Gigiena_Bardov_1 / Тема № 66

Очевидно принципиальное сходство этих понятий с понятиями „недействующей” и „пороговой” дозы или концентрации, принятыми в отечественной системе установления ПДК. Общим для обеих методологий недостатком является вероятностная неопределенность принятых величин. Стремясь преодолеть этот недостаток, специалисты US EPA в последние годы разрабатывают альтернативный подход: вероятностный анализ экспериментальных зависимостей „доза - ответ” с целью определения величин, которые обозначаются как benchmark dose (BMD) при пероральной экспозиции животных или benchmark concentration (ВМС) при ингаляционной экспозиции. (Benchmark - репер, отправная точка отсчета.) BMD/C определяется как нижняя доверительная граница дозы (концентрации), вызывающая избранный уровень ответа. Например, BMD может быть нижняя граница 95% доверительного интервала дозы, которая соответствует повышению на 1% частоты выявления определенного неблагоприятного показателя в сравнении с контрольной группой. Линейная модель принимается как основная для экстраполяции экспериментальных зависимостей на низкие уровни, но возможен выбор и другой модели. Выбор же предельного уровня ответа (benchmark response level), например 1%, довольно произвольный, но рекомендуется устанавливать его таким, чтобы BMD оказалась не намного ниже, чем LOAEL (иногда рекомендуется даже, чтобы она находилась между LOAEL и NOAEL). В принципе этот подход близкий к тому, который используется иногда в отечественной практике установления ПДК и называется нахождением вероятностного порогу.

Наиболее существенное расхождение между отечественной методологией и практикой обоснования ПДК, и наиболее распространенными случаями оценки риска неканцерогенных эффектов американскими экспертами, обнаруживается при ознакомлении с той фактической информацией, которая имеется в базе данных US EPA для обоснования NOAEL или BMD/C. Очень часто при этом не используются ( или не принимаются во внимание как неблагоприятные) те тонкие функциональные и биохимические сдвиги, на которых обычно основывается определение „порогов” отечественными токсикологами и гигиенистами. Поэтому вполне реально, что доза, установленная как NOAEL, рассматривалась бы для одного и того же вещества как действующая (надпороговая) или пороговая, с позиций отечественной методологии обоснования ПДК.

При переходе от NOAEL (или BMD/C) к RfD или RfC вводится целый ряд понижающих коэффициентов (которые по своей сути имеют то же назначение, что и принятые в отечественной гигиенической токсикологии так называемые коэффициенты запаса). Максимальные значения этих факторов неопределенности составляют:

10 - с учетом экстраполяции с животных на человека (для ингаляционной RfС - 3, если учтены так называемые дозиметрические межвидовые расхождения, т.е. расхождения кинетики отложения и резорбции в респираторных органах);

10 - с учетом особенно чувствительных людей;

10 или меньше - при наличии только кратковременных экспериментов;

10 - при неполной базе данных;

10 - если используется не NOAEL, a LOAEL.

При наличии информации о токсикокинетических и/или токсикодинамических свойствах вещества, делающей экстраполяцию с животных на человека более обоснованной, значения первых двух факторов может снижаться. При этом рекомендуется исходить из того, что фактор неопределенности межвидовых расхождений - это произведение фактора неопределенности расхождений токсикокинетики (равного 4,0) и фактора неопределенности расхождений токсикодинамики (равного 2,5). Например, если установлено отсутствие значимых расхождений токсикодинамики рассмотренного вещества у человека и у того вида лабораторных животных, в эксперименте на которых установлена зависимость „доза - ответ”, но не могут быть исключены межвидовые расхождения токсикокинетики, при переходе к RfD соответствующий фактор неопределенности принимается равным не 10, а 2,5. Все эти предположения являются условными.

