Nikolls_-_Ot_neyrona_k_mozgu

Глава 14. Нейрамедиаторы в центральной нервной системе

303

ляция этих отделов мозга может приводить к анальгезии121), которая снимается налоксоном, веществом, блокирующим опиатные рецепторы. В дальнейшем интерес к пептидам подстегнуло обнаружение в спинном мозге опиоидных нейронов, аксоны которых оканчиваются на терминалях, содержащих субстанцию Р, предположительно участвующих в передаче ощущения боли, и то, что опиаты блокируют высвобождение субстанции Ρ из сенсорных терминален122) (см. рис. 14.8).

Исследование нейронов ганглиев задних корешков спинного мозга в культуре дало ключ к пониманию того, как энкефалины блокируют высвобождение субстанции Р123). Стимуляция этих изолированных нейронов приводит к высвобождению субстанции Р. Энкефалины, благодаря взаимодействию с опиатными β-рецепторами, блокируют высвобождение субстанции Р, активируя кальций-зависимые калиевые каналы и уменьшая длительность потенциала действия124). Другие опиоидные пептиды связываются со вторым подтипом опиатных рецепторов, известных как к-рецепторы. Они уменьшают высвобождение медиатора, ингибируя потенциалзависимые кальциевые каналы125). Оба упомянутые подтипа рецепторов и третий подтип, d-опиоидный рецептор, образуют небольшое семейство сопряженных с G-белками опиоидных рецепторов. Все эти рецепторы способствуют снижению активности аденилатциклазы, уменьшая тем самым концентрацию цАМФ126).

Три типа опиоидных рецепторов могут взаимодействовать с большим числом известных эндогенных лигандов. Все опиоидные пептиды имеют так называемый опиоидный специфический участок на N-конце (Tyr-Gly--Gly-Phe-[Met/Leu]), соединенный с карбоксильным концом пептидами различной длины (от 5 до 31 аминокислотных остатков). Примером такого пептида является β-эндорфин, найденный в гипофизе, мозге, поджелудочной железе и плаценте. Этот пептид, состоящий из 31 аминокислотного остатка, образуется из крупной молекулы, являющейся предшественником для других гормонов, таких как кортикотропин (АКТГ)127). Динорфин А — пептид, состоящий из 17 аминокислотных остатков, значительно отличается от β-эндорфина по своим фармакологическим свойствам и анатомическому распределению128).

Введение энкефалинов в мозг, либо интравентрикулярно, либо непосредственно в ядра, не только воспроизводит анальгетический и эйфорический эффекты опиатов, но и вызывает другие выраженные изменения поведения, такие как мышечная ригидность. Это свидетельствует о том, что, помимо участия в восприятии боли, энкефалины могут оказывать самостоятельное воздействие в центральной нервной системе.

§ 3. Регуляция функций центральной нервной системы биогенными аминами

Имеются четкие доказательства того, что в центральной нервной системе млекопитающих норадреналин, дофамин, 5-гидрокситриптамин (5-НТ или серотонин) и гистамин действуют в качестве медиаторов. Эти биогенные амины (глава 13) найдены в важнейших проводниках сенсорной и моторной систем, так же как и в проводящих путях, обеспечивающих высшие функции. Однако из миллиардов нервных клеток мозга человека лишь небольшое число — только тысячи клеток — содержат биогенные амины. Более того, многие клетки, содержащие эти медиаторы, собраны в кластеры в отдельных регионах ствола мозга. Аксоны нейронов, составляющих эти кластеры или ядра (которые схематически изображены на рис. 14.9-14.12) расходятся практически во все отделы мозга. В некоторых случаях эти клетки образуют синапсы, пресинаптические терминали которых располагаются точно напротив их постсинаптических мишеней; в других местах очевидных постсинаптических мишеней не наблюдается. Такая анатомическая характеристика дает возможность предположить, что важной функцией амин-содержащих нейронов является одновременная модуляция синаптической активности в различных отделах центральной нервной системы. Биогенные амины действуют через метаботропные рецепторы (единственное исключение составляет один тип серотониновых рецепторов)129)--131), что согласуется с их нейромодуляторной ролью.

