МДФд_14

МДФд. Занятие № 14	- 11 -

МДФд. Занятие № 14	- 12 -

МДФд. Занятие № 14	- 13 -

15В. Теоретический материал

41.Аллергия (гиперчувствительность)

41.1.Общее понятие об аллергии

41.2.Аллергены

41.3.Общая классификация аллергических реакций

41.4.Фазы протекания аллергических реакций

41.5.Анафилаксия (аллергическая реакция I типа)

41.6.Аллергическая реакция II типа

МДФд. Занятие № 14

- 14 -

41.7.Аллергическая реакция III типа

41.8.Аллергическая реакция IV типа

41.9.Инфекционная аллергия

41.10.Лекарственная аллергия

41.11.Лабораторная диагностика аллергий

41.АЛЛЕРГИЯ (ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ)

41.1. Общее понятие об аллергии Аллергия (гиперчувствительность) – это повышенная чувствительность к антигену. Другими сло-

вами, аллергия – это сверхсильный иммунный ответ. Точнее, сверхсильный иммунный ответ на повторный контакт с антигеном. Антиген, вызывающий состояние аллергии, называется аллерге-

ном.

А. Первый контакт с аллергеном вызывает такую же цепь событий, которая развивается и при нормальном иммунном ответе.

1.Происходит активация соответствующего клона иммунокомпетентных клеток.

2.Как следствие – образование специфических антител и/или появление клеток-эффекторов.

3.В результате формируется состояние, которое обозначается термином сенсибилизация. Его можно понимать как готовность организма к сверхсильному иммунному ответу. Никакой клинической симптоматикой сенсибилизация, как правило, не проявляется.

Б. Если в сенсибилизированный организм проникает тот же самый антиген, который вызвал состояние сенсибилизации (причинный аллерген), то развивается иммунный ответ настолько сильный, что он наносит вред самому организму (на этой стадии наблюдается клиническая симптоматика) и даже может быть причиной его гибели. Этот сверхсильный иммунный ответ и прояв-

ляется как видимая аллергическая реакция.

41.2. Аллергены Аллергенами могут быть любые антигены. Общее отличительное свойство всех аллергенов – они проявляют свое действие в крайне малых дозах.

А. К особенностям белковых аллергенов относятся:

–относительно невысокая молекулярная масса,

–хорошая растворимость и легкое элюирование в жидкие среды организма,

–химическая стабильность в организме (если и метаболизируются, то медленно).

Б. Небелковые аллергены способны вступать в химические соединения с собственными белками организма.

41.3. Общая классификация аллергических реакций Аллергические реакции классифицируются на две группы, включающие в себя четыре основные типа реакций.

А. Классификация на группы происходит в зависимости от времени, которое проходит с момента повторного контакта с аллергеном до момента развития клинической симптоматики, и в зависимости от эффекторного звена аллергической реакции.

1. Первая группа аллергий называется гиперчувствительностью немедленного типа (ГНТ).

а. Гиперчувствительность немедленного типа развивается через 20-30 минут после повторного контакта с причинным аллергеном.

б. Эффекторное звено гиперчувствительности немедленного типа опосредуется действием антител. Другими словами, ГНТ – это сверхсильный гуморальный иммунный ответ.

2. Вторая группа аллергий называется гиперчувствительностью замедленного типа (ГЗТ).

а. Гиперчувствительность замедленного типа развивается через 20-30 часов после повторного контакта с причинным аллергеном.

б. Эффекторное звено гиперчувствительности замедленного типа опосредуется действием клеток. Другими словами, ГЗТ – это сверхсильный клеточный иммунный ответ.

Б. Из четырех типов аллергических реакций первые три относятся к гиперчувствительности немедленного типа, а четвертый – к гиперчувствительности замедленного типа.

1.1 тип аллергической реакции называется медиаторным типом аллергической реакции или

анафилаксией.

2.2 тип аллергической реакции называется цитотоксическим типом или гуморальной цитотоксической реакцией.

3.3 тип аллергической реакции называется иммунокомплексным типом или иммунокомплексной реакцией.

4.4 тип аллергической реакции называется клеточным типом аллергической реакции.

