Центральные органы иммунопоэза

4. Понятие о центральных и периферических органах иммунной системы. Возрастные изменения.

К центральным органам кроветворения у человека относятся красный костный мозг и тимус (вилочковая железа). В красном костном мозге из стволовых клеток образуются эритроциты, кровяные пластинки (тромбоциты), гранулоциты, В-лимфоциты и предшественники Т-лимфоцитов. В тимусе происходит антигеннезависимая пролиферация и дифференцировка Т-лимфоцитов с огромным разнообразием рецепторов антигенов.

В периферических кроветворных органах - селезенке, лимфатических узлах, миндалинах, червеобразном отростке, а также лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, происходят размножение приносимых сюда из центральных органов Т- и В-лимфоцитов и специализация их под влиянием антигенов в эффекторные клетки, осуществляющие иммунную защиту, и клетки памяти. Органы кроветворения, скопления лимфоцитов и другие клетки иммунной защиты функционируют содружественно и обеспечивают поддержание морфологического состава крови и иммунного статуса организма. Все они обеспечивают защиту организма от генетически чужеродных белков (микробов, вирусов и др.) или генетически измененных клеток собственного организма. Деятельность органов кроветворения и иммунной защиты тесно связана с эндокринной и нервной системами. Так, нейропептиды, синтезируемые эндокринными нейронами, влияют на активность иммунокомпетентных клеток. В свою очередь, биологические вещества, синтезируемые иммунокомпетентными клетками, оказывают влияние на клетки и ткани, вызывая эффекты, сходные с эффектами гормонов эндокриноцитов и пептидов нейронов.

5. Костный мозг. Развитие, особенности строения и функции.

Костный мозг (medulla osseum) - центральный кроветворный орган, в котором находятся самоподдерживающиеся популяции стволовых стро-мальных клеток и гемопоэтических стволовых клеток. Здесь же образуются эритроциты, гранулоциты, тромбоциты, моноциты, В-лимфоциты с разнообразными рецепторами антигенов, естественные киллерные клетки и предшественники Т-лимфоцитов.

Развитие. Костный мозг у человека появляется впервые на 2-м мес внутриутробного периода в ключице эмбриона, на 3-м мес он образуется в развивающихся плоских костях - лопатках, тазовых костях, затылочной кости, ребрах, грудине, костях основания черепа и позвонках, а в начале 4-го мес развивается также в трубчатых костях конечностей. До 11-й нед это остеобластический костный мозг, который выполняет остео-генную функцию. С момента врастания кровеносных сосудов из надкостницы в развивающуюся костную ткань между костными трабекулами возникают условия для формирования кроветворного микроокружения, миграции гемопоэтических стволовых и полустволовых клеток. В данный период костный мозг накапливает стволовые клетки, а клетки стро-мы с остеогенными потенциями создают микросреду, необходимую для пролиферации и дифференцировки гемопоэтических стволовых клеток. У 12-14-недельного плода человека в костных полостях начинается гемопоэз. У 20-28-недельного плода человека отмечается усиленная резорбция костных перекладин, в результате чего красный костный мозг получает возможность расти в направлении эпифизов. К этому времени костный мозг начинает функционировать как основной кроветворный орган, причем большая часть образующихся в нем клеток относится к эритроидному дифферону. У 36-недельного зародыша в костном мозге диафиза трубчатых костей обнаруживаются жировые клетки. Одновременно появляются очаги кроветворения в эпифизах.

Строение. Во взрослом организме человека различают красный и желтый костный мозг.

Красный костный мозг (medulla ossium rubra) является кроветворной частью костного мозга. Он находится в губчатом веществе плоских и трубчатых костей и во взрослом организме составляет в среднем около 4-5 % общей массы тела. Красный костный мозг имеет темно-красный цвет и полужидкую консистенцию, что позволяет легко приготовить из него тонкие мазки на стекле. Стромой костного мозга является ретикулярная ткань, образующая микроокружение для кроветворных клеток. К элементам гемопоэтической среды относятся также остеогенные, жировые, адвентициальные, эндотелиальные клетки и макрофаги.

Желтый костный мозг (medulla ossium flava) у взрослых находится в диа-физах трубчатых костей. В его составе находятся многочисленные жировые клетки (адипоциты). Благодаря наличию в жировых клетках пигментов типа липохромов костный мозг в диафизах имеет желтый цвет, что и определяет его название. В обычных условиях желтый костный мозг не осуществляет кроветворной функции, но в случае больших кровопотерь или при некоторых патологических состояниях организма в нем появляются очаги миелопоэза за счет дифференцировки приносимых сюда с кровью стволовых и полустволовых клеток.

Резкой границы между желтым и красным костным мозгом не существует. Небольшое количество адипоцитов постоянно встречается и в красном костном мозге. Соотношение желтого и красного костного мозга может меняться в зависимости от возраста, условий питания, нервных, эндокринных и других факторов.