Если же эксперт усматривает в полученной информации любые дополнительные неопределенности, он может ввести еще так называемый модифицирующий фактор, который не превышает 10. Если произведение всех этих факторов превышает 10 000, то база данных признается непригодной для использования. Следует отметить, что и при величине этого суммарного делителя от 1000 до 10 000, оценка NOAEL или LOAEL с точностью превышающей десятые доли величин, становится невозможной. Всю эту процедуру установления предельных (для животных), а потом - переносимых (для человека) доз и концентраций, как и поиск токсикологической информации, на которой она основывается, может осуществлять самостоятельно каждый специалист по оценке риска, и именно так работают наиболее квалифицированные специалисты по такой оценке в США. Наряду этим, она часто основывается не только на использовании созданной и периодически возобновляемой в US EPA базы данных IRIS (и ряда других баз данных), но и на рекомендованных этим Агентством для многих веществ (приведенных в той же IRIS) величинах NOAEL и Rf/C.

В связи с отмеченным выше расхождением принципов экспериментально-токсикологической оценки предельных доз (концентраций) в США и в Украине, прямое использование „референтных” доз и концентраций, применяемых в США, возможно для решения задач оценки риска в Украине лишь как временное мероприятие. Следует также иметь в виду, что полным такой список обоснованных переносимых доз никогда не будет, и всегда возможно появление загрязнителя окружающей среды, для которого потребуется специальное обоснование переносимой дозы.

Зависимости „доза - ответ”, найденные на основе анализа, а иногда и метанализа результатов эпидемиологических исследований, могут не ограничиваться упомянутым выше нахождением LOAEL. В идеале они выражаются как уравнения регрессии, которые связывают дозу (концентрацию) токсичного вещества с ожидаемой частотой того или другого нарушения здоровья, характерного для действия этого вещества, или с частотой госпитализации по поводу определенного заболевания, или со смертностью и т.п.. Подобный подход к этому этапу оценки риска наиболее адекватен для таких загрязнителей окружающей среды, как свинец, пыль (paniculate matters - РМ), сернистый ангидрид, но вполне возможно его распространение на другие факторы, если эксперт находит в литературе соответствующие эпидемиологические материалы и предлагает адекватный способ их использования.

При оценке зависимости „доза - ответ” для канцерогенов US EPA чаще всего (хотя и не всегда) рассматривает их действие как беспороговое. Такое размежевание между канцерогенными и неканцерогенными токсикантами не свойственно для отечественной методологии обоснования ПДК, которая исходит из того, что неопровержимый довод концепции беспороговости (как и концепции пороговости) канцерогенного действия в принципе невозможен. Можно определить только такой низкий уровень экспозиции, при котором установить статистически значимое повышение частоты возникновения опухолей, по сравнению со спонтанным уровнем, не удается ни эпидемиологу, ни экспериментатору, хотя всегда остается какая-то гипотетическая вероятность того, что на более многочисленных (практически невозможных) когортах людей или группах лабораторных животных такой ответ был бы установлен и на этом низком уровне. Этот уровень полностью отвечает американским определениям понятий NOAEL (для экспериментальных животных) или RfD (для людей), тем самым подчеркивается, что речь идет о дозах, не вызывающих заметного или статистически значимого эффекта. Таким образом, препятствием к определению указанных параметров для канцерогенных веществ является приближенность к парадигме беспороговости их действия. Кроме того, в современной науке даже приверженцами этой парадигмы она принимается только для тех веществ, канцерогенность которых является следствием их генотоксичности, а не для довольно большого количества негенотоксичних канцерогенов.

Именно поэтому проект нового Пособия US EPA по оценке риска канцерогенных веществ признает возможность пороговости для тех из них, канцерогенность которых не связана с мутагенностью (например, является вторичным следствием токсического действия, имеющего собственный порог).

По отношению к раку наибольшим доверием, естественно, пользуются зависимости „доза – ответ”, обоснованные на эпидемиологических данных. Следует отметить, что количество таких зависимостей, используемых при оценке риска, крайне небольшое. Наилучшим примером является мышьяк, для которого обоснованы коэффициенты регрессии (факторы склонности) в (мг/кг/день)^-1, которые отличаются в зависимости от локализации: 1,0 – для рака печени, 2,5 – для рака легких и мочевого пузыря, 0,86 – для рака почек, 1,5 – для рака кожи.

