Фармакология Кафедральное пособие часть 2

Фармакокинетика: биодоступность при приеме внутрь 5-9%, хорошо распределяется, проходит через ГЭБ, выводится почками - более чем 90% в неизмененном виде, Т1/2 - 2-4 ч, при почечной недостаточности возрастает до 30-40 ч.

Нежелательные побочные эффекты у 1/3 пациентов являются причиной отмены препарата: нейтропения, тромбоцитопения, анемия; почечная недостаточность; головная боль, заторможенность, психоз; диспептические и диспепсические расстройства; флебиты.

Показания для назначения: цитомегаловирусная инфекция (лечение и профилактика).

Противогриппозные средства

Ремантадин

Спектр действия - вирус гриппа типа А.

Механизм действия - блокирует М2-каналы нуклеокапсида, снижает проницаемость хлорных ионных каналов, препятствует освобождению вирусного генома в цитоплазму инфицированной клетки.

Фармакокинетика: хорошо всасывается и распределяется при приеме внутрь, создает высокие концентрации в слизи носовых ходов и в слюне, проникает через ГЭБ, метаболизируется в печени, Выводится почками, Т1/2 - 1-1,5 суток, при почечной недостаточности увеличивается до 2-2,5 суток.

Показание для назначения - грипп, вызванный вирусом типа А. Профилактика: внутрь по 0,1 г каждые 12 ч не менее 2-х недель, прием должен продолжаться в течение 1- ой недели после окончания эпидемии. Эффективность профилактики составляет 70-90%. Лечение: внутрь по 0,1 г каждые 12 ч в течение 5 дней. Прием препарата необходимо начать не позднее 2 суток от момента появления симптомов гриппа. Длительность течения заболевания уменьшается в среднем на 24-36 часов.

Озельтамивир

Спектр действия - вирусы гриппа типов А и Б.

Механизм действия - ингибирование вирусной нейраминидазы. Нейраминидаза - поверхностный гликопротеин вируса гриппа - является одним из ключевых ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа А и В. При ингибировании нейраминидазы нарушается способность вирусных частиц проникать внутрь клетки, а также выход вирионов из инфицированной клетки, что приводит к ограничению распространения инфекции в организме.

Фармакокинетика. Озельтамивир является “пролекарством”. После абсорбции из ЖКТ в печени конвертируется в озельтамивира карбоксилат. Объем распределения озельтамивира карбоксилата составляет 23-26 л. Связывание озельтамивира с белками плазмы среднее (~40%), озельтамивира карбоксилата - очень низкое (<3%). Озельтамивира карбоксилат не метаболизируется и выводится почками (более 99%). T_1/2 из плазмы для озельтамивира карбоксилата - 6-10 ч.

Способ применения. Лечение – внутрь, взрослым и детям старше 12 лет в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней. Прием препарата необходимо начать не позднее 2 суток от момента появления симптомов гриппа; увеличение дозы более 150 мг/сут не приводит

61

к усилению эффекта. Детям от 1 года до 12 лет - в зависимости от массы тела. Профилактика: взрослым и детям старше 12 лет -75 мг 1 раз в сутки в течение 6 недель (во время эпидемии гриппа).

Противовирусные средства с расширенным спектром действия

Рибавирин

Близок по структуре к нуклеотиду гуанозину. Обладает широким спектром активности в отношении многих ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Высоко токсичен.

Показания: инфекции, вызванные респираторно-синцитиальным вирусом, гепатит С (в сочетании с альфа-ИФН), лихорадка Ласса, геморрагическая лихорадка с почечным синдромом.

Интерфероны

Эндогенныые гликопротеины. Оказывают противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие. По структуре и биологическим свойствам ИФН подразделяются на три вида: альфа-ИФН, бета-ИФН и гамма-ИФН. В качестве противовирусного средства используют препараты альфаИНФ.

Механизм действия: ингибирует репликацию вирусов путем индукции протеинкиназы, олигоаденилатсинтетазы, рибонуклеазы, модулируют ответную реакцию иммунной системы в направлении нейтрализаци вирусов и уничтожение инфицированных ими клеток.

Спектр действия - альфа-интерфероны не обладают специфичностью и подавляют репликацию различных вирусов. При этом, основное клиническое значение имеет их активность в отношении вирусов гепатита В, С.

