26+

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Аминогликозиды (аминоциклитолы) -

антибиотики гликозидной природы, агликонами которых являются производные циклогексана, содержащие гидроксильные, аминоили гуанидиновые группы.

Первый аминогликозидный АБ – стрептомицин – открыт З. Ваксманом в 1943 году.

Зельман Абрахам Ваксман

(1888–1973)

Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 1952 г.

ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ

Родоначальным веществом, лежащим в основе структуры агликона АГ, является D-стрептамин

	NH2	2 NH2			H2N
	3
4	OH	OH			HO			OH
				1	HO			NH2
OH 5		6						OH
		OH
При замещении аминогрупп						HN
на остатки гуанидина								NH2
образуется D-стрептидин -						HN 3
агликон стрептомицина,					HO			OH
антибиотика,					HO			NH NH2
продуцируемого								OH 1
Streptomyces griseus.								NH

Стрептомицин - 4-монозамещённое производное стрептидина.

				HN
				NH2
	O	O	4	HN
H				OH
	O		HO	NH NH2
		1
H3C				OH	NH
		2		D-стрептидин
L-стрептоза	OH	O
HO	O	1
HO		N
			CH3
HO		H

N-метил-L-глюкозамин

CHO

O

H

OH

OH

H

OH

O

O

H

OH

HO

H

H3C

HO

CH2OH

OH

OH

OH OH

L-ликсоза

-L-ликсофураноза

L-стрептоза

CHO

5-дезокси-3-С-формил-

-L-ликсофураноза

HO

H

H

OH

HO

HO

HO

HO

H

O

HO

O

HO

H

HO

OH HO

NH CH3

CH2OH

HO

HO

L-глюкоза N-метил-L-глюкозамин

При удалении из молекулы D-		H2N
стрептамина OH-группы при С	2
образуется 2-дезокси-D-		HO
стрептамин - агликон		HO	NH2
большинства АГ антибиотиков			OH

ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ДЕЗОКСИ-D-СТРЕПТАМИНА

	4,5-ЗАМЕЩЁННЫЕ					4,6-ЗАМЕЩЁННЫЕ
	R1	O	4 H2N			R1 O 4 H2N
						HO	6	NH2
			O	NH2
		R2				Канамицин	O
			5	OH
Мономицин				Неомицин		Гентамицин	R2
						Тобрамицин
							Амикацин

Канамицин – АБ, продуцируемый Streptomyces kanamyceticus. Природный АБ является смесью канамицина А, канамицина B и канамицина С.

		R2
HO				O
HO				R1
						H2N
					O
						HO	NH2
							O
Антибиотик		Заместители						OH
		R1		R2			O
Канамицин А		-OH		-NH2				OH
							HO
Канамицин B		-NH2		-NH2
							NH2
Канамицин C		-NH2		-OH
							3-D-глюкозамин

2011/2012

1

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

При взаимодействии канамицина А и (2S)-4- амино-2-гидроксибутановой кислоты получают полусинтетический АГ антибиотик амикацин.

	NH2
	HO	O
	HO	OH
			H2N		H OH
			O
			HO		N	NH2
	Амикацин обладает			O	O
	большей устойчивостью к					OH
	действию вырабатываемых				O
	МО ферментов,			HO	NH2	OH
	инактивирующих АГ
	антибиотики.

	NH2	ацетилирование
	аденилирование	O
	HO
	HO	OH	ацетилирование
	фосфорилирование		H2N	H OH
			O
			HO	N	NH2
			O	O
					OH
				O
	аденилирование HO				OH
				NH2

Основной механизм устойчивости МО к АГ - ферментативная модификация молекул антибиотиков.

Аминогликозидмодифицирующие ферменты:

ацетилтрансферазы;

фосфотрансферазы; аденилилтрансферазы.

Получить аминогликозид, не подвергающийся инактивации бактериальными ферментами, невозможно. Можно лишь уменьшить число амино- и гидроксильных групп, доступных для модификации. Ацильный остаток, присутствующий в молекуле амикацина, защищает от ацетилирования NH2-группу в 3-м положении в остатка 2-дезоксистрептамина и OH-группу во 2-м положении остатка 3- глюкозамина.

