2. Специфика белка фибрилл амилоида позволяет выделить al-, аа-, af- и asc1-амилоидоз.

AL-амилоидоз включает первичный (идиопатический) амилоидоз и амилоидоз при "плазмоклеточной дискразии", которая объединяет парапротеинемические лейкозы (миеломная болезнь, болезнь Вальденстрема, болезнь тяжелых цепей Франклина), злокачественные лимфомы и др. AL-амилоидоз всегда генерализованный с поражением сердца, легких и сосудов. АА-амилоидоз охватывает вторичный амилоидоз и две формы наследственного - периодическую болезнь и болезнь Маккла и Уэллса. Это также генерализованный амилоидоз, но с преимущественным поражением почек. AF-амилоидоз - наследственный, представлен семейной амилоидной нейропатией (FAP); поражаются прежде всего периферические нервы. ASC1-амилоидоз - старческий генерализованный или системный (SSA) с преимущественным поражением сердца и сосудов.

3. Учитывая распространенность амилоидоза, различают генерализованную и локальную формы. К генерализованному амилоидозу, как это видно уже из сказанного, относят первичный амилоидоз и амилоидоз при "плазмоклеточной дискразии" (формы AL-амилоидоза), вторичный амилоидоз и некоторые типы наследственного (формы АА-амилоидоза), а также старческий системный амилоидоз (ASC1-амилоидоз). Локальный амилоидоз объединяет ряд форм наследственного и старческого амилоидоза, а также локальный опухолевидный амилоидоз ("амилоидная опухоль").

4. Своеобразие клинических проявлений в связи с преимущественным поражением органов и систем позволит выделять кардиопатический, нефропатический, нейропатический, гепатопатический, эпинефропатический, смешанный типы амилоидоза и APUD-амилоидоз. Кардиопатический тип, как говорилось ранее, чаще встречается при первичном и старческом системном амилоидозе, нефропатический - при вторичном амилоидозе, периодической болезни и болезни Маккла и Уэллса; для вторичного амилоидоза характерны и смешанные типы (сочетание поражения почек, печени, надпочечников, желудочно-кишечного тракта). Нейропатический амилоидоз, как правило, имеет наследственный характер. APUD-амилоид развивается в органах APUD-системы при развитии в них опухолей (апудом), а также в островках поджелудочной железы при старческом амилоидозе.

Морфо- и патогенез амилоидоза. Функцию амилоидобластов, продуцирующих белок фибрилл амилоида (рис. 34), при различных формах амилоидоза выполняют разные клетки. При генерализованных формах амилоидоза - это главным образом макрофаги, плазматические и миеломные клетки; однако не исключается роль фибробластов, ретикулярных клеток и эндотелиоцитов. При локальных формах в роли амилоидобластов могут выступать кардиомиоциты (амилоидоз сердца), гладкие мышечные клетки (амилоидоз аорты), кератиноциты (амилоидоз кожи), В-клетки островков поджелудочной железы (инсулярный амилоидоз), С-клетки щитовидной железы и другие эпителиальные клетки APUD-системы.

Появление клона амилоидобластов объясняет мутационная теория амилоидоза [Серов В. В., Шамов И. А., 1977]. При вторичном амилоидозе (исключая амилоидоз при "плазмоклеточной дискразии") мутации и появление амилоидобластов можно связать с длительной антигенной стимуляцией. Клеточные мутации при "плазмоклеточной дискразии" и амилоидозе опухолей, а возможно, и при опухолевидном локальном амилоидозе обусловлены опухолевыми мутагенами. При генетическом (семейном) амилоидозе речь идет о мутации гена, которая может произойти в различных локусах, чем и определяются различия в составе амилоидного белка у разных людей и животных. При старческом амилоидозе, вероятнее всего, имеют место подобные механизмы, так как эту разновидность амилоидоза рассматривают как фенокопию генетического. Поскольку антигены белка амилоидных фибрилл являются чрезвычайно слабыми иммуногенами, мутирующиеся клетки не распознаются иммунокомпетентной системой и не элиминируются. Развивается иммунологическая толерантность к белкам амилоида, что обусловливает прогрессирование амилоидоза, чрезвычайно редкое рассасывание амилоида - амилоидоклазия - с помощью макрофагов (гигантские клетки инородных тел).