Нежелательные побочные эффекты: ранние - гриппоподобный синдром (встречается практически у всех пациентов, обычно не требует отмены препарата); поздние – гематотоксическое и нейротоксическое действие, нарушение функции сердечно-сосудистой системы, аутоиммунный тиреоидит, сыпь различного характера, диспепсия, повышение активности АЛТ, ЩФ, ЛДГ, гипербилирубинемия, гиперлипидемия, алопеция.

Противопоказания (абсолютные): гиперчувствительность, психоз, тяжелая депрессия; нейтропения или тромбоцитопения; декомпенсированные заболевания сердечно-сосудистой системы; декомпенсированный цирроз печени; беременность; цирроз печени.

Способ применения: хронический гепатит В - по 5 млн МЕ ежедневно или 10 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 4-6 месяцев. Хронический гепатит С: монотерапия - по 3 млн МЕ 3 раза в неделю в течение 12 месяцев; комбинированная терапия (ИФ + рибавирин).

Антиретровирусные средства

Не излечивают от СПИДа. Замедляют прогредиентное развитие болезни.Снижают размножение вируса и защищают иммунную систему от повреждения. Повышают продолжительность жизни. В основу классификации положены особенности химического строения и механизма антиретровирусного действия.

62

Ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ

Нуклеозидные

Зидовудин, Диданозин, Зальцитабин, Абакавир

Механизм действия: являются аналогами природных нуклеозидов (тимидина, аденина, цитидина, гуанина), метаболизируются с образованием трифосфатов, блокируют обратную транскриптазу ВИЧ и избирательно ингибируют репликацию вирусной ДНК. Способность препаратов этой группы ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ в сотни раз выше, чем способность подавлять ДНК-полимеразу человека.

Показания для назначения: лечение и профилактика ВИЧ-инфекции

Ненуклеозидные

Невирапин, Ифавиренц

Механизм действия: ингибируют ранние стадии жизненного цикла вируса ВИЧ-1: соединяясь с обратной транскриптазой, блокируют активность РНК-зависимой и ДНКзависимой полимеразы, вызывают разрушение каталитического участка фермента. Не действуют на ВИЧ-2 и ДНК-полимеразу эукариотов.

Показания: комбинированная терапия инфекции, вызванной ВИЧ-1 (невирапин, ифавиренц). Профилактика передачи инфекции, вызванной ВИЧ-1, от матери к новорожденному (невирапин). Химиопрофилактика парентерального заражения ВИЧ (ифавиренц).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Индинавир , Саквинавир, Ритонавир

Механизм действия: ингибируют ВИЧ-протеазу - фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Обусловливают образование незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки. Ингибирование протеазы ВИЧ является селективным (аффинность к протеазам человека примерно в 50000 раз ниже) и обратимым. В отличие от нуклеозидных аналогов действуют на клетки, находящиеся в покое, поскольку не нуждаются в метаболической активации.

Показания для назначения: комбинированная терапия ВИЧ-инфекции в сочетании с противоретровирусными средствами.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Классификация противовирусных средств

2.Сравнительная характеристика ремантадина и озельтамивира

3.Почему ганцикловиром не лечат герпетическую инфекцию?

4.Обосновать целесообразность комбирнированного лечения ВИЧ-инфекции ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ и ингибиторами ВИЧ-протеазы

5.Сравнительная характеристика механизма противовирусного действия зидовудина и невирапина

63

РЕЦЕПТУРНЫЕ ЗАДАНИЯ

Выписать и назначить:

1.Средство для лечения герпетической инфекции

2.Средство для лечения цитомегаловирусной инфекции

3.Средство для профилактики гриппа, блокатор М2-каналов

4.Средство для профилактики гриппа, ингибитор вирусной нейраминидазы

ПРЕПАРАТЫ

1.Ацикловир - таб. 200мг №20; фл.(пор. д/инф.) 250мг №5

2.Ганцикловир - таб. п/об. 450мг №60; фл.(пор. лиоф. д/р-ра д/ин.) 500мг №1

3.Ремантадин - таб. 50мг №20

4.Озельтамивир - капс. 75мг №10

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1.СРЕДСТВО ВЫБОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦИТОМЕГАЛОВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ:

1)ацикловир

2)ганцикловир

3)осельтамивир

4)ремантадин

2.ПРОТИВОГРИППОЗНОЕ ДЕЙСТВИЕ ОЗЕЛЬТАМИВИРА ОБУСЛОВЛЕНО:

1)блокдой М2-каналов нуклеокапсида

2)ингибированием вирусной нейраминидазы

3)модулуляцией ответной реакции иммунной системы, направленной на: нейтрализацию вирусов

3.ПРОТИВОГРИППОЗНОЕ ДЕЙСТВИЕ РЕМАНТАДИНА ОБУСЛОВЛЕНО:

1)блокдой М2-каналов нуклеокапсида

2)ингибированием вирусной нейраминидазы

3)модулуляцией ответной реакции иммунной системы, направленной на: нейтрализацию вирусов

4.СРЕДСТВО ВЫБОРА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕРПЕТИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ:

1)ацикловир

2)ганцикловир

3)осельтамивир

4)ремантадин

5.АЦИКЛОВИР ИНГИБИРУЕТ ВИРУСНУЮ:

1)ДНК-полимеразу

2)нейраминидазу

3)обратную транскриптазу

6.НУКЛЕОЗИДНЫЙ ИНГИБИТОР ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ

1)зидовудин

2)индинавир

3)невирапин

64

7.НЕНУКЛЕОЗИДНЫЙ ИНГИБИТОР ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ ВИЧ

1)зидовудин

2)индинавир

3)невирапин

8.ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ

1)зидовудин

2)индинавир

3)невирапин

9.АНТИРЕТРОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО:

1)ацикловир

2)зидовудин

3)интерфероны-альфа

4) осельтамивир

10. ПРОТИВОВИРУСНОЕ СРЕДСТВО С РАСШИРЕННЫМ СПЕКТРОМ ДЕЙСТВИЯ:

1)ацикловир

2)ганцикловир

3)зидовудин

4)рибавирин

65

2.5. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Необходимость в противогрибковых средствах возрастает в связи с увеличением распространенности системных микозов, возрастанием числа пациентов с иммуносупрессией, более частым проведением инвазивных медицинских процедур, использованием мощных антимикробных средств широкого спектра действия.

Возбудители грибковых инфекций: поверхностных: Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum (волосы, кожа, ногти); Candida - слизистые оболочки; системных:

Blastomyces, Histoplasma, Coccidioides, Sporotrichos (экзогенные); оппортунистических: Aspergillus, Candida, Cryptococcus.

Классификация

Препараты для системного применения: Полиены - Амфотерицин В; аллиламины - Тербинафин; азолы – Флуконазол, Итраконазол; разные – Гризеофульвин.

Препараты для местного применения. Полиены - Нистатин; аллиламины – Нафтифин; азолы – Клотримазол; разные – Циклопирокс.

Фармакологическая характеристика препаратов.

Полиены (полиеновые антибиотики)

Механизм действия: cвязываются с эргостеролом плазматической мембраны грибков, нарушают ее целостность, провоцируют потерю содержимого цитоплазмы и лизис клетки.

Амфотерицин

Фармакокинетика. Практически не всасывается из ЖКТ. Связывание с белками крови составляет более 90%. Практически не диализируется, легко проникает в ткани (но не в водные среды организма и серозные полости), проходит через плаценту. T1/2 ~ 15 суток. Выводится почками в виде метаболитов.

Показания для назначения: тяжелые формы системных микозов (инвазивный кандидоз, аспергиллез, криптококкоз, споротрихоз, мукормикоз, трихоспороз); эндемичные микозы (бластомикоз, кокцидиоидоз, паракокцидиоидоз, гистоплазмоз).

Нистатин

Фармакокинетика. При приеме внутрь практически не всасывается из ЖКТ. Почти полностью выводится с фекалиями в неизмененном виде. Не кумулирует.

Показания для назначения: кандидоз кожи, полости рта и глотки, кишечника. Кандидозный вульвовагинит, баланопостит.

Азолы

Механизм действия: ингибируют цитохром Р-450-зависимую 14α-деметилазу, катализирующую превращение ланостерола в эргостерол. Оказывают преимущественно фунгистатическое действие.