Гентамицин - смесь нескольких антибиотиков,

продуцируемых Micromonospora purpurea.

У всех гентамицинов в 6-м положении циклогексанового кольца находится остаток гарозамина (3-дезокси-4-С-метил-3-метиламино-L- арабинопиранозы), а в 4-м положении – остаток пурпурозамина, содержащий различные радикалы при 6-м атоме углерода.

В смеси гентаминцинов доминируют гентамицин C1

(20–35%) и гентамицин С1a (10–30%).

Лекарственным средством является гентамицина сульфат, который представляет собой смесь сульфатов различных гентамицинов.

R2 NHR1

замещённые

HO

R3

O

пурпурозамины

HO

NH2

H N

2

O

NH2

HO

O

Гентамицины

Заместители

R1

R2

R3

O

С1

-CH3

-H

-CH3

HO

CH

NH

3

С1a

-H

-H

-H

OH

С2

-H

-H

-CH3

H3C

С2a

-H

-CH3

-H

гарозамин

С2b

-CH3

-H

-H

HO HO

		ПС производным гентамицина В
NH2		является изепамицин (АГ IV
		поколения). Он более устойчив к
O		действию АГ-модифицирующих
		ферментов, чем гентамицин
OH		H2N	H			OH
	O		N				NH2
		HO
		O		O
		HO	O				CH3
						NH
						OH
			H3C

2011/2012

2

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Тобрамицин – АГ антибиотик, синтезируемый
Streptomyces tenebrarius.
	NH2
	O	2,6-диамино-2,3,6-тридезокси- -
HO		D-рибо-гексопиранозил
	NH2	H2N	2-дезокси-L-стрептамин (?)
			BP
		O
		HO	NH2
		O	OH
3’-дезоксиканамицин В
			O
		HO	OH
3-амино-3-дезокси- -D-глюкопиранозил NH2

ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ

Имеют широкий спектр действия.

В малых концентрациях действуют бактериостатически. Связываются со специфическими белками-рецепторами на 30S СЕ рибосом. Это приводит к нарушению образования инициирующего комплекса между матричной РНК и 30S СЕ рибосомы. В результате возникают дефекты при считывании информации с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста и развития микробной клетки.

В больших концентрациях нарушают проницаемость

ибарьерные функции цитоплазматической мембраны

ипоэтому обладают бактерицидным действием

Поколение	Антибиотики	Особенности
Первое	Стрептомицин	Известно 15 инактивирующих
	Канамицин	ферментов
Второе	Гентамицин	Имеют более высокую активность
		к синегнойной палочке,
		инактивируются 10 микробными
		ферментами
Третье	Тобрамицин	Активны в отношении СГП,
	Амикацин	инактивируется только 3-мя
		ферментами
Четвёртое	Изепамицин	Имеют более широкий спектр
		действия по сравнению с другими
		аминогликозидами,
		инактивируются 3-мя ферментами

АГ первого поколения из-за токсичности применяют только для лечения специфических инфекционных заболеваний. Остальные АГ используются для лечения тяжелых системных инфекций, вызванных Грбактериями и стафилококками.

АГ могут применяться парентерально, перорально (???) и местно.

АГ – сильно полярные вещества. Они практически не всасываются в ЖКТ, поэтому в расчёте на системное действие вводятся только парентерально.

Величина объёма распределения составляет 0,15– 0,3 л/кг.

Транспортируются через мембраны путём активного транспорта, поэтому хорошо проникают в органы и ткани с интенсивным кровоснабжением.

Способны накапливаться в тканях внутреннего уха и коркового слоя почек, поэтому обладают ото- и нефротоксичностью.

Практически не подвергаются метаболизму. Выделяются почками в неизменённом виде

СТРЕПТОМИЦИНА СУЛЬФАТ

ГЕНТАМИЦИНА СУЛЬФАТ

(STREPTOMYCIN SULPHATE)

(GENTAMICIN SULPHATE)

H2N

R2

NHR1

NH2

HN

O

OH

R3

H

O

HO

O

O

HO

NH NH2

HO

OH

xH2SO4

Раствор для инъекций

H3C

NH2

3SO2

NH2

H N

OH

4

2

40 мг/мл; капли

O

O

NH2

глазные 0,3%; мазь

HO

HO

HO

O

H

O

0,1%; гидрогелевые

N

пластины 1мг/г.