В. Клетки, опосредующие эффекторное звено последнего, четвертого, типа аллергической реакции

МДФд. Занятие № 14

- 15 -

традиционно описываются термином «Т-эффекторы ГЗТ». Под этим термином в настоящее время следует понимать всю совокупность клеток, участвующих в ГЗТ.

1.Во-первых, на первом этапе, это нейтрофилы. Без этих клеток не может протекать воспалительная реакция, а гиперчувствительность замедленного типа можно описать как иммунное воспаление.

2.Во-вторых, это Т-хелперы первого типа, которые не только обуславливают развитие клеточного иммунного ответа, в том числе, разумеется, и сверхсильного, но осуществляют регуляцию его развития.

3.В третьих, это макрофаги, которые при этом выступают не только как антигенпрезентирующие, но и как эффекторные клетки.

4.И, наконец, в-четвертых, это цитотоксические лимфоциты (CD8-лимфоциты).

41.4. Фазы протекания аллергических реакций Любая аллергическая реакция, независимо от ее типа, проходит при своем развитии через три фазы: иммунологическую, патохимическую, патофизиологическую.

А. Во время иммунологической фазы происходит контакт иммунокомпетентных клеток с причинным аллергеном и их активация, вызванная этим контактом, начинается синтез антител и активационных цитокинов.

Б. Во время патохимической фазы активированные на предыдущим этапе иммунокомпетентные клетки секретируют биологически активные вещества (например, при анафилаксии – медиаторы), цитокины и т.п.

В. И, наконец, во время патофизиологической фазы наблюдается клиническое проявление аллергической реакции, обусловленное действием синтезированных на предыдущим этапе биологически активных веществ на клетки макроорганизма с развитием соответствующей симптоматики (сыпи, зуда, отека и т.д.).

41.5. Анафилаксия (аллергическая реакция I типа)

Анафилаксия – самая тяжелая аллергическая реакция, механизм развития которой опосредуется иммуноглобулинами класса Е, а клинические проявления – действием биологические активных веществ (медиаторов), которые синтезируются базофилам и тучными клетками.

Рис. 51.5-1. Обобщенная патогенетическая схема развития анафилактической реакции

А. Наиболее часто аллергическую реакцию первого типа вызывают (т.е. являются причинными аллергенами анафилактической реакции):

–чужеродный белок (в том числе вакцины и сыворотки),

–антибиотики (пенициллины и др.),

–некоторые лекарственные препараты (анестетики, витамины).

Б. Развитие анафилактической реакции можно представить следующей обобщенной патогенетической схемой (рис. 51.5-1), а механизм ее развития – рисунком 51.5-2.

МДФд. Занятие № 14

- 16 -

Рис. 51.5-2. Механизм развития анафилактической реакции

1.Аллерген, переработанный антигенпрезентирующей клеткой активизирует классоспецифи-

ческие Т-хелперы.

2.Эти Т-хелперы (второго типа) активируют соответствующий клон В-лимфоцитов.

3.Классоспецифическими Т-хелперы, принимающие участие в анафилактической реакции называются потому, что активируют тот клон В-лимфоцитов, которые дифференцирует в плаз-

моциты, секретирующие иммуноглобулины класса Е.

4.IgE адсорбируются на Fc-рецепторах тучных клеток и базофилов.

5.Для этих клеток появление на их внешней мембране иммуноглобулинов является информационным сигналом для синтеза биологически активных веществ (медиаторов), которые скапливаются в их цитоплазматических гранулах (другими словами, происходит грануляция базофилов и тучных клеток, рис. 51.5-3).

Рис. 51.5-3. Гранулированный и дегранулированный базофил (по Новикову Д.К., 2005 г.)

а. Медиаторы первого порядка всегда синтезируются базофилами и тучными клетками. К ним относятся гистамин, серотонин, гепарин.

б. Медиаторы второго порядка синтезируются в активированных (что и происходит при анафилактической реакции) тучных клетках и базофилах. Это производные арахидоновой кислоты: лейкотриены, простагландины). Они обладают примерно в 1000 раз большей активностью, чем типичный медиатор первого порядка – гистамин.

6.Этими событиями завершается процесс сенсибилизации организма.

