25+

Жерносек А.К.

Лекции по фармацевтической химии

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Антибиотики, близкие по структуре к

Цефалоспорины (цефемы) – антибиотики,

цефемам («истинным цефалоспоринам»

являющиеся производными 7-аминоцефало-

H

H OCH3

спорановой или 7-аминодезацетоксицефало-

R1

N OCH3 S

спорановой кислоты.

O O

N

R1

N

O

H N

S

H N

S

R2

O

N

R2

2

2

COOH

O

N

O

CH3

N

COOH

O

O

CH3

COOH

O

H

COOH

H2N

H H

5

R1

N

7

6

S

4

(6R,7R)-7-амино-3-метил-8-оксо-5-

O

N

N

3

R2

тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-

O

O 8

1

2

CH3

карбоновая кислота

COOH

COOH

История создания

O

H

HO

N

S

1945 - Итальянский учёный Giuseppe

NH2

O

N

O

CH3

Brotzu (1895-1976) выделил из пробы

O

COOH

O

морской воды в Сардинии у места

Английский биохимик Edward Penley Abraham (1913-

слива в море сточных вод грибок

Cephalosporium acremonium и

1999) – «продвижение» полусинтетических

установил, что выделяемые им

цефалоспоринов.

продукты обладают антимикробной

H

S

N

S

активностью

1953 – Выделен и идентифицирован цефалоспорин С

O

O

N

O

CH3

(«микропримесь к микропримеси») – низкая

COONa

O

антимикробная активность, нет фермента аналогичного

амидазе пенициллинов. У цефалоспоринов нет

Вторая половина 1970-х – создание цефалоспоринов

перспектив?

II и III пололения. В нестоящее время в медицинской

практике используются около 40 цефалоспоринов.

Химическая классификация цефалоспоринов

N-замещённые цефалоспорины

Цефалоспорины-кислоты

R3

H

H C

NH

H

H

3

N

N

S

R1

N

S

R1

N

N

N

S

S

N

O

N

O

N

O

R2

R

N O

N

S

2

N

O

COOH

O

COONa

COOH

O

O O

Аминоцефалоспорины

NH2

H

N

N

NH

H

N N

NH2

H

S

N

H3C

N

S N N CH3

R1

N

S

O O

O O

N

N

CH3

O O

N

S

R2

HO

COONa

COOH

COOH

2011/2012

1

Жерносек А.К.

Иминоцефалоспорины

N R3 H
N		S
R1
O O	N	R2
		COOH
N	OCH3
	H
S	N	S
N O		N	O CH3
H2N	O	COONa	O

Лекции по фармацевтической химии

Классификация по поколениям (АТХ) J01D Другие бета-лактамные АБ

J01DB Цефалоспорины первого поколения

J01DB01 Цефалексин

J01DB04 Цефазолин

J01DC Цефалоспорины второго поколения

J01DC01 Цефуроксим

J01DC04 Цефаклор

J01DD Цефалоспорины третьего поколения

J01DD01 Цефотаксим

J01DD02 Цефтазидим

J01DD04 Цефтриаксон

J01DE Цефалоспорины четвёртого поколения

J01DE01 Цефепим

	Поколение	Характеристика
	Первое	Активны в отношении Гр+ кокков (кроме
		энтерококков), в том числе и образующих
		БЛ. Разрушаются БЛ Грбактерий
	Второе	Действуют не только на Гр+ кокки, но и
		некоторые Грмикроорганизмы
	Третье	Более активны, чем ЦС I и II в отношении
		Гр-. Стафилококк и другие кокки к ним
		менее чувствительны
	Четвёртое	Менее активны в отношении Гр+, чем ЦС I,
		и не превышают по активности действие
		ЦС III на Гр-, но более устойчивы к
		действию БЛ и высокоэффективны в
		отношении анаэробов

