Хронический миелолейкоз (хмл)

ХМЛ - опухолевое заболевание, возникающее из ранних предшественников миелопоеза. Его морфологическим субстратом являются преимущественно созревающие и зрелые гранулоциты, главным образом, нейтрофильного ряда.

Эпидемиология

Среди всех гемобластозов ХМЛ занимает пятое место. Заболевание ХМЛ ежегодно составляет 1:100000 населения. Встречается во всех возрастных группах, но, преимущественно, в возрасте 30-50 лет. Болеют одинаково как мужчины, так и женщины.

Этиология и патогенез

В развитии ХМЛ играют роль разные мутагенные факторы. Значительное увеличение заболеваемости лейкозами в Хиросими и Нагасаки приходится на ХМЛ. Кроме радиации, имеет значение и мутагенная для ряда химических веществ, а также врожденные дефекты хромосом. В 90-98% случаев оказывается филадельфийская хромосома (Ph'-хромосома).

Клиническая картина

В начале заболевания протекает при незначительных или при полном отсутствии клинических проявлений. Некоторые больные отмечают небольшую общую слабость, боль в левом подреберье. Может оказаться немного увеличенной печень и селезенка.

Диагноз в этот период выставляется после анализа крови, проведенного по какому-либо поводу. Это первая начальная стадия заболевания.

Вторая стадия - стадия развернутых клинических проявлений. В этой стадии отмечается прогресс лейкемического процесса. Возростает общая слабость, происходит снижение или потеря работоспособности, потливость, снижение аппетита, периодически отмечается субфебрильная температура. Многие больные жалуются на боли в костях (оссалгии), на боли по ходу нервов (невралгии). В редких случаях наблюдаются явления геморрагического диатеза. Выявляется увеличение печени и селезенки. Особенно увеличивается селезенка, которая может занимать более половины живота. Селезенка плотная. Больные чувствуют тупую боль в левой половине живота из-за растяжения капсулы селезенки. У 50% больных возникают инфаркты селезенки, вызывающие острую боль. В такой селезенке могут происходить надрывы, разрывы. Нередко боль связана с периспленитом. Лимфоаденопатия встречается редко.

У больных могут возникать боли в животе и диспептические явления, связанные с повреждением слизистой оболочки желудка и кишечника из-за интоксикации, кровоизлияния и появления язв. Со стороны сердца возникает миокардиодистрофия. Нередко течение заболевания осложняется вторичной инфекцией. Особенно часты анемии, возможны плевриты, так как увеличенная селезенка сжимает нижние отделы легких, уменьшая их вентиляцию и нарушая кровообращение. Возможен переход опухолевого процесса из капсулы селезенки в плевру. В результате распада большого количества клеток при значительной лейкемии в крови растет количество мочекислых солей, которое может привести к вторичной подагре и к развитию мочекаменной болезни с почечной коликой.

Заболевание заканчивается ІІІ стадией - терминальной. В этой стадии развиваются все признаки интоксикации - стойкое повышение температуры, значительное снижение массы тела, вплоть до кахексии. Возникает геморрагический синдром, быстро прогрессирующая анемия. Отмечается рефрактерность к терапии, склонность к инфекционным осложнениям. В этой стадии наблюдается выход патологического кроветворения с развитием миелоидной инфильтрации за пределы костного мозга, селезенки, печени. Выявляется лейкозная инфильтрация почек, легких, плевры, перикарда и других органов, мозговых оболочек, кожи (лейкемиды), лимфатических узлов. Кровь наполняется бластными клетками. Возникает так называемый бластный криз, при этом течение заболевания похоже на течение острого лейкоза.

На этой стадии отмечаются все признаки опухолевой прогрессии, которая характеризуется:

1) ухудшением общего состояния больного,

2) увеличением массы опухоли в костном мозге, селезенке и рост ее вне органов кроветворения,

3) выраженным угнетением нормального кроветворения,

4) наполнением крови и костного мозга бластными клетками,

5) резистентностью к проведенной терапии.

Гематологическая картина

В 1 (начальной) стадии наблюдается:

- небольшой лейкоцитоз - до 20-30 г/л лейкоцитов;

- умеренная базофилия и эозинофилия - так называемая эозинофильно-базофильная ассоциация;

- сдвиг лейкоцитарной формулы влево к миелоцитам, реже - промиелоцитам;

- анемии нет;

- часто оказывается тромбоцитоз.

Во ІІ стадии (развернутых клинических проявлений) отмечается:

- гиперлейкоцитоз с количеством лейкоцитов до нескольких десятков и сотен г/л;

- эозинофильно-базофильная ассоциация;

- сдвиг лейкоцитарной формулы влево, чаще к промиелоцитам;

- иногда оказываются единичные миелобласты;

- количество зрелых форм уменьшается

- умеренная анемия или отсутствует;

• гипертромбоцитоз, возможна тенденция к тромбоцитопении.