CH3

HO

H

2

Смесь антибиотиков

O

CH3

бис[N,N′-бис(аминоиминометил)-4-O-[5-дезокси-2-O-[2-дезокси-2-(метиламино)- -

HO

L-глюкопиранозил]-3-C-формил- -L-ликсофуранозил]-D-стрептамина] трисульфат

NH

Порошок для приготовления раствора для инъекций по

H3C OH

500 и 1000 мг.

2011/2012

3

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ТОБРАМИЦИН				БРАМИТОБ
(TOBRAMYCIN)				ТАЙЗОМЕД
	NH2			ТОБРЕКС
				ТОБРИМЕД
HO	O			ТОБРОМ
				ТОБРОСОПТ
	NH2	H N
		O	2		Раствор для
				NH2
		HO			ингаляций 300
			O	OH	мг/4 мл; капли
					глазные 3
				O	мг/мл (0,3%);
			HO	OH	мазь глазная
				NH2	0,3%.

4-O-(3-амино-3-дезокси- -D-глюкопиранозил)-2-дезокси-6-O-(2,6- диамино-2,3,6-тридезокси-a-D-рибо-гексопиранозил)-L-стрептамин (?)

МАКРОЛИДЫ

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И КЛАССИФИКАЦИЯ

Макролиды – антибиотики гликозидной природы, основу структуры агликонов которых составляет макроциклическое лактонное кольцо, состоящее из 14–16 атомов.

1949 - Филиппинский учёный Abelardo Aguilar

(Eli Lilly) прислал в научное подразделение своей компании образцы почвы, собранной в Илоило на

Филиппинах. J.M. McGuire с сотр. выделили из них новый антибиотик (эритромицин).

1952 - Eli Lilly начала коммерческое распространение эритромицина, названного илозоном.

АМИКАЦИНА СУЛЬФАТ
(AMIKACIN SULPHATE)
	NH2
HO	O
HO	OH				2H2SO4
		H2N
				H	OH
		O
		HO		N	NH2
6-O-(3-амино-3-дезокси-α-D-			O		O
глюкопиранозил)-4-O-(6-амино-6-				O	OH
дезокси-α-D-глюкопиранозил)-1-N-			HO		OH
[(2S)-4-амино-2-гидроксибутаноил]-
2-дезокси-D-стрептамина сульфат					NH2
Порошок для приготовления раствора для инъекций по
250, 500 и 1000 мг; раствор для инъекций по 250 мг/2
мл.

		Всех, а не только углерода!
	ЧИСЛО АТОМОВ В ЛАКТОННОМ ЦИКЛЕ
	14-ЧЛЕННОЕ	15-ЧЛЕННОЕ 16-ЧЛЕННОЕ
		АЗАЛИДЫ
		N
	O		O
	O	O	O
	Эритромицин	O	Мидекамицин
	Олеандомицин		Джозамицин
	Кларитромицин	Азитромицин	Спирамицин
	Рокситромицин

ЭРИТРОМИЦИН

(ERYTHROMYCIN)

			O
	H3C
H3C	H3C		HO
	O HO
H3C			CH3
H3C N	O		O
	OH	O
	OCH3
H C			CH3
	O
3
HO	H3C

	CH3			Таблетки, покрытые
		OH
				кишечнорастворимой
		CH3		оболочкой по 100,
				250 и 500 мг; мазь
	O CH3
				глазная 10000 ЕД/г.

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в введения по 100 мг

(Э.ФОСФАТ)

(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-

метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-7,12,13-тригидрокси-3,5,7,9,11,13- гексаметил-6-[(3,4,6-тридезокси-3-диметиламино-β-D-ксило- гексопиранозил)-окси]-14-этил-оксациклотетрадекан-2,10-дион

КЛАРИТРОМИЦИН

КЛАЦИД

ЛЕРОКЛАР

(CLARITHROMYCIN)

КЛАБАКС

ФРОМИЛИД

КЛАБАКТ

ЭРАСИД*

O

КЛАРИКАР

КЛАРИМИЦИН

H3C

CH3

КЛЕРИМЕД

H3C

OH

КЛЕРОН

H3C

HO

O H3CO

CH3

H3C

CH3

Таблетки ПО по 250 и 500

H3C

N

O

O

мг; таблетки ПрД по 500

OH

O

O

CH3 мг; порошок и гранулы для

OCH3

приготовления суспензии

CH3

H C

O

для приёма внутрь по

3

HO

125 мг/5 мл и 250 мг/5 мл.