Связь структуры и действия

В основе полусинтетических ЦС лежит структура 7- АЦК или 7-АДЦК. Биологической активностью обладают соединения, у которых 6-й и 7-й атомы в остатке 7-АЦК (7-АДЦК) имеют R-конфигурацию. Антибиотики, у которых в 7-м положении содержится метоксигруппа, имеют S-конфигурацию данного атома)

R		H	H	H	5
	1	N		6	S	4
		7
						3
		O		N
			8			R2
		O		1	2
					COOH

Положение С2

При замещении карбоксильной группы на сложноэфирную получают цефалоспориныпролекарства, применяемые перорально. Они хорошо всасываются в ЖКТ и затем в плазме гидролизуются неспецифическими эстеразами с образованием активного антибиотика

OCH3 N H

O	N	S
	O	N		O NH2
	O			O O
		O	O
		H3C	O	CH3

Положение С3

Заместитель оказывает существенное влияние на фармакокинетические свойства цефалоспоринов. В

качестве заместителей обычно используют азот и серусодержащие ГЦ системы. Введение заместителей с четвертичным аммониевым азотом приводит к увеличению АБ активности соединения (особенно в отношении Гр-)

	H3C	CH3
	N O H COOH
S	N		S
	O O
N		N	N
H2N			COO

2011/2012

2

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Положение С4

Введение алкоксигрупп уменьшает АБ активность, причём тем сильнее, чем больше атомов С содержится в алкоксильном остатке

Положение S5

Образование сульфоксидов уменьшает биологической активности, замена S на O или C повышает её

COONa

H OCH3 NN

NO NNCH3

HO	O O	N	S
			COONa

NH2 H N

O ONCl COOH

У иминоцефалоспоринов Z-изомеры (син-изомеры) более активны, чем E-изомеры (анти-изомеры).

		OCH3	H3CO	H
	N	H	N
	S	N R	S	N R
		O		O
	N		N
	H2N		H2N

Положение С6

Введение заместителей приводит к полной потере АБ свойств

Положение С7

Изменение N-ацильного заместителя - основной способ модификации фармакологических свойств ЦС и используется для получения ПС ЦС. Введение CH3O- (цефамицины) или N-формиламиногруппы повышает устойчивость в отношении БЛ

H OCH3

S N S

O ON O NH2Цефокситин

COONa O

ЦЕФАЗОЛИН НАТРИЯ

(CEFAZOLIN SODIUM)

		H	H3C	N
N	N	N	S S	N
	N O		N	S
N		O
			COONa

натрия (6R,7R)-3-[[(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)сульфанил]- метил]-8-оксо-7-[(1H-тетразол-1-илацетил)амино]-5-тиа-1- азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 500 и 1000 мг.

ЦЕФАЛЕКСИН МОНОГИДРАТ

(CEFALEXIN MONOHYDRATE)

NH2 H
N		S
O O	N	H2O
		CH3
		COOH

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-амино-2-фенилацетил]амино]-3-метил- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоновой кислоты моногидрат

Капсулы по 250 и 500 мг; порошок для приготовления 100 мл суспензии для приёма внутрь 125 мг/5 мл и 250 мг/мл.

ЦЕФАКЛОР

(CEFACLOR)

NH2				H
				N				S
										H2O
	O			O		N				Cl
									COOH

(6R,7R)-7-[[(2R)-2-амино-2-

фенилацетил]амино]-3-хлор-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоновая кислота

Порошок для приготовления суспензии

(60 мл) 250 мг/5 мл.

2011/2012

3

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ЦЕФОПЕРАЗОН НАТРИЯ

(CEFOPERAZONE SODIUM)

ГЕПАЦЕФ

O

O O

МЕДОЦЕФ

N

N

NH H

N

N ЦЕФОБИД

H3C

N

S

N

N CH3

HO

O

O

N

S

COONa

натрия (6R,7R)-7-[[(2R)-2-[[(4-этил-2,3-

диоксопиперазин-1-ил)карбонил]амино] -

2-(4-гидроксифенил)ацетил]амино]-3-

[[(1-метил-1Н-тетразол-5-ил)сульфанил]

метил]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]

окт-2-ен-2-карбоксилат

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 1000 мг.