Оценка зависимости „доза - ответ” для канцерогенов, при отсутствии эпидемиологических материалов, сводится к использованию экспериментальных данных, которые рекомендуется получать на животных наиболее чувствительных видов или такого вида, о котором известно, что его реагирование на данный канцероген наиболее идентично реакции человеческого организма. При этом преимущество предоставляется тем путям влияния на животных, которые более всего отвечают условиям человеческой экспозиции. Однако, положительные результаты такого эксперимента, проводимого чаще всего на ограниченных группах лабораторных животных, реально могут быть получены только при действии высоких доз, которые дают высокую вероятность выхода опухолей, а система оценки риска предусматривает определение тех доз, при действии которых эта вероятность очень низкая. Поэтому проводится экстраполяция найденной зависимости „доза - ответ” на диапазон доз, которые значительно ниже реально использованных в эксперименте. Для такой экстраполяции используются разные математические модели (многоступенчатая, логистическая, модель одного удара, модель Вейбулла), которые дают неодинаковую оценку ответа в диапазоне низких доз. Каждая модель базируется на той или другой общей теории канцерогенеза, а не на данных, полученных при изучении действия конкретных химических веществ, и ни одна из них не может быть ни точно доказанная, ни убедительно опровергнута.

Раньше US EPA предоставляло преимущество так называемой линеаризованной многоступенчатой модели (linearized multistage model) как основе унифицированного подхода к экстраполяции из высоких доз на низкие:

P(d) = 1-exp{-[q(0) + q(1)d + q(2)d^**2 + ... + q(k)d^**k]}, где

P(d) - вероятность развития рака при постоянном уровне дозы;

d, q(i) – константы;

k - число групп, которые получали разные дозы (d^**) или число стадий, которые может проходить процесс канцерогенеза.

Основным параметром расчета риска для человека при этом служит так называемый фактор предрасположенности (slope factor), в качестве которого используется верхняя 95% доверительная граница уклона линейного участка кривой „доза – ответ”. Фактор предрасположенности выражается в (мг/кг/день)^-1 и является мерой риска от разовой дозы канцерогена. Например, если кто-то каждый день на протяжении всей жизни испытывал влияние канцерогена дозой 0,002 мг/кг, а фактор предрасположенности установлен на уровне 0,02 (мг/кг/день)^-1, то дополнительный риск, получаемый умножением дозы на фактор предрасположенности, будет равен 4∙10^-5. Другими словами, признается возможным развитие 4 дополнительных случаев рака на 100000 человек, которые испытывали экспозицию такого уровня.

При этом принимаются следующие принципиальные предположения:

• процессы канцерогенеза у человека и лабораторных животных фундаментально однообразные;

• вероятность развития рака от влияния какого-то канцерогена, действующего на протяжении жизни животных, такая же, как и у человека;

• возможны межвидовые расхождения токсикокинетики канцерогенных веществ, обуславливающие неодинаковое содержание их в органах-мишенях при эквивалентном дозировании, а также возможны межвидовые расхождения токсикодинамики, а именно: чувствительность этих органов к действию того же количества данного канцерогена может не приниматься во внимание, если только нет конкретной токсикокинетической и токсикодинамической информации для количественного учета этих расхождений.

Остается сложной проблема эквивалентности дозировки, связанная с необходимостью учета существенных расхождений массы и поверхности тела животных и человека. Рассмотрев теоретические и экспериментальные предпосылки к разным способам пересчета доз, используемых в эксперименте, на дозы для расчета канцерогенного риска у человека, специальная межведомственная группа американских специалистов остановилась на единой рекомендации - считать эквивалентными дозы, отнесенные к единице массы тела, возведенной в степень^3/4, т.е. выраженные как мг/кг^3/4/день.

Вместе с тем предложенные в 1996 г. новые подходы к анализу зависимости „доза - ответ” существенным образом отличаются от бывшей методологии US EPA:

• Как исходная точка для экстраполяции на кривой, описывающей экспериментальную зависимость „доза – ответ”, выбирается нижняя 95% доверительная граница дозы, которая отвечает 10% вероятности развития рака – нижняя эффективная доза (НЭД), дающая 10% ответов (НЭД₁₀).

• При достаточных теоретических основаниях возможности использования линейной зависимости в диапазоне малых доз (например, когда предполагается, что канцерогенность связана с действием данного вещества на ДНК), соответствующая НЭД₁₀, точка на кривой, соединяется прямой с началом координат. Точка пересечения этой прямой с перпендикуляром, опущенным с точки на оси абсцисс, соответствующей оцениваемой человеческой дозе, имеет ординату, которая равняется искомому дополонительному риску рака у человека.