H3C

(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-

дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибо- гексопиранозил)окси]-12,13-дигидрокси-3,5,7,9,11,13- гексаметил-7-метокси-6-[(3,4,6-тридезокси-3- диметиламино-β-D-ксило-гексопиранозил)-окси]-14- этил-оксациклотетрадекан-2,10-дион

2011/2012

4

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

РОКСИТРОМИЦИН						РУЛИД
(ROXITHROMYCIN)
						КСИТРОЦИН
H3C O		O O				РОКСИ-ГМ
				N		РУЛОКС
		H3C			CH3
H3C		H3C		HO		OH
	O HO					CH3
H3C				CH3
H3C N		O		O
	OH		O		O	CH3
	OCH3
H C				CH3
		O
3			Таблетки ПО по 50, 100 и 150 мг.
HO
H3C

(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S,14R)- 4-[(2,6-дидезокси-3-C-метил- 3-O-метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-7,12,13-тригидрокси- 3,5,7,9,11,13-гексаметил-10-[(E)-[(2-метоксиэтокси)метокси]имино]-6- [(3,4,6-тридезокси-3-диметиламино-β-D-ксило-гексопиранозил)-окси]- 14-этил-оксациклотетрадекан-2-он

ЛИНКОЗАМИДЫ

Линкозамиды (линкосамиды) – группа лекарственных средств, включающая

природный антибиотик линкомицин

(продуцент Streptomyces lincolensis) и

полусинтетический - клиндамицин.

Описано более 500 природных антибиотиков

группы линкозамидов.

Узкий спектр действия (Гр+ кокки и

неспорообразующие анаэробы). Действуют бактериостатически или

бактерицидно, ингибируют синтез белка (50S).

ЛИНКОМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД

(LINCOMYCIN HYDROCHLORIDE)

H

CH3

H3C

N

ClO OH

H2O

HN

OH

CH3

метил 6,8-дидезокси-6-

O

[[[(2S,4R)-1-метил-4-

HO

пропилпирролидинил-

OH

2]карбонил]амино]-1-тио-D-

SCH3

эритро- -D-галакто-

октопиранозида гидрохлорид

Раствор для инъекций 300 мг/мл; капсулы по 250 мг; мазь 20 мг/г; гель 35 мг/г; стерильные салфетки.

СУМАМЕД

ЗЕТАМАКС

АЗИТРОМИЦИН

АЗИКАР

ЗИРОЛИН

(AZITHROMYCIN)

АЗИМАК

ЗИРОЛИД

АЗИМЕД

СУМАЛЕК

CH3

АЗИТРОКС

СУМАМОКС

H3C

N

CH3

АЗИТРУС

СУМАРОМ

H3C

OH

H3C

HO

O HO

CH3

H3C

CH3

H3C N

O

O

CH3

Таблетки ПО по 125, 250 и

OH

O

O

OCH3

500 мг, капсулы по 250 и

H C

O

CH3

500 мг; порошок для

3

приготовления суспензии для приёма внутрь

HO

H3C

100 и 200 мг/5 мл; ЛП для приготовления

раствора для инфузий по 500 мг.

(2R,3S,4R,5R,8R,10R,11R,12S,13S,14R)- 13-[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-

метил-α-L-рибо-гексопиранозил)окси]-3,4,10-тригидрокси-3,5,6,8,10,12,14- гептаметил-11-[(3,4,6-тридезокси-3-диметиламино-β-D-ксило- гексопиранозил)-окси]-2-этил-1-6-азаоксациклопентадекан-15-он

H3C	5	1		CH3			1-метил-4-н-пропилпролин
		N
	4		2		O
		3
							OH			-Cl
		H N			6		7 8			Клиндамицин
							CH3			1968
		OH
		4				5	O
		HO					2		1
							OH
галактопиранозный3									SCH3
цикл							-тиолинкозаминид

КЛИНДАМИЦИНА ГИДРОХЛОРИД
(CLINDAMYCIN HYDROCHLORIDE)
	H	CH	ДАЛАЦИН
H3C	N	3	ДАЛМАТИМ
		Cl
		O	КЛИНДАЦИЛ*
			Cl
	HN		CH3
	OH
			O
	HO		Капсулы по 150 и
			OH SCH3 300 мг.