	ЦЕФОТАКСИМ НАТРИЯ				БИОТАКСИМ
	(CEFOTAXIME SODIUM)				ВАЛОРАН
		OCH3			СПОРИМ
	N				ЦЕФАНТРАЛ
		H			ЦЕФОСИН
		N	S
	S				КЛАФОРАН
		O	N	O CH3	ЦЕФАБОЛ
	N
	H2N	O	COONa	O

натрия (6R,7R)-3-[(ацетилокси)метил]-7- [[(2Z)-2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- (метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5- тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилат

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 500 и 1000 мг.

	ЦЕФУРОКСИМ НАТРИЯ	ЗИНАЦЕФ
	(CEFUROXIME SODIUM)
		АКСЕТИН

			OCH3			БИОФУРОКСИМ
N			H			КИМАЦЕФ
O			N		S	МЕГАСЕФ

O	N	O NH2
	O	O
	COONa

натрия (6R,7R)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-[[(Z)- (2-фуранил)-2-(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо- 5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2- карбоксилат

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 250, 750 И 1500 мг.

	ЦЕФУРОКСИМ АКСЕТИЛ				ЗИННАТ
	(CEFUROXIME AXETIL)
					ЗИНЕКС
		OCH3
					МЕГАСЕФ
		N H			ЦЕТРИТ
	O	N	S
					ЦЕФУРОКС
		O	N	O	NH2
		O		O O O
			O
			H3C	O	CH3

(1RS)-1-(ацетокси)этил (6R,7R)-3-[(карбамоилокси)метил]-7-[[(Z)- (2-

фуранил)-2-(метоксиимино)ацетил]амино]-8-оксо-5-тиа-1-азабицикло [4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат

Таблетки ПО по 250 и 500 мг; порошок для приготовления суспензии для приёма внутрь

125 мг/5 мл.

ЦЕФТРИАКСОН НАТРИЯ						РОЦЕФИН
(CEFTRIAXONE SODIUM)						БИОТРАКСОН
		OCH3				ЛОРАКСОН
						МЕДАКСОН
	N	H				РОСИН
		N		S	CH3	ТРИКСОЦЕФ*
S		O O				ЦЕФАКСОН
H	N		N	S	N N	ЦЕФАМЕД
	N			COONa	N	3,5H2O
2						ONa
динатрия (6R,7R)-7-[[(2Z)-(2—аминотиазол-4-					O

ил)(метоксиимино)ацетил]амино]-3-[[(2-метил-6-оксидо- 5-оксо-2,5-дигидро-1,2,4-тиазин-3-ил)сульфанил]метил]- 8-оксо-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 250, 500,1000 и 2000 мг.

ЦЕФТАЗИДИМ					ФОРТУМ
(CEFTAZIDIME)
					БИОТУМ
	H3C		CH3
					ЛОРАЗИДИМ
	O	H	COOH		ЦЕФТУМ
	N
S		N		S
	N O		N	N	5H2O
H2N		O
				COO

(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-амино-1,3-тиазолил-4)-2- [(1-карбокси-1-метилэтокси)имино]ацетилl]амино]-8-

оксо-3-[(1-пиридинио)метил]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0] окт-2-ен-2-карбоксилат пентагидрат

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 250, 500, 1000 и 2000 мг.

