Фармакология Кафедральное пособие часть 2

коронарных сосудов (Валидол – за счет раздраженя холодовых рецепторов полости рта); 3)изменение обменных процессов: при повышении потребности сердца в О2 коронарные сосуды расширяются, что наблюдается при введении эуфиллина; 4) устранение спазма коронарных сосудов за счет угнетения центральных коронаросуживающих рефлексов (нитроглицерин, морфин). Применение препаратов влияющих преимущественно на коронарный кровоток, рационально только при вазоспастической форме ИБС, т.к. при атеросклерозе коронарных сосудов эти препараты могут вызывать «синдром обкрадывания» - ухудшение кровоснабжения ишемизированных тканей. Это позволяет применять их (в частности дипиридомол) для диагностики скрытой коронарной недостаточности.

Уменьшения работы сердца и соответственно потребности его в кислороде можно достичь за счет снижения силы и частоты сердечных сокращений. Это происходит при блокаде β-адренорецепторов сердца (пропранолол, атенолол), а также при избирательном блоке смешанного Na+-K+- входящего тока синусного узла (ивабрадин).

К препаратам, одновременно снижающим работу сердца и увеличивающим доставку кислорода к нему относятся, прежде всего, органические нитраты. Препараты этой группы применяются как для купирования приступа стенокардии (нитроглицерин), так и для профилактики возникновения этих приступов (нитроглицерин продленного действия, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат). При метаболизме органических нитратов высвобождается оксид азота (NO) в результате чего увеличивается содержание цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов. Это приводит к снижению содержания кальция и расслаблению гладких мышц, при этом снижается системное артериальное и венозное давление, что в свою очередь приводит к снижению пред- и постнагрузки на сердце. Таким образом, существенно сокращается потребность сердца в кислороде. Кроме того, органические нитраты расширяют крупные коронарные сосуды, устраняя их спазм и стимулируют коллатеральное кровообращение. Нитроглицерин расширяет также сосуды мозга, внутренних органов, сетчатки. Побочные эффекты нитратов: головная боль, гипотензия, рефлекторная тахикардия, головокружения, возможны покраснение лица и ощущение жара, выражены в большей степени у нитроглицерина. При длительном непрерывном приеме нитратов возможно развитие толерантности ( в т.ч.перекрестной).

Нитритоподобным действием обладают препараты никорандил и молсидамин. Однако механизм их действии значительно шире. Никорандил кроме высвобождения NO активирует калиевые каналы, вызывая дополнительный сосудорасширяющий эффект. Молсидомин при метаболизме образует два разных метаболита, которые высвобождают NO. Поэтому толерантность к этим препаратам развивается в меньшей степени, чем к нитратам.

Блокаторы кальциевых каналов нарушают проникновение ионов кальция в экстрациллюлярное пространство миокардиоцитов и мышечных элементов сосудистой стенки через медленные кальциевые каналы L-типа. При этом сила и частота сердечных сокращений уменьшается, а коронарные сосуды расширяются. К антиангинальным средствам этой группы относятся, в первую очередь, производные фенилалкинамина (верапамил) и бензотиазепина (дилтиазем). Нифедипин и другие производные дигидроперидина сердечный выброс не уменьшают. Эти вещества расширяют коронарные сосуды и относятся к препаратам, повышающим доставку кислорода к миокарду. В связи с выраженным коронарорасширяющим эффектом нифедипин показан при вазоспастической форма ИБС.

21

Средства, применяемые при нарушениях мозгового кровотока.

Основное место в терапии недостаточности мозгового кровотока (МК) принадлежит препаратам, расширяющим сосуды мозга. Их применение оправдано при острой предынсультной ишемии мозга, в постинсультный период и в период реабилитации. Применяют их также при хронической недостаточности МК с транзиторными расстройствами спастической природы, сопровождающимися головокружением, нарушением равновесия, памяти и т.д. Наконец, применение этих средств оправдано при нарушении МК на фоне гипертонической болезни.

К спазмолитикам, применяемым при нарушении МК предъявляются определенные требования:

1.относительная избирательность действия на мозговые сосуды в зоне ишемии.

2.способность улучшать энергетический обмен

3.способность улучшать реологические свойства крови, тормозить агрегацию тромбоцитов.