метил 7-хлор-6, 7, 8-тридезокси-6-[[[(2S,4R)-1-метил-4-

пропилпирролидинил-2]карбонил]амино]-1-тио-L-трео-α-D- галакто-октопиранозида гидрохлорид

2011/2012

5

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

КЛИНДАМИЦИНА ФОСФАТ

(CLINDAMYCIN PHOSPHATE)

ДАЛАЦИН

H CH

3

H3C

N

ДАЛМАТИМ

O

Cl

КЛИНДАЦИЛ*

Раствор для

HN

CH3

инъекций 150

OH

мг/мл, гель для

O

наружного

HO

метил-7-хлор-6,7,8-

применения 1%,

тридеокси-6-[[[(2S,4R)-

крем вагинальный

O

1-метил-4-

пропилпирролидин-2-

2%, суппозитории

O

P O

SCH3

ил]карбонил]амино]-1-

вагинальные по

HO

тио-L-трео- -D-галакто-

100 мг.

октопиранозид-2-

дигидрофосфат

МЕТОДЫ КОНТРОЛЯ КАЧЕСТВА ЛИНКОЗАМИДОВ

	Характеристика	Линкомицина	Клиндамицина
		гидрохлорид	гидрохлорид
	Внешний вид	Белый или	Белый или
		почти белый	почти белый
		кристаллический	кристаллический
		порошок	порошок
	Растворимость	Очень (Ph.Eur)	Очень легко в
		легко в воде	воде, мало в
		(1:1), мало в	этаноле
		этаноле, очень
		мало в ацетоне,
		практически
		нерастворим в
		хлороформе и
		эфире (lgP =
		0,6)

Идентификация		ВТОРАЯ

		o ТСХ
ПЕРВАЯ		o ХР
o ИК
o хлориды

Линкомицин

ТСХ

Неподвижная фаза – силикагель G. Подвижная фаза – 2-пропанол – аммиачный БР (рН 9,6) - этилацетат (20:40:45,

клиндамицин 19:38:43). Проявитель – раствор KMnO4

Химическая реакция

Около 10 мг вещества растворяют в 2 мл разведенной хлороводородной кислоты и нагревают в течение 3 минут на водяной бане. Прибавляют 3 мл раствора натрия карбоната и 1 мл раствора натрия нитропруссида (20 г/л). Появляется фиолетово-красное окрашивание.

	Характеристика	Линкомицина	Клиндамицина
		гидрохлорид	гидрохлорид
	Прозр. и цв.	+	-
	рН (100 г/л)	3,5–5,5	3,0–5,0
	Уд. вращение	от +135 до	от +135 до
	(водн. 40 г/л)	+150	+150
	Сопут.	Линкомицин	ВЭЖХ
	примеси	B (ВЭЖХ)
	Вода,%	3,1–4,6	3,0–6,0
	Сульф. зола	Не более	Не более 0,5%
		0,5%
	Тяж. металлы	+	+
	Бак. эндотокс.	+	-

2011/2012

6

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Количественное определение

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Линкомицин

Линкомицин (89,5–102%)

Тетрациклины – группа АБ, представляющих

ГЖХ. НФ –

собой замещённые полигидроксикарбонильные

метилфенилсилоксан

гидроароматические соединения.

(3%), ПФ – гелий,

В основе химической структуры тетрациклинов лежит

детектор – ДИП, вн. ст.

частично гидрированное ядро нафтацена (тетрацена)

- дотриаконтан.

OH O

OH

O

O

11a 12

Клиндамицин (95,0–100,5%)

10

10a 11

12a

1

2

HO

9

NH2

ВЭЖХ. НФ – октилсиликагель, ПФ –

8

3

6a

5a

4a

OH

ацетонитрил – ФБР (рН 2,5) 200:800,

6

7

5

4

R2

R3 R

детектор – 210 нм.