Норадреналин: голубое пятно (locus coeruleus)

Голубое пятно представляет собой хорошую иллюстрацию анатомии и физиологии амин-

304	Раздел П. Передача информации в нервной системе
			Рис.	14.9.	Проекции	норадреналин-
			содержащих		нейронов	голубого пятна.
			Голубое пятно моста расположено ниже
			основания четвертого желудочка. Его
			нейроны имеют проекции, иннервирующие
			различные отделы головного и спинного
			мозга.
			Fig.	14.9.	Projections	of Norepinephrine-
			Containing Neurons in the Locus Coeruleus.
			The locus coeruleus lies in the pens just
			beneath the floor of the fourth ventricle.
			Neurons projecting from it innervate widespread
			regions of the brain and spinal cord.

содержащих клеток в центральной нервной системе132). Это ядро моста состоит из небольшого кластера норадреналин-содержащих клеток, которые расположены ниже основания четвертого желудочка (рис. 14.9). В центральной нервной системе крысы каждое голубое пятно (по одному ядру расположено с каждой стороны ствола мозга) содержит приблизительно 1 500 клеток. Взятые вместе, эти 3 000 нейронов составляют примерно половину всех норадреналинсодержащих клеток в мозге. Это относительно небольшое число клеток имеет множество проекций, направляет свои аксоны в мозжечок, кору больших полушарий, таламус, гиппокамп

и гипоталамус. В результате всего один нейрон голубого пятна может иннервировать большие зоны и коры больших полушарий, и коры мозжечка133).

Стимуляция голубого пятна или аппликация норадреналина оказывают разные влияния на центральные нейроны в зависимости от типа активированных в данный момент рецепторов. Например, наиболее выраженным эффектом норадреналина в пирамидных клетках гиппокампа является блокада медленной активируемой кальцием калиевой проводимости, которая лежит в основе следовой гиперполяризации, вызванной пачкой потенциалов действия134). Этот ответ опосредован β))-адренергическими рецепторами, которые активируют аденилатциклазу, повышая уровень внутриклеточного цАМФ. Эффект блокады следовой гиперполяризации значительно увеличивает число потенциалов действия, вызываемых длительной деполяризацией.

Проекции голубого пятна образуют часть восходящей ретикулярной активирующей системы, функционально направленной проекции ретикулярной формации ствола мозга в высшие центры мозга. Этот путь регулирует внимание, возбуждение и циркадианные ритмы. Например, норадреналин регулирует циркадианные паттерны синтеза мелатонина в эпифизе млекопитающих135). Разветвленные проекции от столь небольшого числа нейронов, как в случае клеток голубого пятна, особенно хорошо подходят для выполнения такой глобальной функции.

5-НТ: ядра шва (raphe nuclei)

5-гидрокситриптамин (5-НТ, также известный как серотонин), как и норадреналин, локализован в нескольких ядрах ствола мозга 136). Это ядра шва, которые расположены прямо вдоль срединной линии ствола между средним и продолговатым мозгом (рис. 14.10). (Термин "raphe" образовался от французского слова «шов».) Ядра продолговатого мозга дают проекции в спинной мозг и модулируют передачу в проводящих путях спинного мозга, участвующих в восприятии боли (глава 18), а также влияют на активность спинальных интернейронов и мотонейронов (см. следующий параграф). Ядра шва, расположенные в области среднего мозга и моста, иннервируют почти весь мозг и вместе с проекциями из голубого пятна образуют часть восходящей активирующей ретикулярной системы. Методами молекулярного клонирования были установлены 15 разных подтипов 5-НТ рецепторов. Все

Глава 14. Нейромедиаторы в центральной нервной системе

305

Рис. 14.10. Нейроны, содержащие 5 HT образуют цепочку ядер шва, расположенных вдоль срединной линии ствола. Ядро, расположенное более каудально, иннервирует спинной мозг, рострально распрложенное ядро иннервирует почти все отделы мозга.

