в механизме действия перфорина на клетки.  Киллерная клетка выделяет молекулы перфорина, и эти молекулы встраиваются в мембрану клетки-мишени. Там они полимеризуются, т. е. соединяются друг с другом. Полимеризация происходит только в присутствии ионов кальция. Образующийся полимер может принимать различные конфигурации, но в оптимальных условиях конечный продукт полимеризации имеет форму цилиндра. При электронной микроскопии он выглядит как кольцо, если ориентирован вдоль пучка электронов, и как две параллельных линии - если поперек. Внутренний диаметр цилиндра, по данным Подана и Деннерта, варьирует от 5 до 20 нм.  Чтобы перфорин повредил клетку-мишень, его полимеризация должна происходить внутри мембраны, так как внедриться в мембрану могут только мономеры перфорина. Если полимеризация произойдет в растворе, то полимер не сможет проникнуть затем в мембрану и убить клетку. Смысл этого понятен: оказавшись во внеклеточном пространстве или кровотоке, где в избытке имеется кальций, перфорин быстро полимеризуется и становится неактивным, что исключает возможность случайного повреждения других, нормальных клеток организма.  Образование в клеточной мембране пор в результате полимеризации перфорина приводит к быстрому и легко наблюдаемому изменению состояния клетки.  Показано, что белки последних стадий каскада комплемента имеют значительную гомологию с перфорином : аминокислотные последовательности перфорина и этих белков во многих участках идентичны. Такое сходство между элементами гуморальной и клеточной иммунных систем не может быть случайным. Мы полагаем, что белки-убийцы обеих систем произошли от одного предкового белка и со временем дивергировали, специализируясь каждый для своей роли. 

Фат: действе на натуральные киллеры

Активность естественных киллеров в отношении клеток эритромиелолейкоза К-562 заметно увеличивается под влиянием ФАТ [ Braquet, P., and Rola-Pleszczynski, M. (1987) ].  Известно, что активность естественных киллеров, а также цитотоксические свойства моноцитов и макрофагов обусловлены, по крайней мере частично, высвобождением из них TNF

Новый тип иммунных клеток, способных уничтожать опухоли

В результате работы, проведенной американскими и французскими исследователями, были обнаружены мышиные иммунные клетки, одновременно выполняющие функции посредников и киллеров. Если удастся идентифицировать подобные клетки у человека, они могут быть использованы в терапии, направленной на обнаружение и уничтожение опухолей.  Ученые считают, что эти клетки, получившие название продуцирующих интерферон киллерных дендритных клеток (IKDC), не были обнаружены ранее в силу своей крайней малочисленности – они составляют не более 1/10 общего числа дендритных клеток селезенки.  Функционирование иммунной системы основано на взаимодействии клеток разных типов. Одними из первых на пути поражающих организм бактерий или опухолевых клеток появляются натуральные киллеры (НК). Эти клетки уничтожают захватчиков, разрушая их мембрану. НК синтезируют молекулы, которые информируют о произошедшем вторжении другие клетки иммунной системы, в том числе дендритные клетки. Дендритные клетки, в свою очередь, передают сигнал тревоги дальше.  При изучении одного из типов дендритных клеток исследователи университета Джонса Хопкинса заметили, что на их мембране присутствуют молекулы, считающиеся маркерами НК. Оказалось, что эти клетки являются своего рода гибридами, несущими молекулярные характеристики как НК, так и дендритных клеток и синтезирующие биологически активные вещества, характерные для обоих типов клеток.  В начале своего жизненного пути IKDC ведут себя как обычные НК, но после встречи с патогеном они превращаются в дендритные клетки. Обратный процесс превращения из дендритной клетки в НК не наблюдался.  Как оказалось, IKDC в виде натуральных киллеров содержатся в крови, слизистой кишечника, печени и других органах – везде, где возможен контакт с патогенами. После взаимодействия с чужеродными агентами значительная часть трансформированных IKDC перемещается в лимфатические узлы.  Французская группа из института им. Густава Росси вводила мышам противоопухолевый препарат Гливек (Gleevec), блокирующий патологический белок, синтезируемый опухолевыми клетками, и фактор роста НК. Комбинация Гливек/фактор роста служила своего рода приманкой для IKDC. При этом опухоли у мышей, которым были сделаны параллельные инъекции IKDC, существенно уменьшились в размерах, чего не произошло при введении животным обычных натуральных киллеров.  В настоящее время исследователи активно занимаются поисками клеток-аналогов у людей. Обнаружение таких клеток откроет новые возможности лечения инфекционных и онкологических заболеваний.