В ІІІ стадии (терминальной) отмечаются:

- гиперлейкоцитоз, однако возможна лейкопения;

- наполнение крови самими молодыми клетками - миелобластами, недифференцированными бластами при бластном кризе (20% и более);

- эозинофильно-базофильная ассоциация;

- растущая анемия, которая является важным признаком тяжести течения заболевания;

• снижение количества тромбоцитов.

Пунктат костного мозга богат миелокариоцитами, гранулоцитопоез увеличен преимущественно за счет миелоцитов и метамиелоцитов, небольшого количества бластов - 2-7, возможен и больший процент. Уменьшается количество клеток эритропоэза. Соотношение количества лейкоцитов миелоидного ряда к эритроцитам - 8-10:1 и более (в норме 3:1 или 4:1). Выявляется накопление тромбоцитов. Характерно увеличение числа мегакариоцитов в течение длительного периода заболевания.

При бластном кризе в пунктате костного мозга основную массу клеток составляют миелобласты и недифференцированные бласты.

Отмечается значительное снижение активности щелочной фосфатазы в гранулоцитах.

С большим постоянством виявляеться РH'-хромосома, которая является хромосомным маркером лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе.

Течение заболевания

Течение ХМЛ, чаще всего, волнообразное, с изменением рецидивов и ремиссий. Однако патологический процесс непрерывно прогрессирует и в терминальной стадии заканчивается бластным кризом. Прогноз всегда неблагоприятный. Чаще всего больные погибают от бластного криза. Они могут погибнуть и от присоединения вторичной инфекции, от кровоизлияния в мозг, от разрыва селезенки, от избыточного кровотечения, например, маточного.

Заболевание чаще всего заканчивается бластным кризом и смертью в 80-90% случаев. Реже бластный криз может возникнуть через несколько недель от начала заболевания. В 2-8% случаев встречается Рh'-негативний вариант ХМЛ, при котором Рh'-хромосома в кроветворных клетках не выявляется. Течение заболевания у больных с этим вариантом отличается большой злокачественностью и малой продолжительностью жизни.

Диагноз ХМЛ основан на выявлении характерных изменений в крови, спленомегалии. Трудности возникают только в начале заболевания, когда изменения в крови еще незначительные.

Дифференциальный диагноз в таких случаях следует проводить с лейкемоидной реакцией миелоидного типа, когда изменения в крови являются только реакцией костного мозга при каком-то инфекционном процессе (сепсис, нагноение, туберкулез и др.), а также при опухолях.

В отличие от ХМЛ при лейкемоидной реакции:

1. Возможно наличие какого-либо заболевания, с которым можно связать возникновение лейкемоидной реакции.

2. При благоприятном течении основного заболевания его изменения со стороны крови исчезают.

3. В крови отсутствует эозинофильно-базофильная ассоциация, гипер-тромбоцитоз. Однако опухолевый процесс, который вызывал лейкемоидную реакцию, может протекать с гипертромбоцитозом.

4. При лейкемоидной реакции миелограмма мало изменена.

5. При ХМЛ щелочная фосфатаза лейкоцитов снижена, при злокачественных новообразованиях она может быть, конечно, повышенной.

В период бластного криза иногда возникает необходимость в дифференциальной диагностике ХМЛ с острым. Трудности связаны с тем, что, как указано выше, при ХМЛ может быть очень небольшая продолжительность жизни, а острый лейкоз иногда протекает в таких формах атипизма, когда оказывается значительная гепато- и спленомегалия, свойственные ХМЛ и несвойственные острому.

В таких случаях помогает некоторая разница в картине крови - отсутствие при остром лейкозе эозинофильно-базофильной ассоциации и наличие в лейкоцитарной формуле провала (hiatus leucemicus) между самими молодыми бластными клетками и небольшим количеством зрелых клеток при отсутствии промежуточных форм, а также возникновение с самого начала острого лейкоза тромбоцитопении и анемии. Иногда придется проводить дифференциальный диагноз с циррозом печени, протекающим с выраженной спленопегалией.

Лечение

Лечение ХМЛ зависит от стадии заболевания. На начальной стадии, когда самочувствие больного остается удовлетворительным, клинико-гематологические симптомы мало выражены, следует проводить только общеукрепляющую терапию. Она включает у себя полноценное питание, богатое витаминами, организацию правильного режима труда и отдыха, прогулки на свежем воздухе, однако без избыточной инсоляции. Больные должны находиться под регулярным диспансерным наблюдением врача.

Основным видом лечения во ІІ стадии заболевания, в стадии развернутых клинических проявлений, является химиотерапия. Ее подключают тогда, когда начинается увеличение лейкоцитоза, размеров селезенки и печени, ухудшается самочувствие больного. Используются такие цитостатики, как миелосан (милеран), миелобромол, гидроксимочевина (гидреа). Это препараты, которые избирательно подавляют миелопоез. Миелосан, в основном, действует на родоначальную клетку, в итоге прекращается продукция лейкозных клеток; миелобромол тормозит развитие пролиферирующих клеток. Терапия чаще проводится миелосаном. Доза миелосана зависит от величины гиперлейкоцитоза и составляет от 2-4 до 6-8 мг/сутки. Снижение количества лейкоцитов отмечается после 10 дня от начала терапии. Нормализация картины крови, уменьшение размеров селезенки наступает на 3-5 неделю заболевания. Терапия миелосаном, как и другими цитостатиками, проводится под регулярным контролем анализов крови. При снижении количества лейкоцитов на 50% дозу препаратов снижают, а при количестве лейкоцитов равному 15 г/л, препарат отменяется, так как после отмены отмечается некоторый период его последействия. После этого проводится поддерживающая терапия миелосаном путем приема его в дозе 2-4 мг 1 раз в неделю. Длительность ремиссии после курса лечения миелосаном - от 6 месяцев до 1,5 лет.