R

1

N

CH

H4C

3

3

			ТЕТРАЦИКЛИНЫ
ПРИРОДНЫЕ				ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКИЕ
OH O OH O O				OH O OH O O
	HO		NH2	HO	NH2
HO CH3		N	OH		OH
	H3C		CH3	CH3 OH N
					CH3
				H3C
Тетрациклин				Доксициклин

Имеют широкий спектр действия. Действуют на Гр+ и ГрМО, спирохеты, лептоспиры, риккетсии, некоторые простейшие, крупные вирусы.

Обладают бактериостатическим действием. Ингибируют синтез белков в микробной клетке, нарушая связь транспортных аминоацил-РНК с 30S субъединицей рибосомальной мембраны.

Не разрушаются в ЖКТ и при пероральном применении обладают высокой БД.

Хорошо проникают в ткани. В виде комплексов с Ca2+ могут откладываться в костях, дентине и эмали зубов. В организме подвергаются метаболизму - в наибольшей степени доксициклин (30–60%).

Новые тетрациклины			Глицилциклины	ТЕТРАЦИКЛИН
				(TETRACYCLINE)
H3C	CH3	H OH O	OH O O				Тетрациклина гидрохлорид
		N	HO	OH O OH		O O (Tetracycline hydrochloride).
H3C N		O	NH2		HO
	H		OH				NH2
		H3C N CH3	H3C N CH3	HO CH3		N	OH
			Тигециклин		H3C		CH3
				(4S,4aS,5aS,6S,12aS)-4-диметиламино-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидро-
				3,6,10,12,12a-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксонафтацен-2-карбоксамид

Тетрациклин: таблетки ПО по 100 мг; мазь глазная 1%. Тетрациклина гидрохлорид: мазь для наружного применения 3%.

2011/2012

7

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

ДОКСИЦИКЛИНА ГИКЛАТ
(DOXYCYCLINE HYCLATE)				ВИБРАМИЦИН
OH O	OH	O	O	ВИДОКЦИН
	HO			МЕДОМИЦИН
			NH2	ЮНИДОКС СОЛЮТАБ
CH3	OH		OH 1/2C2H5OH
		N	Cl 1/2H	2	O	Д. моногидрат
	H3C		CH3			Д. гидрохлорид
		H

(4S,4aR,5S, 5aR, 6R,12aS)-4-диметиламино-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-

октагидро-3,5,10,12,12a-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксонафтацен-2- карбоксамида гидрохлорид гемиэтанол гемигидрат

Капсулы по 100 мг; таблетки диспергируемые по 100 мг; лиофилизат для приготовления раствора для инфузий по 100 мг.

АМФЕНИКОЛЫ

Амфениколы – группа антибиотиков, относящихся по химической структуре к

фенилалкиламинам (хлорамфеникол – нитрофенилалкиламин).

	OH	OH				OH	OH
	H N	Cl					Cl
O2N		Cl	H CO		S	H N	Cl
		O	3	2			O

Хлорамфеникол Тиамфеникол

Природный Полусинтетический

Антибиотик широкого спектра действия. Один из первых антибиотиков, поэтому многие МО нечувствительны к хлорамфениколу.

Обладает бактериостатическим действием. Ингибируют синтез белков в микробной клетке. Обратимо связывается с 50S СЕ рибосом.

Применение хлорамфеникола ограничено из-за серьёзных побочных эффектов (агранулоцитоз). Применяют, в основном, местно.

ХЛОРАМФЕНИКОЛ
(CHLORAMPHENICOL)			ЛЕВОМИЦЕТИН
	OH	OH	СИНТОМИЦИН
		Cl	(рацемат)
O2N	H N	Cl
		O

2,2-дихлор-N-[(1R,2R)-2-гидрокси-1- (гидроксиметил)-2-(4-нитрофенил)этил]ацетамид

Таблетки по 500 мг; капсулы по 250 мг; капли глазные 2,5 мг/мл; раствор для наружного применения спиртовой 0,25%; комбинированные мази и др.: ЛЕВОСИН, ЛИВАМИКОЛЬ, КЛОРОМИКОЛ и др.; Синтомицин – линимент 5% и 10%.