6. Костный мозг и аналоги фабрициевой сумки как центральные органы иммунопоэза, их роль в образовании В-лимфоцитов. Разновидности В-лимфоцитов, их антигеннезависимая и антигензависимая дифференцировка. Характеристика рецепторов.

Из костного мозга пре-В-клетки мигрируют в тимуснезависимые зоны лимфоидных органов. Так, в физиологических условиях в селезёнке В-лимфоциты располагаются в краевой зоне белой пульпы, в лимфатических узлах — в наружной зоне кортикального слоя, где они формируют зародышевые центры фолликулов. Сигналы, определяющие судьбу и дифференцировку этих иммунокомпетентных клеток, поступают из красного костного мозга, стромальных клеток и других клеток иммунной системы. На периферии (вне костного мозга) В-лимфоциты приобретают характерные для них поверхностно-клеточные маркёры. Продолжительность жизни В-лимфоцитов различна — от многих лет (В-клетки памяти) до нескольких недель (клоны плазматических клеток). После антигенной стимуляции В-лимфоциты дифференцируются в плазматические клетки (интенсивно синтезирующие и секретирующие AT) и В-клетки памяти. Плазматические клетки синтезируют Ig того же класса, что и мембранный Ig В-лимфоцита-предшественника.

Дифференцировка В-лимфоцитов условно делится на две стадии — антигеннезависимую (в которую происходит перестройка генов иммуноглобулинов и их экспрессия) и антигензависимую (при которой происходит активация, пролиферация и дифференцировка в плазматические клетки). Выделяют следующие промежуточные формы созревающих В-лимфоцитов:

• Ранние предшественники В-клеток — не синтезируют тяжёлых и лёгких цепей иммуноглобулинов, содержат зародышевые IgH и IgL гены, но содержат антигенный маркер, общий со зрелыми пре-В-клетками.

• Ранние про-В-клетки — D-J перестройки в IgН генах.

• Поздние про-В-клетки — V-DJ перестройки в IgН генах.

• Большие пре-В-клетки — IgН гены VDJ-перестроены; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ, экспрессируется пре-В-клеточный рецептор.

• Малые пре-В-клетки — V-J перестройки в IgL генах; в цитоплазме имеются тяжёлые цепи класса μ.

• Малые незрелые В-клетки — IgL гены VJ-перестроены; синтезируют тяжёлые и лёгкие цепи; на мембране экспрессируются иммуноглобулины (В-клеточный рецептор).

• Зрелые В-клетки — начало синтеза IgD.

Антигенраспознающие рецепторы В-лимфоцитов представляют собой молекулы иммуноглобулинов . Циркулирующие антитела структурно подобны основной части B-клеточных рецепторов , но лишены их трансмембранных и цитоплазматических сегментов. Основными классами мембранно-связанных иммуноглобулинов ( mIg ), находящихся на поверхности зрелых, нестимулированных В-лимфоцитов, являются IgM и IgD . На одной В-клетке могут одновременно присутствовать оба типа молекул, причем они имеют одинаковую специфичность, и, возможно, что эти антигенные рецепторы могут взаимодействовать между собой, осуществляя контроль за активацией лимфоцитов и супрессией лимфоцитов.

Рецептором B-лимфоцитов, узнающим антиген, является IgM. Мембраносвязанный IgM (mIgМ), как правило, представляет собой мономерный иммуноглобулин, т.е. отдельную единицу из четырех полипептидных цепей. Эта молекула имеет гидрофобную последовательность, расположенную на C-концевом участке тяжелой цепи и предназначенную для фиксации молекулы на клеточной мембране. Число молекул рецептора достигает 10 - 100тыс. на клетку.

7. Тимус. Особенности строения и развития. Взаимодействие эпителиальных, стромальных и гемопоэтических элементов. Понятие о возрастной и акцидентальной инволюции тимуса.

Тимус (вилочковая железа, thymus), - центральный орган лимфоцитопо-эза и иммуногенеза. Из костномозговых предшественников Т-лимфоцитов в тимусе происходит антигеннезависимая их дифференцировка в Т-лимфоциты, разновидности которых осуществляют реакции клеточного иммунитета и регулируют реакции гуморального иммунитета.

Развитие. Закладка тимуса у человека происходит в конце первого месяца внутриутробного развития из эпителия глоточной кишки, в области главным образом III и IV пар жаберных карманов в виде тяжей многослойного эпителия. Дистальная часть зачатков III пары, утолщаясь, образует тело тимуса, а проксимальная - вытягивается, подобно выводному протоку экзокринной железы. В дальнейшем тимус обособляется от жаберного кармана. Правый и левый зачатки сближаются и срастаются. На 7-й нед развития в эпителиальной строме тимуса человека появляются первые лимфоциты. На 8-11-й нед врастающая в эпителиальную закладку органа мезенхима с кровеносными сосудами подразделяет закладку тимуса на дольки. На 11-12-й нед развития плода человека происходит дифференцировка лимфоцитов, а на поверхности клеток появляются специфические рецепторы и антигены. На 3-м мес происходит дифференцировка органа на мозговую и корковую части, причем последняя обильнее инфильтрируется лимфоцитами, и первоначальная типичная эпителиальная структура зачатка становится трудноразличимой. Эпителиальные клетки пласта раздвигаются и остаются связанными друг с другом только межклеточными мостиками, приобретая вид рыхлой сети. В мозговом веществе появляются своеобразные структуры - так называемые слоистые эпителиальные тельца. Образующиеся в результате митотического деления Т-лимфоциты мигрируют затем в закладки лимфатических узлов (в тимусзависимые зоны) и другие периферические лимфоидные органы. В течение 3-5 мес наблюдаются дивергентная дифференцировка клеток и появление различных типов ретикулярных эпителиоцитов (периваскуляр-ных, подкапсульных, питающих и др.). Формирование тимуса завершается к 6 мес, когда некоторые типы ретикулярных эпителиоцитов органа начинают секретировать гормоны, а вне тимуса появляются дифференцированные формы - Т-киллеры, Т-супрессоры, Т-хелперы. В первые 15-17 сут после рождения наблюдаются массовое выселение Т-лимфоцитов из тимуса и резкое повышение активности внетимусных лимфоцитов. К моменту рождения масса тимуса равна 10-15 г. В период половой зрелости организма его масса максимальна - 30-40 г, далее наступает возрастная инволюция.

Строение. Снаружи тимус покрыт соединительнотканной капсулой. От нее внутрь отходят перегородки, разделяющие его на дольки. В каждой дольке различают корковое и мозговое вещество. Долька органа включает эпителиальную ткань, состоящую из отростчатых клеток - ретикулярных эпителиоцитов, а также клеток моноцитоидного происхождения. Для всех ретикулярных эпителиоцитов характерно наличие десмосом, тоно-филаментов и белков кератинов, продуктов главного комплекса гистосовме-стимости I и II классов в составе плазматической мембраны. Корковое вещество (cortex) - периферическая часть долек, содержит Т-лимфоциты, которые густо заполняют просветы сетевидной эпителиальной основы. В подкапсулярной зоне коркового вещества находятся крупные лимфоидные клетки - лимфобласты - предшественники Т-лимфоцитов, мигрировавшие сюда из красного костного мозга. Мозговое вещество (medulla) дольки на гистологических препаратах имеет более светлую окраску, так как по сравнению с корковым веществом содержит меньшее количество лимфоцитов. Лимфоциты этой зоны представляют собой рециркулирующий пул Т-лимфоцитов и могут поступать в кровь и выходить из кровотока через посткапиллярные венулы.

Возрастная и акцидентальная инволюция тимуса. Тимус достигает максимального развития в раннем детском возрасте. В период от 3 до 20 лет отмечается стабилизация его массы. В более позднее время происходит обратное развитие (возрастная инволюция) тимуса. Это сопровождается уменьшением количества лимфоцитов, особенно в корковом веществе, появлением липидных включений в соединительнотканных клетках и развитием жировой ткани. Слоистые эпителиальные тельца сохраняются гораздо дольше. В редких случаях тимус не претерпевает возрастной инволюции (status thymicolymphaticus). Обычно это сопровождается дефицитом глюкокортикоидов коры надпочечников. Такие люди отличаются пониженной сопротивляемостью инфекциям и интоксикациям. Особенно увеличивается риск развития опухолей. Временная, быстрая, или акцидентальная, инволюция может наступить в связи с воздействием на организм различных чрезвычайно сильных раздражителей (травма, интоксикация, инфекция, голодание и др.). При стресс-реакции происходят выброс Т-лимфоцитов в кровь и массовая гибель лимфоцитов в самом органе, особенно в корковом веществе. В связи с этим становится менее заметной граница коркового и мозгового вещества. Кроме лимфоцитолиза, наблюдается фагоцитоз макрофагами внешне не измененных лимфоцитов. Биологический смысл лимфоцитолиза окончательно не установлен. Вероятно, гибель лимфоцитов является выражением селекции Т-лимфоцитов. Одновременно с гибелью лимфоцитов происходит разрастание эпителиальной части органа. Эпителиоциты набухают, в цитоплазме появляются секретоподобные капли, дающие положительную реакцию на гликопро-теины. В некоторых случаях они скапливаются между клетками, образуя подобие фолликулов. Тимус вовлекается в стресс-реакции вместе с надпочечниками. Увеличение в организме количества гормонов коры надпочечника, в первую очередь глюкокортикоидов, вызывает очень быструю и сильную акциденталь-ную инволюцию тимуса.