• Если возможность существования линейной зависимости недостаточна обоснована и имеются веские основания считать ее нелинейной (тем более тогда, когда может быть предположен порог канцерогенного действия), US EPA отказывается от применения любой нелинейной математической модели, признавая, что различные модели дают слишком отличающиеся оценки риска. В этих случаях экстраполяция вообще не проводится и риск для человека не может быть оценен как вероятность развития рака или как прогнозируемое количество дополнительных случаев рака в популяции. Вместо этого используется косвенный критерий величины риска: отношение НЭД₁₀ к изученной для человека дозе - МОЭ (Margin of exposure – приблизительный перевод: „запас экспозиции”). Этот критерий аналогичен отношению NOAEL к изученной для человека дозе неканцерогенного токсичного вещества.

Таким образом, в целом новый методический документ US EPA по ряду позиций сближает подходы к оценке риска канцерогенов и „системных токсикантов”, хотя бывшая методология еще довольно широко применяется как в самих США, так и в странах, которые позаимствовали ее.

Сближение подходов US EPA к анализу экспериментально устанавливаемых зависимостей „доза - ответ” для канцерогенов и неканцерогенов облегчает восприятие методологии оценки риска отечественными гигиенистами и токсикологами, которые при установлении ПДК как канцерогенных, так и неканцерогенных химических веществ выходят из наличия порога дозы, ниже которого доказательный неблагоприятный эффект отсутствует или, по крайней мере, практически не может быть выявлен.

Вместе с тем, чисто умозрительная парадигма беспороговости канцерогенного действия как теоретическая основа оценки риска сохраняется большинством западных экспертов для веществ, канцерогенность которых связывается с генотоксичностью. На ней и основана предлагаемая экстраполяция зависимости „доза - ответ” к нулевой точке, дающая возможность определить хоть какой-то конечный риск при любой малой экспозиции. Неминуемым следствием при этом является необходимость принятия решения: какая степень риска может быть принята как допустимая - решение, для принятия которого, пока что не существует научно обоснованных и общественно приемлемых критериев.

Для большинства практически значимых канцерогенных загрязнителей окружающей среды представляет интерес также оценка риска их неканцерогенных вредных эффектов. Поэтому для таких веществ, как никель, хром, мышьяк, кадмий и др., оценка зависимости „доза - ответ” дается как в отношении рака, так и в отношении неонкологических вредных эффектов. С другой стороны, западные эксперты часто прогнозируют (на основании экспериментальных данных) канцерогенный риск для населения в вероятностном выражении и для тех веществ, которые не являются четко установленными „человеческими” канцерогенами, что не одобряется отечественными токсикологами.

Характеристика риска („risk characterization”)

Характеристика риска - завершающий этап, целью которого является синтез всех результатов оценки риска и формулирование выводов, передаваемых лицу или организации, принимающей решение в сфере экологической политики.

На этом этапе оригинальная методология US EPA требует также подытожить и дать характеристики всех неопределенностей каждого из предыдущих этапов оценки риска, сообщив о них лицу, которое принимает управленческие решения, и общественность. Именно множество таких неопределенностей и недостаточная обоснованность предположений, принятых для их учета, вызывают наибольшую критику всей системы оценки риска, в том числе и в самих США. Как известно, практически те же неопределенности присущи и принятым отечественным величинам ПДК. Однако, после обсуждения узким кругом экспертов, эти величины устанавливаются как обязательные нормативы, а информация о неопределенностях не доводится к сведению пользователей этими нормативами. Очевидно, необходимо обобщить опыт реального использования оценок риска в наших условиях, прежде чем установить действительную необходимость, возможность, объем и порядок предоставления пользователю информации о неопределенностях таких оценок.