Образование амилоидного белка может быть связано с ретикулярными (периретикулярный амилоидоз) или коллагеновыми (периколлагеновый амилоидоз) волокнами. Для периретикулярного амилоидоза, при котором амилоид выпадает по ходу мембран сосудов и желез, а также ретикулярной стромы паренхиматозных органов характерно преимущественное поражение селезенки, печени, почек, надпочечников, кишечника, интимы сосудов мелкого и среднего калибра (паренхиматозный амилоидоз). Для периколлагенового амилоидоза, при котором амилоид выпадает по ходу коллагеновых волокон, свойственно преимущественное поражение адвентиции сосудов среднего и крупного калибра, миокарда, поперечнополосатой и гладкой мускулатуры, нервов, кожи (мезенхимальный амилоидоз). Таким образом, амилоидные отложения имеют довольно типичную локализацию: в стенках кровеносных и лимфатических капилляров и сосудов в интиме или адвентиции; в строме органов по ходу ретикулярных и коллагеновых волокон; в собственной оболочке железистых структур. Амилоидные массы вытесняют и замещают паренхиматозные элементы органов, что ведет к развитию их хронической функциональной недостаточности.

Патогенез амилоидоза сложен и неоднозначен у различных его форм и типов. Лучше других форм изучен патогенез АА- и AL-амилоидоза.

При АА-амилоидозе фибриллы амилоида образуются из поступающего в макрофаг - амилоидобласт плазменного предшественника фибриллярного белка амилоида - белка SAA, который усиленно синтезируется в печени (схема III). Усиленный синтез SAA гепатоцитами стимулирует макрофагальный медиатор интерлейкин-1, что приводит к резкому увеличению содержания SAA в крови (предамилоидная стадия). В этих условиях макрофаги не в состоянии осуществить полную деградацию SAA, и из его фрагментов в инвагинатах плазматической мембраны амилоидобласта происходит сборка фибрилл амилоида (см. рис. 34). Стимулирует эту сборку амилоидстимулирующий фактор (АСФ), который обнаруживается в тканях (селезенка, печень) в предамилоидной стадии. Таким образом, ведущую роль в патогенезе АА-амилоидоза играет макрофагальная система: она стимулирует усиленный синтез белка предшественника - SAA печенью, она же участвует и в образовании фибрилл амилоида из деградирующих фрагментов этого белка.

При AL-амилоидозе сывороточным предшественником белка амилоидных фибрилл являются L-цепи иммуноглобулинов. Считают, что возможны два механизма образования AL-амилоидных фибрилл: 1) нарушение деградации моноклоновых легких цепей с образованием фрагментов, способных к агрегации в амилоидные фибриллы; 2) появление L-цепей с особыми вторичными и третичными структурами при аминокислотных заменах. Синтез амилоидных фибрилл из L-цепей иммуноглобулинов может происходить не только в макрофагах, но и в плазматических и миеломных клетках, синтезирующих парапротеины (схема IV). Таким образом, к патогенезу AL-амилоидоза причастна прежде всего лимфоидная система; с ее извращенной функцией связано появление "амилоидогенных" легких цепей иммуноглобулинов - предшественника амилоидных фибрилл. Роль макрофагальной системы при этом вторичная, соподчиненная.

Макро- и микроскопическая характеристика амилоидоза. Внешний вид органов при амилоидозе зависит от степени процесса. Если отложения амилоида небольшие, внешний вид органа изменяется мало и амилоидоз обнаруживается лишь при микроскопическом исследовании. При выраженном амилоидозе орган увеличивается в объеме, становится очень плотным и ломким, а на разрезе имеет своеобразный восковидный, или сальный, вид.

В селезенке амилоид откладывается в лимфатических фолликулах (рис. 35) или же равномерно по всей пульпе. В первом случае амилоидно-измененные фолликулы увеличенной и плотной селезенки на разрезе имеют вид полупрозрачных зерен, напоминающих зерна саго (саговая селезенка). Во втором случае селезенка увеличена, плотная, коричнево-красная, гладкая, имеет сальный блеск на разрезе (сальная селезенка). Саговая и сальная селезенка представляют последовательные стадии процесса.

В почках амилоид откладывается в стенке сосудов, в капиллярных петлях и мезангии клубочков, в базальных мембранах канальцев и в строме. Почки становятся плотными, большими и "сальными". По мере нарастания процесса клубочки и пирамиды полностью замещаются амилоидом (см. рис. 35), разрастается соединительная ткань и развивается амилоидное сморщивание почек.

В печени отложение амилоида наблюдается между звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами синусоидов, по ходу ретикулярной стромы долек, в стенках сосудов, протоков и в соединительной ткани портальных трактов. По мере накопления амилоида печеночные клетки атрофируются и погибают. При этом печень увеличена, плотная, выглядит "сальной".

В кишечнике амилоид выпадает по ходу ретикулярной стромы слизистой оболочки, а также в стенках сосудов как слизистой оболочки, так и подслизистого слоя. При резко выраженном амилоидозе железистый аппарат кишечника атрофируется.

Амилоидоз надпочечников, как правило, двусторонний, отложение амилоида встречается в корковом веществе по ходу сосудов и капилляров.

В сердце амилоид обнаруживается под эндокардом, в строме и сосудах миокарда (см. рис. 35), а также в эпикарде по ходу вен. Отложение амилоида в сердце ведет к резкому его увеличению (амилоидная кардиомегалия). Оно становится очень плотным, миокард приобретает сальный вид.

В скелетных мышцах, как и в миокарде, амилоид выпадает по ходу межмышечной соединительной ткани, в стенках сосудов и в нервах.

Периваскулярно и периневрально нередко образуются массивные отложения амилоидного вещества. Мышцы становятся плотными, полупрозрачными.

В легких отложения амилоида появляются сначала в стенках разветвлений легочных артерии и вены (см. рис. 35), а также в перибронхиальной соединительной ткани. Позже амилоид появляется в межальвеолярных перегородках.

В головном мозге при старческом амилоидозе амилоид находят в сенильных бляшках коры, сосудах и оболочках.

Амилоидоз кожи характеризуется диффузным отложением амилоида в сосочках кожи и ее ретикулярном слое, в стенках сосудов и по периферии сальных и потовых желез, что сопровождается деструкцией эластических волокон и резкой атрофией эпидермиса.

Амилоидоз поджелудочной железы имеет некоторое своеобразие. Помимо артерий железы, встречается и амилоидоз островков, что наблюдается в глубокой старости.

Амилоидоз щитовидной железы также своеобразен. Отложения амилоида в строме и сосудах железы могут быть проявлением не только генерализованного амилоидоза, но и медуллярного рака железы (медуллярный рак щитовидной железы с амилоидозом стромы). Амилоидоз стромы часто встречается в опухолях эндокринных органов и APUD-системы (медуллярный рак щитовидной железы, инсулома, карциноид, феохромоцитома, опухоли каротидных телец, хромофобная аденома гипофиза, гипернефроидный рак), причем в образовании APUD-амилоида доказано участие эпителиальных опухолевых клеток.

Исход. Неблагоприятный. Амилоидоклазия - исключительно редкое явление при локальных формах амилоидоза.

Функциональное значение определяется степенью развития амилоидоза. Выраженный амилоидоз ведет к атрофии паренхимы и склерозу органов, к их функциональной недостаточности. При выраженном амилоидозе возможна хроническая почечная, печеночная, сердечная, легочная, надпочечниковая, кишечная (синдром нарушенного всасывания) недостаточность.

СТРОМАЛЬНО-СОСУДИСТЫЕ ЖИРОВЫЕ ДИСТРОФИИ (ЛИПИДОЗЫ)

Стромально-сосудистые жировые дистрофии возникают при нарушениях обмена нейтральных жиров или холестерина и его эфиров.

Нарушения обмена нейтральных жиров

Нарушения обмена нейтральных жиров проявляются в увеличении их запасов в жировой ткани, которое может иметь общий или местный характер.

Нейтральные жиры - это лабильные жиры, обеспечивающие энергетические запасы организма. Они сосредоточены в жировых депо (подкожная клетчатка, брыжейка, сальник, эпикард, костный мозг). Жировая ткань выполняет не только обменную, но и опорную, механическую, функцию, поэтому она способна замещать атрофирующиеся ткани.

Ожирение, или тучность,- увеличение количества нейтральных жиров в жировых депо, имеющее общий характер. Оно выражается в обильном отложении жиров в подкожной клетчатке, сальнике, брыжейке, средостении, эпикарде. Жировая ткань появляется также там, где она обычно отсутствует или имеется лишь в небольшом количестве, например в строме миокарда, поджелудочной железе (рис. 36,а). Большое клиническое значение имеет ожирение сердца при тучности. Жировая ткань, разрастаясь под эпикардом, окутывает сердце, как футляром (рис. 36,6). Она прорастает строму миокарда, особенно в субэпикардиальных отделах, что ведет к атрофии мышечных клеток. Ожирение обычно резче выражено в правой половине сердца. Иногда вся толща миокарда правого желудочка замещается жировой тканью, в связи с чем может произойти разрыв сердца.

Классификация. Она основывается на различных принципах и учитывает причину, внешние проявления (типы ожирения), степень превышения "идеальной" массы тела, морфологические изменения жировой ткани (варианты ожирения) .

По этиологическому принципу выделяют первичную и вторичную формы ожирения. Причина первичного ожирения неизвестна, поэтому его называют также идиопатическим. Вторичное ожирение представлено следующими его видами: 1) алиментарное, причиной которого является несбалансированное питание и гиподинамия; 2) церебральное, развивающееся при травме, опухолях мозга, ряде нейротропных инфекций; 3) эндокринное, представленное рядом синдромов (синдромы Фрелиха и Иценко-Кушинга, адипозогенитальная дистрофия, гипогонадизм, гипотиреоз); 4) наследственное в виде синдрома Лоренса-Муна-Бидля и болезни Гирке.

По внешним проявлениям различают симметричный (универсальный), верхний, средний и нижний типы ожирения. При симметричном типе жиры относительно равномерно откладываются в разных частях тела. Верхний тип характеризуется накоплением жира преимущественно в области подкожной клетчатки лица, затылка, шеи, верхнего плечевого пояса, молочных желез. При среднем типе жир откладывается в подкожной клетчатке живота в виде фартука, при нижнем типе - в области бедер и голеней.

По превышению массы тела больного выделяют несколько степеней ожирения. При I степени ожирения избыточная масса тела составляет 20-29%, при II - 30-49%, при III - 50-99% и при IV - до 100% и более.

При характеристике морфологических изменений жировой ткани при ожирении учитывают число адипозоцитов и их размер. На этом основании выделяют гипертрофический и гиперпластический варианты общего ожирения. При гипертрофическом варианте жировые клетки увеличены и содержат в несколько раз больше триглицеридов, чем обычные; при этом число адипозоцитов не меняется. Адипозоциты малочувствительны к инсулину, но высокочувствительны к липолитическим гормонам; течение болезни злокачественное. При гиперпластическом варианте число адипозоцитов увеличено (известно, что число жировых клеток достигает максимума в пубертатном периоде и в дальнейшем не меняется). Однако функция адипозоцитов не нарушена, метаболические изменения их отсутствуют; течение болезни доброкачественное.

Причины и механизмы развития. Среди причин общего ожирения, как уже говорилось, большое значение имеют несбалансированное питание и гиподинамия, нарушение нервной (ЦНС) и эндокринной регуляции жирового обмена, наследственные (семейно-конституциональные) факторы. Непосредственный механизм ожирения лежит в нарушении равновесия липогенеза и липолиза в жировой клетке в пользу липогенеза (схема V). Как видно из схемы V, усиление липогенеза, как и ослабление липолиза, связано не только с активацией липопротеиновой липазы и угнетением липолитических липаз, но и нарушением гормональной регуляции в пользу антилиполитических гормонов, состоянием жирового обмена в кишечнике и печени.

Значение. Будучи проявлением ряда заболеваний, общее ожирение определяет развитие тяжелых осложнений. Избыточная масса тела, например, является одним из факторов риска при ишемической болезни сердца.

Исход общего ожирения редко бывает благоприятным.

Антиподом общего ожирения является истощение, в основе которого лежит атрофия. Истощение наблюдается также в терминальной стадии кахексии (от греч. kakos - плохой, hexis - состояние).

При увеличении количества жировой клетчатки, имеющем местный характер, говорят о липоматозах. Среди них наибольший интерес представляет болезнь Деркума (lipomatosis dolorosa), при которой в подкожной клетчатке конечностей и туловища появляются узловатые болезненные отложения жира, похожие на липомы. В основе заболевания лежит полигландулярная эндокринопатия. Местное увеличение количества жировой ткани нередко является выражением вакатного ожирения (жировое замещение) при атрофии ткани или органа (например, жировое замещение почки или вилочковой железы при их атрофии).

Антиподом липоматозов служат регионарные липодистрофии, сущность которых состоит в очаговой деструкции жировой ткани и распаде жиров, нередко с воспалительной реакцией и образованием липогранулем (например, липогранулематоз при рецидивирующем ненагнаивающемся панникулите, или болезни Вебера-Крисчена).