2011/2012

4

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

CПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

Исходным веществом для синтеза является 7-АЦК,
которую получают из цефалоспорина С,
синтезируемого БТ способом. В отличие от 6-АПК
7-АЦК сложно получить ферментативным
гидролизом, основным методом получения 7-АЦК
является химическое дезацилирование.
	O	H
HO		N		S	NaClO/HCOOH
	NH2	O	N		O	CH3
	COOH	O		COOH		O
	O	Цефалоспорин С
N	S		H2O	H2N		S
	N	O	CH		O O	N	O	CH3
O	COOH	O	3	O		7-АЦК COOH		O
			HOOC
	иминолактон

При получении ЦС проводят ацилирование 7-АЦК по

аминогруппе и модификацию ацетилоксиметильной

группы:

CH3

H2N

S

N

O

CH

+ N

N

O

CH3

3

O CH3

O

COOH

O

N

N

O

ангидрид тетразолилуксусной

H

и триметилуксусной кислот

5-метил-1,3,4-тиадиазол-

N N

N

N

S

2-меркаптан

N

H3C

S

SH

- (CH3)3COOH

N

O

N

O

CH - CH COOH

N

O

3

3

COOH

O

H

H3C

N

N

N

N

S

S

N

Цефазолин

N

O

N

S

N

O

COOH

КАРБАПЕНЕМЫ

Карбапенемы – АБ, в основе структуры которых лежит БЦ система, состоящая из конденсированных -

лактамного и пирролидинового колец.

Известно около 20 природных карбапенемов. Важнейшие - оливановая кислота (Streptomyces olivaceus) и тиенамицин (S. cattleya). Это АБ ШСД,

относительно малотоксичны, но химически очень нестабильны.

		OHH H					OH H H
H	C		S	OH	H	C		S	NH2
3		N			3		N
		O	COOH				O	COOH

Тиенамицин инактивируется цистамином, при этом атом азота цистамина взаимодействует с аминогруппой тиенамицина. Защитить аминогруппу ацилированием или метилированием не удаётся.

Введение в молекулу остатка гуанидина стабилизирует молекулу, но получение такого соединения оказывается очень сложным.

1980 - синтез N-формидоильное производного тиенамицина

	OH			H
H3C
			S	N NH
		N
	O
			COOH

		H3C						Имипенем
		H3C						разрушается
		H N						дегидропептидазой
NH2							O	почек I типа с
		S						образованием
HOOC						COONa токсичных продуктов.

Его применяют только совместно! с циластатином – ингибитором ДПП I типа.

При модификации									H H3C	CH
заместителя в 3-м									N	3
		OH							N
положении и введении						CH3
	H C								O
CH - в 4-е положение
3	3
получен меропенем,								S
который не разрушается				N
		O
ДГП и более активен в						COOH

отношении Гр-.

2011/2012

5

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

COOH

			H	H
				N
OH			N
		CH3
H3C				O
		S
	N			Эртапенем
O
		COOH
			H	O O
CH3		CH3	N
HO				N S NH2
		S
	N			H
O
		COOH	Дорипенем

Связь структуры и действия

Карбапенемы имеют малый размер молекул и находятся в растворе в виде цвиттер-ионов, поэтому хорошо проникают в периплазматическое пространство микробной клетки.

Транспорт карбапенемов через внешнюю мембрану происходит не только через пориновые каналы, но и через каналы D2- белков.

Карбапенемы способны связываться с ПСБ 2-го типа, который имеется у МО, устойчивым ко многим антибиотикам

Карбапенемы - АБ ультраширокого спектра действия. К ним чувствительны Гр+ и многие Граэробные и анаэробные микроорганизмы.

Устойчивы к БЛ, разрушающим пенициллины и цефалоспорины.

Могут быть использованы для лечения полимикробных и смешанных аэробно-анаэробных инфекций, а также для первичной терапии инфекционного процесса до определения его бактериальных возбудителей.

J01DH Карбапенемы

J01DH02 Меропенем

J01DH51 Имипенем и ингибитор фермента

Как у пенамов и цефемов атом С(5) в карбапенемовом ядре имеет R-конфигурацию. Конфигурация атома С(6) не R, а S.

	H H		H	R
R3			4	2
		5
	6	N		3	S	R1
O 7				2
		1
				COOH

Положение С3

Модификация молекулы в данном положении может приводить к повышению устойчивости соединения к действию кислот и БЛ. Введение амидиновой группы в 2-тиоэтильный фрагмент карбапенема повышает активность антибиотика в отношении Гр-.

