лекция 2 Фарма
.docЛекция №2
Продолжение
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛВ и их физико-химических свойств под действием различных ферментов.
В результате, как правило, структура меняется ЛВ и переходит в более удобную для выведения форму – водную.
Например: этнолаприн (лечат гипертоническую болезнь) – ингибитор АПФ, только после биотрансформации переходит в активный этнолаприлат, более активную форму.
Чаще всего все это происходит в печени. Также в стенке кишечника, легких, мышечная ткань, плазма крови.
Этапы биотрансформации:
-
Метаболическая трансформация – образовываются метаболиты. Несинтетические реакции. Например: окисление (Аминазин, Кодеин, Варфорин), восстановление (Нитрозипам, Левомицетин), гидролиз (Новокаин, Лидокаин, Аспирин).
«Летальный синтез» - образуются метаболиты, которые более токсичны (Амидопирин, приводил к раку; Парацетамол, при повышенной дозировке).
-
Конъюгация – синтетические реакции. Что-то присоединяется, либо к ЛВ, либо к метаболитам. Такие реакции как: ацетилирование (Сульфадимезин); метилирование (Гистамин, Катехоламины); глюкуронидация (Морфин, Парацетамол – взрослые); сульфатирование (Парацетамол – дети).
Микросомальные ферменты печени – локализованы в саркоплазматическом ретикулуме клеток печени.
Индукторы микросомальных ферментов: Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин и др. Действие индукторов неоднозначно, т.к при увеличении метаболизма витаминов, развивается гипервитаминоз – это минус. А плюс – фенобарбитал индуцирует микросомальные ферменты, и тем самым помогает при гипербилирубинемии.
Ингибиторы: Циметидин, Эритромицин, Левомицетин и др.
-
Выведение (экскреция):
-
почки (диуретики);
-
ЖКТ (с желчью), они могут повторно всасываться и вновь выделяться в кишечник – энтеродипатическая циркуляция. Например: Тетрациклин, Дифинин.
-
Легкие
-
С секретами потовых желез (Бромиды, их передозировка - угревая сыпь), слюнных (Иодиды), бронхиальными, слезными (Рифампицин), молочными (снотворные, анальгетики – для кормящих матерей) и другими.
Элиминация – биотрансформация и экскреция.
Количественных характеристики процессов элиминации:
-
Константа элиминации – какая часть вещества в процентах к введенному количеству элиминирует в единицу времени. Нужна для расчета поддерживающей дозы.
-
Период полуэлиминации (Т ½) – время, за которое концентрация вещества в плазме крови снижается наполовину.
-
Системный (общий) клиренс – объем крови, который освобождается от вещества в единицу времени (мл/мин).
Фармакодинамика
Зависимость действия ЛВ от химической структуры
Третичный азот – третичные аммониевые соединения – у них свободные валентности отсутствуют, вещество не диссоциирует, хорошо проникает через клеточные мембраны или барьеры. Отлично для ЦНС.
Четвертичные – пятивалентный азот – легко диссоциирует, плохо растворимы в липидах, поэтому плохо проникают через гематоэнцефалический барьер. Применяют для периферического действия.
Фармакологические эффекты
Изменения в деятельности органов, систем организма, которое вызывает данное вещество.
Эффекты: основные (желательные) и побочные.
Побочные эффекты возникают также как и желательные, при обычных дозах. Возникают в результате слабой избирательности действия.
Виды действия ЛВ
-
Местное – действие вещества на месте его нанесения (капли в уши, нос, мази). Предусматривает минимум всасывания в кровь. Например: к местным анестетикам добавляют адреналин, чтобы меньше всасывалосьв кровь, т.е меньший побочный эффект.
-
Общее (резорбтивное) – действие после всасывания в кровь(таблетки).
-
Рефлекторное – действует на рецепторы, изменяет функцию органа (Валидол, под язык, раздражает холодовые рецепторы, рефлекторно сосуды суживаются).
-
Прямое – это результат непосредственного влияния на тот орган, функцию которого он изменяет. Например: сердечные кликозиды (Дигитоксин, Дигоксин).
-
Непрямое (косвенное) – например применение сердечных гликозидов привело к повышению диуреза. Через кардиотоническое действие на сердце.