4.отсутствие феномена «обкрадывание»

Этим требованиям удовлетворяют в большей или меньшей степени немногие препараты. К их числу относятся:

1)алкалоиды барвинка малого и их дериванты (девинкан, кавинтон (винпоцетин).

2)некоторые блокаторы кальциевых каналов (нимодипин (нимотоп), циннаризин (стугерон)

3)производные ГАМК (пикамилон, аминалон)

4)некоторые производные пурина (ксантинола никотинат (компламин), пентоксифиллин (трентал)

5) некоторые алкалоиды спорыньи (ницерголин (сермион)

Из этих препаратов преимущественное (более избирательное) действие на сосуды мозга оказывают нимодипин, винпоцетин и производные ГАМК. Другие препараты, а так же спазмолитики широкого профиля (папаверин, бендазол (дибазол), эуфиллин) лишены избирательности, расширяют также периферические сосуды и могут применяться при нарушениях периферического кровообращения (болезнь Рейно, диабетическая ангиопатия и др.). При их применении имеет место феномен внутричерепного «обкрадывания».

Для предупреждения нарушений МК, связанных с тромбозом сосудов мозга, в том числе, для профилактики ишемического инсульта, могут быть использованы ангиагреганты (АСК, дипиридамол, клопидогрел). Однако, эти препараты могут вызвать внутричерепные кровоизлияния и противопоказаны при возникновении геморрагического инсульта.

22

Контрольные вопросы

1.Почему принимать нитроглицерин рекомендуют в положении полулежа со спущенными ногами?

2.Каковы наиболее частые нежелательные эффекты нитратов? Меры их профилактики и лечения?

3.Что используют для купирования приступа стенокардии больные с противопоказаниями или толерантностью к нитратам?

4.Какие антиангинальные средства не улучшают коронарный кровоток? Каков механизм их терапевтического действия при стенокардиии противопоказания к применению?

5.Какие антиангинальные средства вызывают феномен «обкрадывания»?

6.Каковы требования к средствам, применяемым при нарушениях церебрального кровотока?

7.Какие препараты можно использовать для длительной систематической терапии хронической недостаточности мозгового кровообращения?

Вопросы для рецептурных заданий:

1.Препарат из группы нитратов, применяемый для купирования приступов стенокардии.

2.Средство плановой терапии ИБС пациенту с сопутствующей тахикардией.

3.Средство лечения стабильной стенокардии с толерантностью к нитратам

4.Средство профилактики приступов стенокардии из группы нитратов.

5.Блокатор кальциевых каналов для плановой терапии ИБС.

6.Коронарорасширяющее средство с антиагрегантной активностью

Повторить препараты: дипиридамол, пропранолол (анаприлин), атенолол (тенормин), метопролол, нифедипин, эуфиллин.

Препараты по теме:

Нитроглицерин Nitroglycerinum – фл 1% спиртового раствора по 5 мл; таб. по 0,0005; капс. 1% масляного раствора по 0,001

Изосорбида динитрат (нитросорбид, кардикет) Isosorbide dinitrate таб по 0,005 и

0,01

Верапамил (изоптин) Verapamilum таб по 0,04 и 0,08 Дилтиазем Diltiazem таб по 0,06 и 0,09

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ НАИБОЛЕЕ ВАЖНЫМ ЭФФЕКТОМ ОРГАНИЧЕСКИХ НИТРАТОВ КАК СРЕДСТВ ЛЕЧЕНИЯ ИБС?

1. расширение коронарных сосудов

2.расширение артерий большого круга и снижение постнагрузки

3.расширение вен и снижение преднагрузки

4.снижение агрегации тромбоцитов

23

2.ПОЧЕМУ КОРОНАРОЛИТИКИ (НАПРИМЕР, ДИПИРИДАМОЛ) МОГУТ ВЫЗВАТЬ «ФЕНОМЕН ОБКРАДЫВАНИЯ» МИОКАРДА?

1.тонизируют коронарные сосуды

2.увеличивают сократимость миокарда

3.перераспределяют кровоток в здоровые сосуды в ущерб ишемизированной зоне миокарда

4.расширяют сосуды большого круга кровообращения

3.ОТМЕТИТЬ АНТИАНГИНАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ, УЛУЧШАЮЩИЙ ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН МИОКАРДА, НЕ ВЛИЯЮЩИЙ НА ГЕМОДИНАМИКУ, ЧСС ИЛИ КОРОНАРНЫЙ КРОВОТОК

1.атенолол

2.Верапамил

3.Дипиридамол

4.Нитроглицерин

5.Триметазидин

4.КАКИЕ АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА УСУГУБЛЯЮТ ГИПЕРДИСЛИПИДЕМИИ?

1.Бета-адреноблокаторы

2.блокаторы кальциевых каналов

3.Нитраты

4.Молсидомин

5.КАКИЕ ИЗ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ ЭФФЕКТОВ ПРОПРАНОЛОЛА (АНАПРИЛИНА) ПРАКТИЧЕСКИ НЕ ВЫЗЫВАЕТ МЕТОПРОЛОЛ В СРЕДНИХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ДОЗАХ?

1.Брадикардия, замедление AV-проводимости

2.Повышение тонуса матки и бронхов, ухудшение периферического

кровотока

3.Снижение АД

6.ПРИ ПЕРЕДОЗИРОВКЕ КАКИХ СРЕДСТВ ВОЗМОЖНО РАЗВИТИЕ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ?

1.Амиодарон, метопролол, верапамил

2.Аминофиллин (эуфиллин), дипиридамол, папаверин

3. Изосорбида динитрат (нитросорбид), нитроглицерин

7.КАКОЙ ЭФФЕКТ ДИПИРИДАМОЛА ПОЗВОЛЯЕТ ПРИМЕНЯТЬ ЕГО ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ СКРЫТОЙ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ?

1.Феномен отдачи

2.Феномен обкрадывания миокарда

3.Феномен последействия

4.Феномен отмены

8.ЧТО ИЗ СЛЕДУЮЩИХ УТВЕРЖДЕНИЙ ВЕРНО?

1.Нитраты преимущественно улучшают коронарный кровоток, не снижая преднагрузку и О2 запрос сердца

24

2.Блокаторы кальциевых каналов снижают постнагрузку и О2 запрос миокарда, улучшают коронарный кровоток

3.Бета-блокаторы снижают венозный возврат и улучшают коронарный

кровоток

9.ОТМЕТИТЬ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ:

1.ГАМК(аминалон), пикамилон, стугерон (циннаризин)

2.Амлодипин, нитроглицерин, дипиридамол

3.Метисергид, суматриптан, пропранолол

25

1.5. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Кардиотонические средства повышают силу сокращений сердца и применяются при сердечной недостаточности.

При сердечной недостаточности возникает нарушение сократительной функции миокарда. Снижение сердечного выброса приводит к ухудшению кровоснабжения органов и тканей. При сердечной недостаточности сердце неспособно перекачивать кровь в таком количестве, чтобы обеспечить потребность тканей в кислороде, в результате нарушаются условия для их нормального функционирования.

Кардиотонические средства подразделяют на:

1)сердечные гликозиды;

2)кардиотонические средства негликозидной структуры.

1. СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ

Сердечные гликозиды, действуя на миокард, вызывают следующие основные эффекты:

а) Положительный инотропный эффект (от греч. inos — волокно, мускул; tropos

— направление) — увеличение силы сердечных сокращений (усиление и укорочение систолы). Этот эффект связан с прямым действием сердечных гликозидов на кардиомиоциты.

б) Отрицательный хронотропный эффект (от греч. chronos - время) - урежение сокращений сердца и удлинение диастолы, связанное с усилением парасимпатических влияний на сердце. Данный эффект создает условия, способствующие восстановлению энергетических ресурсов миокарда во время диастолы. Вследствие урежения сердечных сокращений и удлинения диастолы устанавливается более экономный режим работы сердца, без увеличения потребления миокардом кислорода.

в) Отрицательный дромотропный эффект (от греч. dromos — дорога) - угнетение проводимости атриовентрикулярного узла, уменьшение скорости проведения возбуждения от синусового узла к миокарду. В токсических дозах сердечные гликозиды могут вызвать полный атриовентрикулярный блок.

г) Положительный батмотропный эффект (от греч. bathmos – порог) – увеличение возбудимости миокарда. В небольших дозах сердечные гликозиды снижают порог возбудимости миокарда в ответ на стимулы. В больших дозах – понижают возбудимость.

К сердечным гликозидам относятся: дигитоксин, дигоксин (Ланоксин, Ланикор, Диланацин), Строфантин К, коргликон. Различаются они, в основном, по скорости развития эффекта и продолжительности действия.

Дигитоксин — гликозид, содержащийся в листьях наперстянки пурпуровой (Digitalis purpurea), почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, биодоступность его составляет 95—100%. С белками плазмы крови связывается на 90—

26

97%. Метаболизируется в печени и в виде метаболитов выводится с мочой, а также частично экскретируется с желчью в кишечник; период полувыведения составляет 4—7 дней.

Препарат начинает действовать через 2—4 часа после приема, максимальный эффект отмечается через 8—12 ч, продолжительность действия после однократно введенной дозы составляет 14—21 день. Дигитоксин обладает выраженной способностью к материальной кумуляции.

Назначают дигитоксин внутрь в виде таблеток при хронической сердечной недостаточности и наджелудочковых тахиаритмиях.

Дигоксин — гликозид наперстянки шерстистой {Digitalis lanata), хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта; биодоступность дигоксина при приеме внутрь составляет 60-85%; связывается с белками плазмы крови на 25—30%. Дигоксин метаболизируется в незначительной степени. Большая част (70—80% от принятой дозы) в неизмененном виде выводится почками; период полувыведения 32-48 часов. При заболеваниях мочевыделительной системы клиренс дигоксина снижается, что требует уменьшения дозы.

Дигоксин применяется при наджелудочковых тахиаритмиях (мерцательная аритмия предсердий, пароксизмальная тахикардия); при хронической и острой сердечной недостаточности. Кардиотонический эффект при приеме внутрь развивается через 1—2 ч и достигает максимума в течение 8 часов. При внутривенном введении действие наступает через 20—30 мин и достигает максимума через 3 ч. Действие после прекращения приема препарата при ненарушенной функции почек продолжается от 2 до 7 дней.

Строфантин — сердечный гликозид, выделенный из семян строфанта гладкого (Strophantus gratus) и строфанта Комбе (Strophantus Kombe), вводят внутривенно медленно в растворе глюкозы т.к. практически не всасывается из желудочно-кишечного тракта. Действие препарата начинается через 5-10 мин, достигая максимума через 15—30 мин. Выводится почками в неизмененном виде. Полностью выводится из организма в течение 24 часов. Строфантин оказывает быстрое и короткое действие, превосходит по активности препараты наперстянки. Применяют при острой сердечной недостаточности.

Широта терапевтического действия сердечных гликозидов не велика, поэтому случаи передозировки очень часты. При токсическом действии сердечных гликозидов возникают как сердечные, так и экстракардиальные нарушения.

Основные кардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

-аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол,

-частичный или полный предсердно-желудочковый блок,

-фибрилляция (мерцание) желудочков, что зачастую приводит к смерти.

Основные некардиальные эффекты гликозидной интоксикации:

-диспепсия: тошнота, рвота;

-нарушение зрения (ксантопсия) - видение окружающих предметов в желто-зеленом

цвете;

27

- психические нарушения: возбуждение, галлюцинации.

Кроме того, отмечаются утомляемость, мышечная слабость, головная боль, кожные высыпания.

Для устранения токсических эффектов сердечных гликозидов применяют:

-для устранения желудочковых экстрасистол — антиаритмические средства блокаторы натриевых каналов (фенитоин, лидокаин);

-при предсердно-желудочковом блоке - атропин;

-для восполнения дефицита ионов магния и калия — препараты калия и магния (калия хлорид, панангин, аспаркам);

—для связывания ионов кальция вводят внутривенно динатриевую соль ЭДТА;

—для восстановления активности Na+, К+-АТФазы — унитиол.

В качестве антидота при интоксикации препаратами наперстянки (дигоксин, дигитоксин) используют препарат антител к дигоксину – Дигибинд.

2. КАРДИОТОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА НЕГЛИКОЗИДНОЙ СТРУКТУРЫ

Применение препаратов негликозидной структуры при хронической сердечной недостаточности невозможно, так как их длительное применение сопровождается повышением летальности. Поэтому они в основном применяются кратковременно при острой сердечной недостаточности.

К кардиотоническим средствам негликозидной структуры относятся:

а) стимуляторы β 1 - адренорецепторов сердца (β 1 -адреномиметики)

Добутамин (Добутрекс), допамин (Дофамин, Допамин);

б) ингибиторы фосфодиэстеразы

Милринон.

Добутамин — относительно избирательно стимулирует β 1 -адренорецепторы сердца.

Повышает силу и частоту сердечных сокращений. Препарат вводят внутривенно (капельно) при острой сердечной недостаточности. Из побочных эффектов возможны: тахикардия, аритмия.

Допамин — препарат дофамина, который является предшественником норадреналина. Он стимулирует β 1 -адренорецепторы сердца и повышает силу и частоту сердечных сокращений. В небольших дозах стимулирует дофаминовые рецепторы, что

28

приводит к расширению сосудов почек, сосудов внутренних органов. В высоких дозах допамин стимулирует α 1 -адренорецепторы, вызывает сужение периферических сосудов и повышение артериального давления.

Назначают допамин при кардиогенном шоке, септическом шоке. Вводят внутривенно капельно. Побочные действия: тошнота, рвота, сужение периферических сосудов, тахикардия, при превышении дозы — аритмии.

Милринон — ингибитор фосфодиэстеразы III (фосфодиэстеразы цАМФ) используют редко вследствие выраженных побочных эффектов. Препарат усиливает сокращение миокарда. Оказывает сосудорасширяющее действие. Показанием к применению является острая сердечная недостаточность. Побочное действие - способность вызывать аритмии (аритмогенное действие).

Препараты:

Дигитоксин (Digitoxinum) - Таблетки по 0,0001 г.; Свечи по 0,00015 г

Дигоксин (Digoxinum) - Таблетки по 0,00025 г. и 0,001 г.

Строфантин К (Strophanthinum К) - Ампулы по 1 мл 0,025% и 0,05% раствора для инъекций

Контрольные вопросы

1.На какие группы подразделяются кардиотоники?

2.Какие эффекты вызывают сердечные гликозиды, действуя на миокард?

3.Назовите препараты сердечных гликозидов?

4.Перечислите показания для назначения дигитоксина?

5.Перечислите побочные действия дигоксина?

6.Назовите основной путь введения строфантина?

7.При какой форме сердечной недостаточности назначают кардиотоники не гликозидной структуры?

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1. УКАЖИТЕ ГЛИКОЗИДНЫЕ КАРДИОТОНИКИ:

1. амринон

2. дигитоксин

3. добутамин

4. камфара

2. КАКОЙ ЭФФЕКТ ОКАЗЫВАЮТ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ НА СЕРДЦЕ:

1. отрицательный инотропный

2. положительный инотропный

3. положительный хронотропный

4. отрицательный батмотропный

3.ПРИ КАКИХ ПАТОЛОГИЯХ СЕРДЦА НАЗНАЧАЮТ СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ:

1.ХЗСН с мерцательной тахиаритмией предсердий

29

2.ХЗСН с желудочковой тахиаритмией (групповые экстрасистолы)

3.ХЗСН с синусовой брадикардией

4.ХСН при гипертрофической кардиомиопатии

4.ОСНОВНЫЕ КАРДИАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛИКОЗИДНОЙ ИНТОКСИКАЦИИ:

1.тромбоз артерий сердца

2.инфаркт миокарда

3.развитие недостаточности клапанного аппарата сердца

4.аритмии, часто в виде желудочковых экстрасистол

5.ОТМЕТЬТЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО СТРОФАНТИНА:

1. действие начинается через 5-10 мин 2. с белками плазмы крови связывается на 90—97%.

3.биодоступность при приеме внутрь составляет 60-85%

4.период полувыведения составляет 13 -16 дней

6.ОТМЕТЬТЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО ДИГОКСИНА:

1. действие начинается через 5-10 мин 2. с белками плазмы крови связывается на 90—97%

3.биодоступность при приеме внутрь составляет 60-85%

4.период полувыведения составляет 13 -16 дней

7.ОТМЕТЬТЕ ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКОЕ СВОЙСТВО ДИГИТОКСИНА:

1. действие начинается через 5-10 мин 2. с белками плазмы крови связывается на 90—97%.

3.биодоступность при приеме внутрь составляет 60-85%

4.период полувыведения составляет 13 -16 дней

8.К НЕГЛИКОЗИДНЫМ КАРДИОТОНИКАМ ОТНОСЯТСЯ ВСЕ ПРЕПАРАТЫ, КРОМЕ:

1.добутамина

2.допамина

3.строфантина (уабаина)

4.милринона

9.ДОБУТАМИН СТУМУЛИРУЕТ:

1.β 1 - адренорецепторы

2.β 2 - адренорецепторы

3.м-холинорецеторы

4.н-холинорецепторы

30