Fig. 14.10. Neurons Containing 5-HT Form a Chain of Raphe Nuclei lying along the midline of the brainstem. More caudal nuclei innervate the spinal cord, more rostral nuclei innervate nearly all regions of the brain.

они принадлежат к суперсемейству рецепторов, сопряженных с G-белками, за исключением единственного рецептора 5-НТ3, который является лиганд-активируемым ионным каналом137).

5-HT участвует в контроле цикла сон--бодрствование. Снижение уровня 5-НТ фармакологическими средствами или путем разрушения ядер шва вызывает бессонницу у кошек, которая может быть предотвращена введением 5-НТ или его метаболического предшественника. Это привело к формированию «моноаминергической теории сна», одним из постулатов которой является то, что сон запускается высвобождением 5-НТ138). Однако в последующих исследованиях было показано, что это чрезвычайно упрощенное представление о роли серотонинергических нейронов в регуляции цикла сон-бодрствование. Например, регистрация активности клеток ядер шва показала, что 5-НТ-содержащие клетки увеличивают частоту своих разрядов в условиях возбуждения, но «замолкают» во время сна с быстрыми движениями глаз (REM-сон)139). Кроме того, серотонинергические нейроны повышают активность мотонейронов и элементов центральных генераторов паттернов движения и дыхания, расположенных в стволе мозга и спинном мозге140). 5-НТ увеличивает возбудимость стволовых (тройничных) мотонейронов, снижая калиевую проводимость и повышая натриевую и неселективную катионную проводимость141). Помимо участия в процессах общего возбуждения, серотонинергические нейроны играют роль в осуществлении других форм сложного поведения, включая агрессию и формирование социальных отношений в популяции142). 5--НТ также участвует в обеспечении когнитивных функций, модулируя холинергические нейроны143). LSD (диэтиламид лизергиновои кислоты), который сильно изменяет процессы восприятия у человека, воздействует преимущественно на серотонинергическую передачу144).

Гистамин: туберомамиллярное ядро (tuberomammillary nucleus)

Гистамин был впервые открыт как естественный компонент ткани печени, легких и других органов в 1920-х годах145). Основным местом синтеза и высвобождения гистамина в периферических тканях являются тучные клетки. Гистамин воздействует на различные периферические ткани и участвует в разнообразных физиологических процессах, включая аллергические реакции, ответ ткани на повреждение, регуляцию желудочной секреции. Гистамин также действует в качестве нейромедиатора в мозге146· 147). Гистамин связывается с различными по фармакологическим свойствам типами рецепторов, два из которых (H1 и Н2) недавно были клонированы148, 149). Эти рецепторы сопряжены с G-белками, подобно рецепторам других биогенных аминов. Действуя через HI рецептор, гистамин вызывает деполяризацию холинергических нейронов, блокируя активные в покое калиевые ионные каналы и активируя тетродотоксин-нечувствительную проводимость для натрия150). В клетках нодозного ганглия (афферентах

306	Раздел II. Передача информации в нервной системе
			Рис. 14.11. Гистамин содержащие
			нейроны	расположены	в
			туберомамиллярном ядре гипоталамуса.
			Эти нейроны имеют диффузные проекции в
			головном и спинном мозге.
			Fig. 14.11. Histamine-Containing		Neurons
			Are Localized to the Tuberomammillary
			Nucleus in the hypothalamus. These neurons
			have diffuse projections throughout the brain
			and spinal cord.

вагуса) активация H1 рецепторов блокирует проводимость для калия в покое и калиевые каналы, которые генерируют медленный следовой гиперполяризационный потенциал после спайка151). Оба эффекта способствуют повышению уровня врзбудимости.