-
Избирательное (селективное) – способствует минимализации побочных эффектов, воздействие на определенный субстрат. Например: В1-АБ Метопролол, действует только на бета-рецепторы.
-
Неизбирательное – например: В1В2 – АБ Анаприлин – вызывает бронхоспазм.
-
Обратимое – вещества могут связывать и не связывать. Например: АХЭ (Прозерин – при миостении, под кожу или в вену) необратимо связывает холинэстеразу.
-
Необратимое – например: АХЭ АРМИН – только для местного применения в глазных каплях, внутриваенно нельзя, т.к очень сильно токсичен.
Механизмы действия
Способы, с помощью которых ЛВ вызывают фармакологические эффекты.
Действие на:
-
Специфические рецепторы – макромолекулярные структуры клеточных мембран, избирательно чувствительные к определенным эндогенным химическим соединениям (медиаторам). Например: холинорецепторы, медиатор – ацетилхолин.
Препараты: агонисты – повышают активность рецепторов (морфин – агонист опиатных рецепторов); антагонисты – снижают действие (Налоксон – антагонист опиатных рецепторов).
Аффинитет (affinis – родственный) – сродство вещества с рецептором (есть у агонистов и антагонистов).
Внутренняя активность – способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и вызывать эффект (есть только у агонистов).
-
Ферменты (связывать какие-либо ферменты);
-
Ионные каналы;
-
Транспортные системы;
Изменение количества и функциональной активности рецепторов
-
Понижается – при длительном использовании агонистов (толерантность).
-
Повышается – при воздейтсвии препарата антагониста (синдром отмены). Например: анаприлин, клофилин.
Промежуточные звенья, связывающие рецептор с эффектором.
-
G-белки. Бывают У, И, С.
-
Группа ферментов (АЦ - аденилатциклазы, ФЛ C – фосфолипазы С, ГЦ).
-
Вторичные передатчики (цАМФ, цГМФ, СА2+).
-
Ионные каналы
-
Понижает Na каналов – Дифенин, Новокаин
-
Пониж. Ca каналов – Верапамил
-
Пониж. К каналов – Амиодарон, Орнид
-
Повыш К каналов – Миноксидил
-
Ферменты
-
Блок ЦОГ (циклооксигеназа) – НПВС
-
Ингибитор АПФ (Энап – снижает АД)
-
АХЭ (прозерин)
-
Транспортные системы
-
ИПП (ингибиторы протонной помпы) а слизистой желудка (Омепразол)
Доза – количество вещества, определяемое в граммах.
-
Терапевтические: минимальные, средние, высшие.
-
Токсические – вызывают отравление;
-
Летальные – вызывают смерть;
-
Разовые
-
Суточные
-
Курсовые
-
Ударные – насыщающие (сульфаниламиды);
-
Поддерживающие – с учетом коэффициента элиминации;
Широта терапевтического действия (терапевтический диапазон, коридор безопасности) –
Диапазон доз от минимальной до высшей терапевтической. Особых проблем от количества дозы не ожидается. Чем шире диапазон – тем безопаснее лекарство, чем уже, тем опаснее.
Показатель – терапевтический индекс.
LD 50/ED50
-
LD50 – гибель животных в 50% наблюдений
-
ED50 – доза вызывает эффект у 50% животных
До 10 – низкий индекс. Например: Дигоксин, Финидин, Карбамозипин.
Зависимость действия ЛВ от дозы
-
Противовоспалительное действие 2,0-4,0 г/сут (Парацетамол, Аспирин)
-
Антиагрегантное действие 0,1 г/сут (Аспирин Кардио)
Явления, возникающие при повторном назначении
-
Привыкание (толерантность) – ослабление действия ряда веществ при повторном применении (нитроглицерин, анальгетики, гипотензивные, слабительные). Либо увеличивать дозу, менять, либо терпеть.
Тахифилаксия – привыкание, возникающее очень быстро, иногда после первого введения вещества (Беротек – бронхорасширяющий).
-
Зависимость – непреодолимое стремление к повторному приему вещества. С целью достижения эйфории, или обстиненции. Бывает: психическая (кокаин (местный анестетик), LSD25, гашиш, марихуана, анаша, экстези), и физические (героин, морфин).