Форма характеристики риска может быть разной: от описательной до полуколичественной и даже количественной, но чаще всего используется комбинация этих подходов. Одним из количественных показателей, использующихся для косвенной характеристики неканцерогенного риска, является отношение оцененной суточной дозы вещества к RfD, которое называется коэффициентом опасности (hazard quotient - HQ). Только HQ > 1,0 рассматривается как свидетельство потенциального риска для здоровья. Другим показателем потенциальной вредности экспозиции является запас ее безопасности (МОЭ - margin of exposure), выражающийся отношением NOAEL к оцененной в тех же единицах дозе для человека. Если эта величина соизмерима с произведением всех факторов неопределенности или даже превышает его, необходимость управления риском считается неубедительной.

Если речь идет об оценке риска от загрязнения какого-то одного компонента среды, т.е. в случаях, когда нет необходимости расчета дозы и уровень экспозиции адекватно оценивается концентрацией, коэффициент опасности HQ = С : Rfс, причем вместо „референтной концентрации” может быть использована величина ПДК. Этот способ оценки экологической ситуации с гигиенических позиций давно известный в России и Украине. Расчет HQ для оценки „многосредового” риска допускает суммирование доз, полученных из разных сред разными путями, и сравнение такой суммарной дозы с переносимой.

При оценке риска, создаваемого несколькими химическими веществами, владеющими системной токсичностью, если есть основания допустить адитивность их действия (особенно, когда они вызывают тот же эффект, обусловленный сходными механизмами), US EPA рекомендует суммировать величины HQ, отвечающие каждому такому токсиканту (если нет расхождений эффекта при разных путях влияния). Этот способ оценки опасности комбинированного загрязнения также давно применяется отечественными гигиенистами, как сумма отношений фактических концентраций веществ к их ПДК. Следует иметь в виду, что адитивность доз является далеко не преобладающим типом комбинированного действия, особенно на низких уровнях экспозиции, в частности, для комбинированной токсичности металлов характерный более или менее выраженный антагонизм. Безусловно, могут встретиться и комбинации, обладающие действием выше адитивного (синергизм, потенциирование). Тем не менее во всех случаях, когда подобная информация о конкретных токсикантах отсутствует, оправданно рассчитывать „коэффициент опасности” как суммарный.

Вместе с тем, в любом случае коэффициентом опасности собственно риск для здоровья характеризуется не как вероятностный параметр соответственно его официальному определению, а лишь как косвенный критерий, который с многими предостережениями можно использовать для ранжирования рисков, но не для их абсолютной оценки.

Только зависимости „доза - ответ”, основанные на эпидемиологических данных, позволяют дать такую оценку веществам, которые не обладают канцерогенностью для человека. В этом случае, путем умножения единичного риска (оценивающего на этапе анализа зависимости „доза - ответ” вероятность развития того или другого вредного эффекта на единицу экспозиции) на дозу, найденную на этапе оценки экспозиции, получают величину „индивидуального риска”, т.е. вероятность развития этого эффекта у жителя исследуемой территории, а умножением этой вероятности на численность населения - величину „популяционного риска”.

Например, единичный риск кадмиевой нефропатии равняется 55,9% на 1мг/кг/день, а среднесуточная доза кадмия для населения города Верхняя Пишма за счет всех путей экспозиции - 0,353057 мг/кг/день. Таким образом, индивидуальный риск 55,9 ∙ 0,353057=19,74 %. При численности населения 53 тыс. человек это означает, что сохранение того же уровня экспозиции на протяжении всей жизни приведет к развитию 10,5 тыс. случаев нефропатии.

Характеристика риска развития рака может осуществляться либо путем прогнозирования вероятного числа дополнительных случаев этого заболевания за весь период жизни, получаемого путем умножения дозы на фактор предрасположенности, либо путем линейной экстраполяции, либо же через критерий МОЕ. Такой количественный прогноз в условиях Украины возможен только для веществ, официально признанных канцерогенными для человека. Вместе с тем, целесообразно сообщать и о наличии тех веществ, канцерогенность которых для человека предполагается только при определенных условиях экспозиции (группа В). Допуская независимость механизмов канцерогенного действия разных веществ и линейность зависимости „доза - ответ”, можно суммировать дополнительные риски развития злокачественных новообразований, создаваемые отдельными канцерогенами при комбинированной экспозиции.