Положение С3

Введение метильной группы повышает устойчивость антибиотика к действию дегидропептидаз почек.

Положение С6

Даже при отсутствии заместителя АБ действие вещества сохраняется. Максимальной АБ обладают карбапенемы, содержащие в 6 -положении 1R- гидроксиэтильную группу. Она защищает -лактамное

кольцо и обеспечивает устойчивость к действию БЛ. 6-Ациламидные производные карбапенема химически нестабильны и биологически неактивны

	ИМИПЕНЕМ	ТИЕНАМ
	(IMIPENEM)
		ИМИЦЕНЕМ-ТФ*

OH			ЦИЛАПЕНЕМ*
H3C			H
		S	N NH
	N
O
		COOH

(5R,6S)-6-[(R)-1-гидроксиэтил]-3- [[2- [(иминометил)амино]этил] тио]-7-оксо-1- азабицикло [3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота

Порошок для приготовления раствора для инъекций (инфузий), суспензии для инъекций

по 250/250 мг или 500/500 мг.

Только вместе с циластатином!

2011/2012

6

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

МЕРОПЕНЕМ						МЕРОНЕМ
(MEROPENEM)						БОРИНЕМ*
						МЕТРИЛ
			H	C	CH3	РЕПЛОНЕМ
		H	3	N		САЙРОНЕМ
OH	CH3	N				ТИВОМЕР
H3C				O
		S
O	N		3H2O
	COOH

(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(диметилкарбамоил)-3-

пирролидинил]тио]-6-[(1R)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1- азабицикло[3.2.0]гепт-2-ен-2-карбоновая кислота, тригидрат

Порошок для приготовления раствора для инъекций (в/в) по 500 и 1000 мг.

CПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБАПЕНЕМОВ

Природные карбапенемы синтезируются МО в незначительных количествах и очень неустойчивы, поэтому имипенем и меропенем получают путём полного химического синтеза

O

O

O

O

CH2C6H5

OCH2C6H5 CH CHO

C6H5H2C O H N R

3

NH

O

дибензиловый эфир L-

аспарагиновой кислоты

OH

OH

O

H C

OCH

C H

H3C

3

2

6

5

O -N2

NH

NH

O

OH

O

HN

OCH2C6H5

OH

O

1) Si(CH3)3Cl

H3C

H3C

Имипенем

O2) HS(CH2)2NH2

S

O

N

N

NH

3) HCOOH + NH3

O

COOH H

N

OCH

C H

5

O

2

6

МОНОБАКТАМЫ

Монобактамы – антибиотики, являющиеся производными 3-аминомонобактамовой

кислоты .

Продуценты монобактамов - бактерии родов

Acetobacterium, Gluconobacterium, Chromobacterium,

отдельные виды рода Pseudomonas. Впервые монобактамы были описаны в конце 1970-х – начале 1980-х годов. До этого считалось, что антимикробной активностью могут обладать только бициклические -лактамы

Практическое применение имеет лишь один представитель монобактамов – азтреонам (получают путём полного химического синтеза!).

		H3C									Монобактамы
						COOH				J01DF
	H3C
											J01DF01 Азтреонам
		N O				H
S	N					N			CH3
			O
H2N						O		N SO3H

АБ узкого спектра действия. Активен в отношении Гр- и обладает устойчивостью по отношению к БЛ. Используется при тяжелых инфекциях, вызванных Грмикрофлорой, устойчивой к другим антибиотикам. Вводится только парентерально (в/м и в/в). Хорошо проникает в различные ткани и органы.