7.При повторном контакте с причинным аллергеном сенсибилизированного организма происходит перекрестное связывание одновалентных IgE на поверхности тучных клеток и базофилов аллергеном (который, естественно, должен быть не менее, чем двухвалентным).

8.Конформационное изменение, которое претерпевают эти иммуноглобулиновые молекулы в результате связывания с аллергеном, служит сигналом для дегрануляции: опорожнения гранул, в которых были заключены медиаторы, в окружающее пространство (рис. 51.5-4).

МДФд. Занятие № 14

- 17 -

Рис. 51.5-4. Дегрануляция базофила

а. В норме этот механизм способствует формированию защитной воспалительной реакции. б. Однако, при высоком уровне секреции медиаторов (что и имеет место при анафилаксии)

развивается патологическая реакция, которая может представлять опасность для жизни мароорганизма.

В. Клинические проявления анафилактической реакции зависят от того, протекает ли такая реакция как местная или как системная анафилаксия.

1.Местная анафилаксия развивается при вовлечении в процесс кожи и слизистых оболочек и проявляется как сенная лихорадка, хроническое аллергическое воспаление, крапивница, реакция на укус пчел и ос.

2.При системной анфилаксии развивается анафилактический шок.

Г. Органы, которые чаще других поражаются в ходе анафилактической реакции, называются шокорганами. У человека это сосуды и бронхи.

Д. Препаратом неотложной помощи при развивающейся анафилактической реакции служит адреналин (в тяжелых случаях вводят также и преднизолон). При терапии же анафилактических состояний придерживаются следующих принципов:

–по возможности избегать контакта с аллергенами;

–десенсибилизация неоднократными введениями дробных доз причинного аллергена;

–применение препаратов, стабилизирующих тучные клетки;

–применение антагонистов медиаторов тучных клеток (например, антигистаминных препаратов);

–применение ингибиторов поздней фазы развития аллергической реакции (например, стероид-

ных гормонов).

Е. Встречается наследственная предрасположенность к гиперпродукции IgE в ответ на контакт с таким антигеном, который в норме вообще практически не индуцирует синтез антител. Такое состояние называется атопией. При атопии риск развития IgE-опосредованной аллергии (т.е. анафилаксии) возрастает в несколько раз, если не на несколько порядков.

41.6. Аллергическая реакция II типа

Аллергическая реакция II типа или цитотоксический тип аллергической реакции обусловлен эффекторным действием IgG (первых трех подклассов) или IgM, вырабатывающихся к поверхностным антигенам клеток макроорганизма.

А. Причинными аллергенами при этом типе аллергической реакции выступают антигены, вторично связанные с клеточной поверхностью (чаще всего – лекарственные вещества-гаптены, образовавшие с поверхностными белками клеток крови или эндотелия сосудов комплексные аллергены).

Б. Патогенетическая схема развития аллергической реакции II типа заключается в следующем. Антитела, взаимодействуя на поверхности клеток с аллергенами, вызывают активацию на этих клетках комплемента, что служит причиной развития так называемой комплементзависимой цитотоксичности, или обуславливают атаку этих клеток (клеток-мишеней) NK-клетками, обуславливая развития так называемой антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦТ).

1. Активация на поверхности клеток макроорганизма комплемента вызывает гибель этих клеток в результате или комплементзависимого цитолиза или комплиментзависимого фагоцитоза

(рис. 41.6-1).

МДФд. Занятие № 14

- 18 -

Рис. 41.6-1. Комплиментзависимый цитолиз и фагоцитоз

а. Комплементзависимый цитолиз наступает как результат множественных повреждений клеточной оболочки сформировавшимися на ней в результате активации комплемента многочисленными МАК.

б. Комплементзависимый фагоцитоз обусловлен опсонизацией клетки-мишени появившимися на еѐ поверхности активными фракциями системы комплемента, являющимися опсонинами (см. раздел 27). Следует также отметить, что и сами антитела к поверхностным аллергенам клетки-мишени тоже могут играть роль опсонинов, обуславливая тем самым повышенную активность по отношению к этим клеткам макрофагов.