66

Флуконазол

Фармакокинетика. Биодоступность при приеме внутрь ~ 90%. Связывание с белками плазмы - 10-12%. Кажущийся объем распределения приближается к общему содержанию воды в организме - 40-44 л. Хорошо проникает во все биологические жидкости организма, проходит через ГЭБ. Большая часть флуконазола (~80%) экскретируется в неизмененном виде, остальное в виде метаболитов. T1/2 ~30 ч.

Показания для назначения: Дерматомикозы (эпидермофития, трихофития, микроспория). Отрубевидный лишай. Кандидоз пищевода, кожи и слизистых оболочек, ногтей, вульвовагинит. Системные микозы (криптококкоз, аспергиллез, феогифомикоз, хромомикоз, споротрихоз). Эндемичные микозы.

Аллиламины

Тербинафин

Ингибируют фермент скваленэпоксидазу, Нарушают синтез эргостерола. В отличие от азолов аллиламины блокируют более ранние стадии биосинтеза. Оказывает преимущественно фунгицидное действие,

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Связывается с белками плазмы на 99%. Создает высокие концентрации в роговом слое эпидермиса, ногтевых пластинках, волосяных фолликулах, волосах. Метаболизируется в печени, выводится почками. Период полувыведения - 11-17 ч.

Показания для назначения: Дерматомикозы (эпидермофития, трихофития, микроспория). Микоз волосистой части головы. Онихомикоз. Кандидоз кожи. Отрубевидный лишай.

Гризеофульвин

Один из ранних природных антимикотиков, обладающий узким спектром активности. Продуцируется грибом рода Penicillium. Применяется только при дерматомикозах, вызванных грибами-дерматомицетами.

Обладает фунгистатическим эффектом. Ингибирует митотическую активность грибковых клеток в метафазе и нарушает синтез ДНК. Избирательно накапливается в «прокератиновых» клетках: кожи, волос, ногтей. Излечение наступает после полной замены инфицированного кератина.

Фармакокинетика. Хорошо всасывается в ЖКТ. Максимальная концентрация в крови отмечается через 4 часа. Высокие концентрации создаются в кератиновых слоях кожи, волос, ногтей. Только незначительная часть гризеофульвина распределяется в другие ткани и секреты. Метаболизируется в печени. Выводится с калом (около 40% в активной форме) и с мочой (менее 1%). Период полувыведения: 15–20 час.

Показания для назначения: Дерматомикозы (эпидермофития, трихофития, микроспория). Микоз волосистой части головы. Онихомикоз.

67

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Почему нистатин не применяется для лечения системных микозов?

2.Механизм фунгицидного действия полиеновых антибиотиков

3.Классификация противогрибковых средств

РЕЦЕПТУРНЫЕ ЗАДАНИЯ

Выписать и назначить:

1.Полиеновый антибиотик для лечения кандидоза кишечника

2.Средство для лечения системного микоза из группы азолов

3.Средство для лечения поверхностного микоза из группы аллиламинов

ПРЕПАРАТЫ ПО ТЕМЕ

1.Нистатин Nystatin - таб. п/обол. 250000 ЕД №20; мазь 100000 ЕД/г 15г

2.Флуконазол Fluconazole - капс. 150мг №1; фл.(р-р д/инф.) 2мг/мл 100 мл

3.Тербинафин Terbinafine - таб.250мг №28; крем 1% 10г

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

1.ТОЛЬКО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНЫХ МИКОЗОВ ПРИМЕНЯЕТСЯ:

1.Амфотерицин

2.Гризеофульвин

3.Нистатин

4.Тербинафин

2.МЕХАНИЗМ ФУНГИЦИДНОГО ДЕЙСТВИЯ ФЛУКОНАЗОЛА РЕАЛИЗУЕТСЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ:

1.Ингибирования митотической активности грибковых клеток

2.Ингибирования образования эргостерола

3.Связи с эргостеролом плазматической мембраны грибов

3.ТОЛЬКО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАНДИДОЗА ПРИМЕНЯЕТСЯ:

1.Амфотерицин

2.Нистатин

3.Тербинафин

4.Флуконазол

4.ТОЛЬКО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕРМАТОМИКОЗОВ ПРИМЕНЯЕТСЯ:

1.Гризеофульвин

2.Нистатин

3.Тербинафин

4.Флуконазол

5.ПРОИЗВОДНОЕ АЗОЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ СИСТЕМНЫХ МИКОЗОВ

1.Амфотерицин

2.Нистатин

68

3.Тербинафин

4.Флуконазол

6.НАРУШАЕТ СИНТЕЗ ЭРГОСТЕРОЛА ПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ ГРИБОВ

1.Амотерицин

2.Гризеофульвин

3.Нистатин

4.Флуконазол

7.ПОЛИЕНОВЫЙ АНТИБИОТИК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КАНДИДОЗА КИШЕЧНИКА

1.Амфотерицин

2.Нистатин

3.Тербинафин

4.Флуконазол

8.МЕХАНИЗМ ФУНГИЦИДНОГО ДЕЙСТВИЯ ПОЛИЕНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ РЕАЛИЗУЕТСЯ В РЕЗУЛЬТАТЕ:

1.Ингибирования митотической активности грибковых клеток

2.Ингибирования образования эргостерола

3.Связи с эргостеролом плазматической мембраны грибов

9.ВЕРНОЕ УТВЕРЖДЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО НИСТАТИНА:

1.Используется для лечения системных микозов

2.Хорошо всасывается при приеме внутрь

3.Характеризуется большим объемом распределения

4.Применяется для лечения кандидоза кишечника

10.ВЕРНОЕ УТВЕРЖДЕНИЕ ОТНОСИТЕЛЬНО ТЕРБИНАФИНА:

1.Не используется для лечения поверхностных микозов

2.Плохо всасывается при приеме внутрь

3.Создает высокие концентрации в коже, волосах, ногтях

69

2.6. ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ СРЕДСТВА

Противопротозойные средства применяются для лечения инвазий, вызванных простейшими.

Инвазии, вызванные простейшими, распространены среди населения слаборазвитых тропических и субтропических стран, где санитарные условия, гигиенические навыки и контроль путей передачи инвазий неудовлетворительны. Трипаносомоз, лейшманиоз, шистосоматоз относят к тропическим болезням. Другие возбудители обитают и в умеренном климате, вызываемые ими инвазии могут передаваться половым путем (трихомониаз), алиментарно через воду и пищу (амебиаз, балантидиаз, лямблиоз, токсоплазмоз), а также через животных (токсоплазмоз, малярия).

Являясь эукариотами, простейшие имеют больше общего в процессах метаболизма с человеком, чем прокариоты-бактерии. Вследствие этого протозойные инвазии труднее поддаются лечению, чем бактериальные инфекции, а многие противопротозойные средства оказывают серьезное токсическое воздействие на хозяина.

1. Средства лечения лямблиоза: метронидазол, тинидазол, фуразолидон.

Giardia (Lamblia) intestinalis – один из наиболее часто выделяемых из ЖКТ патогенов из числа простейших. Инвазия может протекать малосимптомно, но в отдельных случаях, особенно у иммунодефицитных пациентов, наблюдается тяжелая диарея.

2. Средства лечения трихомониаза: метронидазол, тинидазол, орнидазол; трихомонацид, фуразолидон.

Trichomonas vaginalis поражает слизистые мочеполовой системы человека и вызывает вагинит у женщин и уретрит у мужчин. Как при всех ЗППП, следует лечить обоих половых партнеров, даже при асимптомном течении болезни у одного из них. Как правило, трихомониаз полностью излечивается одним курсом метронидазола. В последние годы, однако, увеличилось количество резистентных к метронидазолу штаммов. В этих случаях рекомендуют тинидазол или орнидазол. Другие указанные препараты назначаются при непереносимости или неэффективности нитроимидазолов.

3. Средства лечения токсоплазмоза: пириметамин+сульфадимидин; спирамицин, клиндамицин, триметрексат; атоваквон.

Toxoplasma gondii - внутриклеточный паразит – передается человеку главным образом при поедании сырого или непрожаренного зараженного мяса. До 70-80% населения больших городов инфицировано токсоплазмами (серопозитивны), но болезнь проявляется лишь у иммунокомпрометированных людей: поражается лимфатическая система, ЖКТ, легкие, нервная система (токсоплазменный энцефалит - частая причина смерти у больных СПИДом). Фармакотерапию назначают при наличии симптомов заболевания (пириметамин+сульфадимидин), а также профилактически больным СПИДом (то же или пириметамин+спирамицин) и беременным с диагностически значимым титром антител к токсоплазменному антигену для профилактики инфицирования и/или внутриутробного лечения плода (спирамицин).

70