Связь структуры и действия

		H	H	H R
R	3	N			2
			3	N2
		O
		O	4	1 R1

Положение N1

В N-незамещённом монобактаме ациламидная связь слишком прочна, поэтому АБ у такого соединения отсутствует. Основная роль ЭА группы (чаще всего – SO3H), находящейся при атоме азота, заключается в ослаблении ациламидной связи

2011/2012

7

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Положение С2

Введение метильной или карбамоилоксиметильной группы увеличивает устойчивость антибиотика по отношению к БЛ, однако с увеличением размера заместителя АБ активность уменьшается.

Положение С3

Данный атом должен иметь S-конфигурацию. Наиболее активны монобактамы, содержащие в 3 -

положении такой же N-ацильный фрагмент, что и цефалоспорины 3-го и 4-го поколений. Введение в 3 -положение метоксиили N-формиламиногруппы

повышает устойчивость антибиотика по отношению к БЛ.

АЗТРЕОНАМ АЗАКТАМ

(AZTREONAM) АЗТРЕАБОЛ

		H3C	COOH
	H3C
		N O H
S			N	CH3
	N	O
				N SO3H
H2N			O

(Z)-2-[[[(2-амино-4-тиазолил)[[(2S,3S)-2-метил-4-оксо-1-

сульфо-3-азетидинил]карбамоил]метилен]амино]окси]-2- метилпропановая кислота

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 500 и 1000 мг.

Ингибиторы бета-лактамаз

СУБСТРАТНЫЙ ПРОФИЛЬ БЛ

-Лактамазы – ферменты, катализирующие

гидролиз амидной связи в -лактамном

ПЕНИЦИЛЛИНАЗЫ

БЛ ШИРОКОГО

кольце пенициллинов, цефалоспоринов,

СПЕКТРА

карбепенемов и монобактамов.

ДЕЙСТВИЯ

H

H

ЦЕФАЛОСПОРИНАЗЫ

R

N

S

CH

3

R

N

S

CH

3

O

N

-лактамаза

N

Природные пенициллины и аминоП легко

CH

H2O

O

CH

O

3

HOOC

H

3

разрушаются при действии БЛ. Устойчивость

COOH

COOH

карбоксиП и изоксазолП значительно выше. ЦС I

пенициллоиновая кислота

сравнительно легко гидролизуются БЛ, в ЦС III

H2N

S

-лактамаза H2N

S

+ CH3COOH

(особенно цефуроксим) устойчивы к действию многих

N

O

CH3 H2O

HOOC

N

БЛ. Карбапенемы и азтреонам также высокоустойчивы

O

CH2

по отношению к большинству БЛ.

COOH

O

COOH

цефалоспороиновая кислота

СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБНЫЕ ИНГИБИРОВАТЬ БЛ

Суицидные ингибиторы – вещества, которые

расщепляются при взаимодействии с ферментом.

Продукты разрушения ковалентно связываются с

активным центром фермента и необратимо

ОБРАТИМЫЕ

НЕОБРАТИМЫЕ

ингибируют его.

ИНГИБИТОРЫ

ИНАКТИВАТОРЫ

По химическому строению СИ являются -

Оксациллин

лактамными соединениями. К ним относятся:

Азтреонам

Модификаторы

Вещества,

клавулановая кислота (производное оксопенема)

ЦС III

S-диоксиды пенамов

аминокислот

блокирующие

O

O

O

O

АЦ фермента

O

S

N

OH

CH3

S

N

N

N

N

CH3

N

CH

O

3

СУИЦИДНЫЕ ИНГИБИТОРЫ

COOH

O

COOH O

COOH

2011/2012

8

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Ингибиторы БЛ входят в состав комбинированных лекарственных средств, содержащих бета-лактамные АБ (обычно аминопенициллины или пиперациллин), разрушающиеся БЛ.

NH2

H

N

S

CH3

N

O

CH3

O

Данные ЛС получают путём

O

O

смешивания в определённом

соотношении АБ и ингибитора или

O

путём их химической сшивки.

O

O

CH3

Сультамицин

N

S

CH3

O

O

Связь структуры и действия

Клавулановая кислота - природное соединение. Её продуцентом является Streptomyces clavuligerus.

Антимикробная активность КК невелика, поэтому в качестве самостоятельного ЛС она не используется. КК малотоксична. Её основным недостатком является невысокая химическая устойчивость. В состав ЛС КК обычно входит в виде калиевой соли.

6	5			O 4			OH
7
		N		3
O	1			2
				COOH

Положение C2

Превращение карбоксильной группы в сложноэфирную (метиловый, бензиловый эфиры) или её удаление не изменяет биологической активности соединения.

Положение C3

При гидрировании двойной связи ингибирующая активность уменьшается. Замена OH-группы на амино-, дибензиламино-, фенилили N- формиламиногруппу значительно увеличивает активность

Положение O4

Тиоаналог КК обладает менее выраженными ингибирующими свойствами, чем природное соединение

СУЛЬБАКТАМ НАТРИЯ

(SULBACTAM SODIUM)

O S O CH3

ONCH3 COONa

натрия (2S,5R)-3,3-диметил-7-оксо-4- тиа-1-азабицикло[3.2.0]гептан-2- карбоксилат 4,4-диоксид

Применяется обычно вместе с цефоперазоном или ампициллином в виде порошка для приготовления раствора для инъекций.

СУЛЬПЕРАЗОН

СУЛЬПЕРАЦЕФ

СУЛАЦИЛЛИН

СУЛЬБАЦИН

СУЛЬТАСИН

КАЛИЯ КЛАВУЛАНАТ

(POTASSIUM CLAVULANATE)

(субстанция)

O

OH

АУГМЕНТИН

АМКЛАВ

O

N

АМОКЛАВ

COOK

АМОКСИКОМБ

калия (Z)-(2R,5R)-3-(2-

и др.

гидроксиэтилиден)-7-оксо-4-окса-1- азабицикло[3.2.0]гептан-2-карбоксилат

Чаще всего применяется вместе с амоксициллином в виде таблеток ПО, порошка для приготовления суспензии для приёма внутрь и порошка для приготовления раствора для инъекций.

2011/2012

9

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЦЕФАЛОСПОРИНОВ

1. Физико-химические и химико-аналитические свойства

Внешний вид и растворимость

Большинство цефалоспоринов представляют собой натриевые соли соответствующих кислот. Данные вещества являются белыми или почти белыми порошками (некоторые могут быть желтоватыми), которые легко растворимы в воде (табл. 1). Некоторые цефалоспорины (особенно цефазолина натриевая соль) гигроскопичны. Цефалексин, цефаклор и натриевые соли цефтриаксона и цефтазидима являются кристаллогидратами.

Кислотные формы цефалоспоринов (цефалексин, цефтазидим) и эфиры (цефуроксима аксетил) мало растворимы в воде. В этиловом спирте как солевые, так и кислотные формы антибиотиков данной группы растворяются хуже, чем в воде. Все формы цефалоспоринов практически нерастворимы в хлороформе и эфире.

Таблица 1

Физические свойства лекарственных веществ группы цефалоспоринов

Вещество	Внешний					Растворимость
				вода	этанол		другие
		вид
Цефазолина	белый или почти			легко	очень
натриевая	белый	порошок,			мало
соль (ЦЗ)	очень	гигроско-
	пичен,	обладает
	полиморфизмом
Цефалексин	белый или почти			1:100	практи-		1:30 в 0,2% HCl, растворим в
(ЦЛ)	белый	кристал-			чески		растворах щелочей, практиче-
	лический		поро-		нерас-		ски нерастворим в хлорофор-
	шок				творим		ме и эфире
Цефаклор	Белый или слегка			мало			ПрН в метаноле и в метилен-
(ЦК)	желтый порошок.						хлориде
Цефоперазо-	белый или слегка			легко	мало		растворим в метаноле
на натриевая	желтоватый		по-
соль (ЦП)	рошок,	гигро-
	скопичен,		обла-
	дает	полимор-
	физмом

2011/2012