Рис. 41.6-2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность

2. Антителозависимая клеточная цитотоксичность, как было сказано выше, обусловлена ан-

тителами против поверхностных аллергенов клетки-мишени, адсорбированными на еѐ поверхности. NK-клетки (см. раздел 25.1.З), имеющие рецепторы к Fc-фрагментам молекулы иммуноглобулина, вызывают лизим клеток с адсорбированными на их поверхности антителами

(рис. 41.6-2).

В. Клинические проявления аллергической реакции II типа наиболее часто обусловлены поражением клеток крови при лекарственной аллергии, проявляющейся как:

–гемолитическая анемия (в т.ч. гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная резусконфликтом);

–лейкопения;

–тромбоцитопения;

–агранулоцитоз

–другие схожие патологические состояния, включая поражение сосудистой стенки в результате аутоиммунного поражения эндотелия.

41.7. Аллергическая реакция III типа

А. Аллергическая реакция этого типа развивается при значительном избытке антигена, что влечѐт за собой образование большого количества иммунных комплексов малых и средних размеров, которые обладают токсическим действием. Вследствие этого такой тип аллергической реакции называется иммунокомплексным.

Б. Иммунные комплексы (ИК) могут вызывать воспалительную реакцию и разрушение тканей организма, эти состояния и являются основными патогенетическими механизмами аллергических реакций III типа (рис. 41.7-1).

МДФд. Занятие № 14

- 19 -

Рис. 41.7-1. Отложение иммунных комплексов в стенках кровеносных сосудов (по Воробьеву А.А., 2002 г.)

1.Патогенетическая схема развивающейся при этом типе аллергии воспалительной реакции

заключается в следующем.

а. Иммунные комплексы откладываются в эндотелии сосудов, в базальной мембране почечных клубочков, в дерме, в других тканях.

б. В местах отложения ИК происходит активация комплемента.

в. Локально, в месте событий, появляются активные фракции комплемента C3a, C3b, C5a, которые и вызывают цепь событий, основные из которых следующие.

1. Повышение проницаемости сосудов.

2. Привлечение в эту зону полиморфноядерных лейкоцитов.

г. Результатом этих событий и является развитие воспалительной реакции.

2.Патогенетическая схема развивающегося при этом типе аллергии разрушения тканей орга-

низма заключается в следующем.

а. Иммунные комплексы фагоцитируются.

б. Так как они обладают токсическим действием, то могут повреждать и даже разрушать поглотившие их фагоциты.

в. Выделившиеся из разрушенных фагоцитов протеолитические ферменты вызывают разрушение тканей организма.

В. Клинические проявления иммунокомплексного типа аллергической реакции зависят от места образования иммунных комплексов.

1.При образовании иммунных комплексов в кровотоке оба участника иммунного комплекса – и аллерген и антитело – находятся в плазме крови. Как результат развивается, например, геморрагический васкулит или, другой пример, сывороточная болезнь.

2.При образовании иммунных комплексов в ткани, аллерген тем или иным путѐм вводится в

эту ткань, а антитело – поступает из крови. Типичным клиническим проявлением такой иммунокомплексной аллергической реакции является феномен Артюса, изучаемый в курсе патологической физиологии.

41.8. Аллергическая реакция IV типа

Аллергическая реакция IV типа (гиперчувствительность замедленного типа – ГЗТ) или клеточный тип аллергической реакции, в отличие от других типов аллергических реакций развивается без участия антител и представляет собой сверхсильный клеточный иммунный ответ с образованием, в числе прочих эффекторных клеток, активированных макрофагов (рис. 41.8-1).

Рис. 41.8-1. Схема, иллюстрирующая процесс активация макрофага при ГЗТ (по Воробьеву А.А., 2002 г.)

МДФд. Занятие № 14

- 20 -

А. Причинными аллергенами ГЗТ наиболее часто выступают антигены полисахаридной природы и низкомолекулярные пептиды.

Б. Патогенетическую схему развития ГЗТ можно представить следующим образом: малые доза аллергена (особенно при внутрикожном его введении) вызывают активацию Т-хелперов первого типа, которые выделяют цитокины (прежде всего – ИЛ-2), активирующие Т-эффекторы ГЗТ и макрофаги.