Связь между оценкой риска и управлением им

Характеристика риска является основой для принятия решений по управлению риском (risk management), т.е. обоснования организационных, политических, правовых и других мероприятий, направленных на его предупреждение, ликвидацию или хотя бы снижение. В любой стране это управление зависит не только от установленной или предполагаемой величины риска, но и от многих других факторов, которые учитываются при формировании как решения в каждом конкретном случае, так и в целом позиции государства и общественного менталитета в сфере вопросов охраны природы и защиты здоровья населения. Эти факторы относятся к числу социальных, социально-психологических, экономических, политических, технологических и т.п..

Вместе с тем, сравнительная оценка риска, создаваемого здоровью населения разных территорий или для разных групп населения (профессиональных, возрастных, половых), или риска, создаваемого разными источниками загрязнения окружающей среды и/или разными его загрязнителями, или риска, связанного с загрязнением одним веществом разных компонентов окружающей среды и т.п., должна играть важную роль в ранжировании приоритетов природоохранной политики и требований государственного санитарного надзора на разных уровнях (местном, региональном, государственном). Так, в России Общее Постановление Главного государственного санитарного врача РФ и Главного государственного инспектора РФ по охране природы от 10.11.97 г. определяет, что методология оценки риска должна использоваться при проведении „государственного санитарного надзора и государственного экологического надзора, экологической и гигиенической экспертизы, экологического аудита, экологической и гигиенической паспортизации, социально-гигиенического мониторинга в части оценки влияния окружающей среды на здоровье населения, определении зон экологического бедствия и чрезвычайной экологической ситуации”. Все эти виды деятельности либо содержат в себе непосредственные элементы управления риском (особенно предупредительного управления, например, в результате государственной экспертизы проектов), либо создают важные предпосылки для ранжирования приоритетов и финансового обеспечения мероприятий управления риском (в частности, после предоставления любой территории статуса особой зоны).

Экономический анализ управления риском. Важным подспорьем для выбора оптимальных „сценариев управления риском” может стать экономический анализ типа „затраты - эффективность”. Как лучший обычно рекомендуется тот сценарий (другими словами, та система мероприятий управления), для которого прогнозируется наибольший эффект снижения риска на единицу будущих затрат. Вместе с тем такое же значение необходимо уделять и абсолютной величине ожидаемого эффекта.

Следует обратить особое внимание на объективность и полноту учета затрат на сравниваемые сценарии управления. Так, при сравнении разных подходов к снижению риска от загрязнения окружающей среды автомобильными выбросами, довольно распространенной ошибкой является утверждение, о том, что полный переход на неэтилированный бензин не только наиболее эффективный (что не подлежит сомнению), но и экономически чрезвычайно выгодный, так как, якобы не связан вообще с любыми затратами и экономическими потерями. На самом деле эта проблема гораздо сложнее.

С большой осторожностью следует воспринимать широко используемый на западе экономический анализ типа „затраты - выгоды”. В этом случае для прогнозирования эффективности разных сценариев управления сравнивают затраты на соответствующие мероприятия не просто с эффектом снижения риска для здоровья населения, а с возможным снижением экономических потерь, обусловленных этим риском. Прежде всего следует подчеркнуть, что такое сопоставление может быть лишь одним из критериев выбора политических и других решений по управлению риском, но никак не решающим, поскольку ценность здоровья и человеческой жизни для общества не эквивалентна экономическим потерям, связанным с болезнью и смертью. Кроме того, оценка этих потерь западными экспертами обычно базируется на двух параметрах, которые не могут быть прямо перенесены в расчеты для отечественных условий. Одно из них - „стоимость болезни”, т.е. усредненная сумма затрат и денежных потерь, связанных с тем или другим заболеванием. Этот параметр должен быть установлен на основе конкретных исследований для Украины в целом, а лучше всего - для каждого исследуемого региона. В условиях экономической нестабильности дать оценку „стоимости болезни” тяжело. Другой параметр, так называемая „готовность платить”, т.е. сумма, которую обычный представитель населения психологически готов израсходовать на предупреждение конкретного риска. Эта величина определяется при социологических исследованиях, которые еще не проводились в Украине, а из-за границы безусловно не может быть перенесена, так как социально-экономические условия, и общественный менталитет в других странах существенным образом отличаются от наших.