Лечение миелобромолом проводят в случаях недостаточной эффектив-ности миелосана. Препарат назначается в дозе 125-250 мг в день. Нормализация картины крови происходит уже через 2-3 недели от начала терапии, после чего переходят на поддерживающее лечение препаратом в дозе 125-250 мг 1 раз в 5-10 дней. Ремиссии после курса лечения миелобромолом более короткие, чем после миелосанотерапии.

При длительном приеме миелосана и миелобромола возможно развитие лейкопении, тромбоцитопении и даже аплазии кроветворения, поэтому является необходимым контроль гемограммы 1 раз в неделю. К побочным эффектам относятся также пигментация и сухость кожи, временная аменорея у женщин, снижение половой функции у мужчин, реже - фиброз легких.

В настоящее время многие гематологи признают препаратом выбора гидроксимочевину (гидрея, литамир). Этот препарат ингибирует один из ключевых ферментов, которые принимают участие в биосинтезе ДНК. Начальная доза препарата - 1600 мг/м² тела больного. Употребляется ежедневно во внутрь. При отсутствии эффекта дозу можно увеличить до 3 г/сутки. Эффект наступает через 5-6 недель. Дальше поддерживающую дозу подбирают индивидуально. Гидроксимочевина чаще всего хорошо переносится больными, однако возможно появление диспептических явлений, стоматита, аллергических реакций, главных болей, головокружения. При лечении гидроксимочовиною возможно подавление функции костного мозга.

Эффективность гидроксимочевины повышается при ее соединении с -2-интерфероном. Механизм антипролиферативного действия -2-интерферона до конца не выяснен. Допускается, что он способен блокировать разнообразный онкоген и делать иммунномодулирующий эффект. По данным некоторых авторов, 5-летняя способность больных ХМЛ выживать при лечении -2-интерфероном достоверно выше, чем при лечении гидроксимочевиной. -2-интерферон может применяться или в виде монотерапии, или в соединении с гидроксимочевиной. Этот препарат вводится ежедневно подкожно, в дозе 4 млн.ед./м² в течение 10 дней. Потом по 3 млн. ед./м² 2 раза в неделю в течение 6 месяцев. Успешным лечение считается, если исчезает Рh'-хромосома.

При бластном кризе проводится полихимиотерапия по программам лечения острого лейкоза, например, по схеме АВАМП (цитозар, винкристин, метатрексат, 6-меркаптопурин, преднизолон) или схеме ЦВАМП - те же препараты, но вместо цитозара вводится циклофосфан).

Существует точка зрения о необходимости после достижения эффекта проводить консолидирующую терапию в виде 5 циклов терапии цитозаром, к которому последовательно подключаются разные цитостатики.

Проводится и трансплантация костного мозга. Ее целью является замена здоровым костным мозгом костного мозга больного после полного уничтожения лейкозных и здоровых костномозговых клеток проведением интенсивной химио- и радиационной терапии. По данным Ф.Е.Файнштейн, она обеспечивает ремиссии в 70% случаев. Имеются данные, свидетельствующие о том, что, если трансплантация проводится в течение первого года от начала заболевания - может наступить клинико-гематологическая ремиссия в течение 5 лет и более, то есть, может наступить клиническое выздоровление.

Лучевая терапия проводится, главным образом, при значительной спленомегалии, при выраженном гиперлейкоцитозе (больше 100 г/л), а также при экстрамодулярных образованиях, угрожающих жизни больного, например, в миндалинах.

Спленэктомия проводится при следующих показаниях:

- выраженном гиперспленизме;

- развитии тромбоцитопении в результате лечения миелосаном;

- болях в результате периспленита;

- тяжелом абдоминальном дискомфорте, связанном с выраженой спленомегалией;

- разрыве селезенки.

При недостаточной эффективности цитостатической терапии может быть использован лейкоцитофорез. Этот вид лечения особенно показан при появлении клинических признаков спазма в сосудах головного мозга, возникающего в результате гиперлейкоцитоза и гипертромбоцитоза. Они выражаются в появлении головных болей, ощущения тяжести в голове, головокружении, ощущении "приливов", снижении зрения и слуха.

При развитии анемии, геморрагического синдрома проводятся трансфузии эритроцитарной массы, тромбоконцентрата, введение кровоостанавливающих средств. Инфекционные осложнения являются показанием для введения антибиотиков.