1.Иммунная активация макрофага – очень важное эффекторное звено ГЗТ. Для такой активации макрофаг должен получить два информационных сигнала.

а. Контактный информационный сигнал – контакт неактивированного макрофага с Т- хелпером первого типа. Такой контакт происходит в результате специфического взаимодействия двух молекул: CD40 на поверхности макрофага и CD40L (т.е. лиганда CD40) на поверхности Тh-1. При этом инфицированный макрофаг имеет больше шансов на контакт с иммунным Т-хелпером, потому что в этом случае их взаимодействие происходит и в результате взаимодействия молекул TCR (на поверхности Т-хелпера) и презентированного антигена (на поверхности макрофага).

б. Дистанционный информационный сигнал – гамма-интерферон, секретируемый не только Т-хелперами первого типа, но и CD8-лимфоцитами (цитотоксическими лимфоцитами, ЦТЛ),

атакже NK-клетками.

2.Активированный макрофаг резко отличается по своим свойствам и роли, которую он играет

ворганизме, от неактивированного макрофага. Отличительные признаки активированного макрофага можно свести к двум положениям.

а. Активированный макрофаг обладает способностью к завершенному фагоцитозу многих микроорганизмов, в отношении которых у неактивированного макрофага наблюдается незавершенный фагоцитоз, например – микобактерий, грибов и др.

б. Активированный макрофаг отличается, по отношению с неактивированным макрофагом, повышенным синтезом цитокинов, которые и опосредуют защитный эффект ГЗТ (подроб-

нее см. 41.8.В.3).

1. Формируется воспалительный очаг по типу ГЗТ (см. 41.8.В.3.).

2. Если процесс затягивается (т.е. в результате воспалительного процесса не происходит инактивация с микроорганизма), происходит фиброзное перерождение тканей.

3. В ряде случае образуются гранулемы (фиброзная ткань, окруженная макрофагальным ин-

фильтратом), в которых «замуровывается микроб», инактивации которого так и не удалось добиться, что предотвращает его диссиминацию по макроорганизму.

В. Типичными проявлениями ГЗТ являются: туберкулиновая проба, контактный дерматит, гранулематозный процесс.

1.Туберкулиновая проба аналогичная другим внутри- и накожным аллергическим пробам, которые учитываются через 24-48 часов для выявления ГЗТ при инфекционных заболеваниях.

2.Контактный дерматит наиболее часто протекает именно как проявление ГЗТ, так как аллерген вводится (всасывается) непосредственно в кожу (например, в кожу рук – стиральный порошок, косметические средства и т.п.).

3.Гранулематозный процесс развивается при ряде хронических бактериальных инфекций (туберкулѐз, лепра, актиномикоз, листериоз) для предотвращения генерализации процесса в тех случаях, когда иммунитету так и не удалось элиминировать возбудитель из макроорганизма.

а. После связывания антигена TCR Т-хелперов первого типа требуется примерно 1 ч для индукции синтеза первых цитокинов.

б. Среди клеток, присутствующих в очаге, в первый 6-8 ч преобладают нейтрофилы, затем – макрофаги и Th1.

в. В свежем очаге ГЗТ в коже в результате действия цитокинов активированных макрофагов (TNF-α, ИЛ-1 и хемокинов) формируется очаг воспаления в виде плотных на ощупь узелков разного размера.

г. Если макрофаги не в состоянии фагоцитировать внедрившийся в ткани антиген, то в этом месте формируется гранулема.

41.9. Инфекционная аллергия Инфекционная аллергия – аллергическое состояние, развивающееся при контакте с инфекционным аллергеном (т.е. – микроорганизмом).

А. Роль инфекционной аллергии в инфекционном процессе состоит в том, что она вносит – иногда значительны – вклад в патогенез соответствующей инфекционной болезни.

Б. Преимущественный тип инфекционной аллергии – ГЗТ. Но это не значит, что при всех инфекциях развивается ГЗТ.

1.По типу ГНТ инфекционная аллергия протекает, как правило, при острых бактериальных инфекциях.

2.По типу ГЗТ инфекционная аллергия протекает, как правило, при: