Биотрансформация лекарственных веществ в организме

ЛС, поступившие в организм, являются для него ксенобиотиками, т. е. чужеродными агентами, следовательно, они подлежат выведению. Комплекс физико-химических и (или) биохимических реакций, в результате которых ЛС превращается в более полярное (водорастворимое) соединение называется биотрансформацией.

Выделяют два основных вида превращения лекарственных препаратов:

1. Метаболическая трансформация (реакции I фазы, несинтетические реакции метаболизма).

2. Конъюгация (реакции IIфазы, синтетические реакции метаболизма).

Примеры биотрансформации лекарственных веществ в организме

Метаболическая трансформация	Конъюгация
- окисление Пропроналол Варфарин Морфин Фенобарбитал - восстановление Преднизолон Налоксон Левомицетин - гидролиз Новокаин Аспирин Лидокаин Атропин	- метилирование Катехоламины - ацетилирование Сульфаниламиды - сульфатирование Левомицетин - с глюкуроновой кислотой Оксазепам Налорфин Салициловая кислота

Метаболизм лекарственных веществ в организме обычно приводит к следующим последствиям:

1. лекарства становятся гидрофильными, что ускоряет их выведение из организма через почки, так как снижается их реабсорбция в почечных канальцах.

2. образующиеся метаболиты лекарственных веществ обычно обладают меньшей активностью, чем сами лекарства. Иногда метаболиты лекарств более активны (диазепам метаболизируется в активный нордиазепам и оксазепам).

Пролекарства- препараты, которые исходно не активны, но в организме из них образуются активные метаболиты. Ряд лекарств выпускается как пролекарства, в организме в процессе метаболизма они превращаются в активные вещества (леводопа → дофамин; метилдопа → метилнорадреналин).

Нередки случаи когда, под действием ферментов ксенобиотики превращаются в токсические вещества, например, лидокаин превращается в ксилид моноэтилглицид (обладает судорожной активностью); токсичны метаболиты метронидазола, нитрофурана. Такой тип метаболизма ксенобиотика называется «летальный синтез».

На биотрансформацию лекарств в организме влияет множество факторов: возраст, пол, питание, сопутствующие заболевания. Поскольку печень – основной орган метаболизма лекарств, то любое нарушение ее функционального состояния отражается на фармакокинетике препарата. Многие лекарства оказывают влияние на метаболизм в печени, угнетая или стимулируя активность микросомальных ферментов: так фенобарбитал, бутадион стимулируют активность; верапамил, пропроналол ингибируют активность микросомальной системы.

Курение способствует индукции оксидаз ферментной системы цитохрома Р₄₅₀ , в результате ускоряется метаболизм лекарств, подвергающихся окислению с участием этого фермента (теофиллин, дифенин, варфарин).

Влияние пищи – у вегетарианцев скорость биотрансформации снижена. При высоком содержании в пище белков – повышается.

Выведение

Экскреция– выведение лекарственных средств из организма.

Пути выведения лекарственных веществ из организма::

• через почки (гидрофильные лекарственные вещества) – основной путь выведения ЛС;

• через печень (пенициллины, тетрациклины, стрептомицин);

• через кишечник с калом (доксициклин);

• через легкие (этиловый спирт, средства для ингаляционного наркоза);

• через кожу;

• с молоком матери (снотворные, болеутоляющие, никотин, спирт этиловый);

• через слюнные, сальные, потовые железы (сульфаниламидные препараты, витамины группы В, галогеносодержащие).

Факторы, влияющие на процесс экскреции:

1. гидрофильность лекарства;

2. рН мочи, степень ионизации лекарства;

3. почечный кровоток.

При интоксикации организма процессом экскреции можно управлять, изменяя рН мочи. Так, при отравлении фармакологическими веществами основного характера, сдвиг рН мочи в кислую сторону, увеличит ионизацию вещества, что обеспечит усиление экскреции и наоборот.

Биотрансформация и экскреция лекарственного средства объединяются термином «элиминация».

Наиболее значимой величиной, характеризующей элиминацию лекарства, является системный, или общий, клиренслекарственного вещества (СL).Клиренс – это объем плазмы, полностью освобождающийся от вещества в единицу времени (мл/мин или л/ч). Определяется по формулам:

СL_{системный}= СL_{почечн.}+ СL_печен. + СL_др

CL= 0,693xVd/ Т_1/2

где: V_d– объем распределения;

К_el – константа элиминации, мл/мин; л/ч

Т_1/2– период полуэлиминации

Для большинства лекарств клиренс – величина постоянная и его можно найти в справочниках. Клиническое значение – определение поддерживающей дозы, позволяющей достичь равновесную концентрацию в крови.

Период полуэлиминации (можно определить по графику "концентрация-время", измерив интервал времени, за который любая концентрация вещества на кривой уменьшилась наполовину. Практически важно помнить, что за один период полувыведения из организма выводится 50% лекарственного средства, за два периода – 75%, за три периода – 90%, за четыре – 94%. Клиническое значение – определение кратности введения препарата и определения промежутка времени, необходимого для достижения равновесной концентрации в крови.

Т_1/2= 0,693 / К_еl

где: Т_1/2– период полуэлиминации;

К_el – константа элиминации, мл/мин; л/ч

Константа элиминации (К_el) отражает скорость исчезновения вещества из организма вследствие метаболизма и выведения (уменьшение концентрации лекарства в крови за единицу времени, час^-1, мин^-1). Клиническое значение – определение поддерживающей дозы препарата и кратности введения.

Стационарная концентрация (С_ss) – концентрация, которая устанавливается в крови при поступлении лекарства в организм с определенной скоростью (лекарство вводится с той же скоростью, что и элиминируется). Клиническое значение – определение необходимой дозы лекарственного вещества.

Самостоятельная работа студентов

Задание № 1

Рассчитать всасываемость в желудке (рН=2) и в кишечнике (рН=7,3)

а) слабых кислот: ацетилсалициловая кислота (рКа=3,5) бутамид (рКа=5,3)

фенобарбитал (рКа=7,2) фуросемид (рКа=3,9)

б) слабых оснований: эфедрин (рКа=10,6) сибазон (рКа=3,3)

димедрол (рКа=9) атропин (рКа=9,7)

Задание № 2

Рассчитать всасываемость: этаминала натрия (слабая кислота) (рКа=8,1)

- в «кислой моче» рН=6,4

- в «щелочной моче» рН=8

Результаты сравнить и сделать выводы.

Ситуационные задачи

Задача № 1

Несмотря на тщательное соблюдение основных принципов фармакокинетики, у вашего пациента во время лечения дигоксином появились первые симптомы дигиталисной интоксикации. При лабораторном исследовании установлено, что уровень дигоксина в плазме составляет 4 нг/мл. Функция почек у пациента нормальная. Из справочного руководства вы узнали, что период полувыведения дигоксина из плазмы равен 1,6 дня. Как долго следует воздерживаться от введения дигоксина данному пациенту, для того чтобы содержание лекарства в плазме достигло безопасного терапевтического уровня 1 нг/мл?

1. 1,6 дня.

2. 2,4 дня.

3. 3,2 дня.

4. 4,8 дня.

5. 6,4 дня.

Задача № 2

Наркоман был доставлен в приемный покой больницы в глубокой коме. Его друзья сообщили, что он принял большую дозу морфина 6 ч назад. Анализ крови показал, что уровень морфина составляет в плазме 0,25 мг/л. Располагая справочными сведениями, что фармакокинетика морфина характеризуется следующими параметрами: Vd=200 л, период полувыведения – 3 ч, определите, какую дозу морфина пациент ввел 6 ч назад?

1. 25 мг

2. 50 мг

3. 100 мг

4. 200 мг

5. Недостаточно данных, чтобы дать заключение.

Задача № 3

Здоровый доброволец будет получать новое лекарство во время Iфазы клинических испытаний. Клиренс и объем распределения данного лекарства у этого человека составляют 1,386 л/ч и 80 л соответственно. При таких условиях период полувыведения этого вещества у этого добровольца составит приблизительно…

1. 83 ч

2. 77 ч

3. 58 ч

4. 40 ч

5. 0,02 ч

Тестовый контроль:

1. Понятие «фармакокинетика» включает:

1. Всасывание.

2. Распределение.

3. Взаимодействие со специфическими рецепторами.

4. Фармакологические эффекты.

5. Выведение из организма.

6. Биотрансформацию.

7. Депонирование.

2. Для введения лекарственных средств внутрь характерно:

1. Зависимость всасывания слабых электролитов от рН среды.

2. Зависимость всасывания от характера содержимого ЖКТ.

3. Зависимость всасывания от интенсивности моторики ЖКТ.

4. Попадание в общий кровоток, минуя печень.

1. Внутримышечно можно вводить:

1. Изотонические растворы.

2. Гипертонические растворы.

3. Масляные растворы.

4. Взвеси.

1. Основной механизм всасывания большинства лекарственных веществ в пищеварительном тракте:

1. Фильтрация.

2. Пиноцитоз.

3. Пассивная диффузия.

4. Активный транспорт.

5. Облегченная диффузия.

1. Скорость пассивной диффузии липофильного лекарственного вещества через клеточные мембраны определяется:

1. Диаметром пор мембран.

2. Степенью липофильности вещества.

3. Трансмембранным градиентом концентрации вещества.

1. Преимущественная направленность изменений лекарственных веществ под влиянием микросомальных ферментов печени:

1. Повышение липофильности.

2. Повышение гидрофильности.

3. Увеличение фармакологической активности.

4. Снижение фармакологической активности.

5. Повышение полярности.

6. Снижение полярности.

1. Повышение активности микросомальных ферментов печени обычно:

1. Уменьшает длительность действия лекарственных средств.

2. Снижает концентрацию лекарственных средств в крови.

3. Увеличивает эффективность лекарственных средств.

8. Показатель «объем распределения»:

1. Позволяет судить об истинном распределении лекарственного вещества в организме.

2. Дает представление об относительном распределении лекарственного вещества между плазмой крови и другими жидкостями организма.

1. Общий клиренс – показатель, характеризующий:

1. Всасывание лекарственного вещества с места введения.

2. Распределение лекарственного вещества.

3. Элиминацию лекарственного вещества из организма.

4. Депонирование лекарственного вещества.

1. Факторы, влияющие на общий клиренс лекарственного вещества:

1. Величина вводимой дозы.

2. Биодоступность.

3. Скорость биотрансформации.

4. Скорость экскреции.

Ответы

Задача №1

3. 3,2 дня.

Задача №2

4. 200 мг. (Vd= Д/Ср)

Задача №3

4. 40ч. (Т_1/2=Vd*0,693/Сl)

Тесты:

I. 1, 2, 5, 6, 7. VI. 2, 4, 5.

II. 1, 2, 3. VII. 1, 2.

III. 1, 3. VIII. 2.

IV. 3. IX. 3.

V. 2, 3. X. 3, 4.