ХЛОРАМФЕНИКОЛА НАТРИЯ СУКЦИНАТ

(CHLORAMPHENICOL SODIUM SUCCINATE)

ЛЕВОМИЦЕТИНА НАТРИЯ СУКЦИНАТ

	O			O
NaOOC	O	OH	OH O	COONa
		Cl		Cl
O2N	H N	Cl O2N	H N	Cl
		O	O

Смесь натрия (2R,3R)-2-[(дихлорацетил)амино]-3-гидрокси-3-(4- нитрофенил)пропилl бутандиоата (3-изомер) и натрия (1R,2R)-2- [(дихлорацетил)амино]-3-гидрокси-1-(4-нитрофенил)пропилl бутандиоата (1 изомер)

Порошок для приготовления раствора для инъекций по 0,5 и 1 г.

2011/2012

8

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Физико-химические и химико-аналитические свойства

Внешний вид и растворимость

Аминогликозиды представляют собой белые или почти белые вещества. Молекулы данных веществ содержат большое количество гидрофильных групп, поэтому все аминогликозиды хорошо растворимы в воде и практически нерастворимы в этиловом спирте, диэтиловом эфире, ацетоне и хлороформе (табл. 1).

						Таблица 1
	Физические свойства аминогликозидов
Вещество	Внешний			Растворимость
			вода	этанол	другие
		вид
Стрептоми-	Белый или почти		очень	практически	практически		нерас-
цина сульфат	белый	порошок,	легко	нерастворим	творим	в эфире и
	гигроскопичен				хлороформе
Гентамицина	Белый или почти		легко	практически	практически		нерас-
сульфат	белый	гигроско-		нерастворим	творим	в	хлоро-
	пичный порошок				форме и эфире
Тобрамицин	Белый или почти		легко	очень мало
	белый порошок
Амикацина	Белый или почти		легко	практически	практически		нерас-
сульфат	белый порошок			нерастворим	творим в ацетоне

Спектральные свойства

Поглощение УФ-излучения. В молекулах аминогликозидов отсутствуют хромофорные системы, поэтому данные вещества практически не поглощают электромагнитное излучение ближнего УФдиапазона.

Оптическая активность. Молекулы аминогликозидов являются хиральными, поэтому данные вещества обладают оптической активностью (табл. 2). Стрептомицина сульфат (водный раствор) вращает плоскость поляризации света влево, остальные аминогликозиды – вправо.

1

2011/2012

Жерносек А.К. Лекции по фармацевтической химии

Таблица 2

Величины удельного вращения аминогликозидов (водные растворы)

Вещество	Концентрация (г/л)	[ ]20D
		от -78 до - 93
Стрептомицина сульфат	30
Гентамицина сульфат	100	от +107 до +121
Тобрамицин	40	от +138 до +148
Амикацина сульфат	20	от +76 до +84

Химические свойства

Химические свойства аминогликозидов обусловлены наличием гликозидных связей (кислотный гидролиз), углеводных остатков (дегидратация, приводящая к образованию замещённых фурфуролов), аминогрупп (основные свойства, взаимодействие с общеалкалоидными реактивами, нингидрином).

Наиболее интересным в химико-аналитическом плане аминогликозидом является стрептомицин. В структуре данного вещества можно выделить следующие группы:

альдегидная		HN	NH2	остатки
группа
		HN		гуанидина
	O			OH
H		O
	O	HO		NH	NH2
			OH
H3C OH		L-стрептоза			NH	3H2SO4
		O				сульфат-ион

HO

HO	O
	NH CH	N-метил-L-глюкозамин
HO		3

2

Остатки гуанидина. Данные группы обуславливают сильноосновные свойства стрептомицина. Величина pKBH+ гуанидина составляет 13,5; как основание он сравним с гидроксидами щелочных металлов.

R NH

NH2 + H2O

R NH

NH2 + OH

NH

NH2

Стрептомицин является трёхкислотным основанием (две гунидиновые группы и вторичная аминогруппа в остатке N-метил-L-

2

2011/2012