Тела гистаминовьгх нейронов сконцентрированы компактно в гипоталамусе, в так называемом туберомамиллярном ядре, а их аксоны расходятся практически во все отделы ЦНС152) (рис. 14.11). Аксонные коллатерали одного гистаминового нейрона иннервируют несколько разных отделов мозга153). Подобно другим моноаминергическим нейронам, гистаминергические нейроны диффузно ветвятся и лишь изредка образуют классические синапсы с четкими пре- и постсинаптическими образованиями. Гистаминергические нейроны иннервируют не только нейроны, но и глиальные клетки, мелкие кровеносные сосуды и капилляры. На основе данных о морфологии гистаминергических нейронов и эффектах веществ, которые влияют на гистаминергическую передачу, можно заключить, что гистаминовые нейроны, по-видимому, регулируют общую активность мозга, а именно: состояние возбуждения и энергетический метаболизм. Механизмы этих влияний непрямые, опосредованы воздействием на другие нейроны, астроциты и кровеносные сосуды.

Дофамин: черная субстанция (substantia nigra)

В стволе мозга находятся четыре известных дофамин-содержащих ядра (рис. 14.12). Одно из них расположено в дугообразном ядре (arcuate nucleus) и посылает свои отростки в направлении срединного возвышения (median eminence) гипоталамуса, области, обогащенной пептидными релизинг-гормонами. Три другие кластера дофаминовых клеток находятся в среднем мозге; они дают проекции преимущественно в базальные ганглии, группу ядер, которые играют важную роль в контроле движений (глава 22). Как и в случае других нейронов, высвобождающих биогенные амины, здесь присутствует небольшое число клеток с сильно разветвленными проекциями. Например, у крысы в одном из кластеров среднего мозга, черной субстанции, имеется приблизительно 7000 дофаминовых клеток. Однако каждый из этих нейронов образует примерно 250000 варикозностей, распределенных среди их мишеней в базальных ганглиях154).

Были клонированы пять дофаминовых рецепторов, сопряженных с G-белками. Их подразделяют на две функциональных группы в зависимости от того, как они воздействуют на аденилатциклазу: D1 и D5 увеличивают активность этого фермента; D2, D3 и D4 снижают ферментативную активность155). Рецепторы D1 кодируются геном, имеющим один экзон156, 157), тогда как ген, кодирующий D2 рецепторы, может продуцировать несколько дополнительных подтипов этого рецептора путем альтернативного сплайсинга158).

Прогрессирующая дегенерация одной из групп дофаминергических нейронов является наиболее выраженной характеристикой болезни Паркинсона. Дегенерация нейронов компактного вещества черной субстанции у па-

	Глава 14. Нейромедиаторы в центральной нервной системе								307
	Рис. 14.12. Нейроны, содержащие
	дофамин, обнаружены в ядрах
	гипоталамуса и среднего мозга.
	Нейроны дугообразного				(arcuate)
	ядра дают проекции в срединное
	возвышение	гипоталамуса,				образуя
	тубероинфундибулярную
	(tuberoinfundibular)				систему.
	Дофаминовые		нейроны			черной
	субстанции		дают	проекции в
	хвостатое ядро (caudate nucleus) и
	чечевицеобразное			ядро	(putamen)
	(вместе называемые стриатум или
	полосатое тело) базальных ганглиев,
	образующие	нигростриатный				путь.
	Дофаминовые		нейроны		области
	вентральной		покрышки			дают
	проекции	в	прилежащее			ядро
	(nucleus accumbens), амигдалу и
	префронталь ную кору, образующие
	мезолимбическую					и
	мезокортикальную системы.
								Dopamine neurons in the substantia nigra project to the		caudate nucleus and
	Fig. 14.12.		Neurons		Containing
								putamen (collectively called the stratum) of the basal		ganglia, forming the
	Dopamine are found in nuclei in the
	hypothalamus and midbrain. Those in							nigrostriatal pathway. Dopamine neurons in the ventral tegmental area
	the arcuate nucleus project to the							project to the nucleus accumbens, amygdala, and prefrontal cortex, forming
	median eminence of the hypothalamus,							the mesolimbic and mesocortical systems.
	forming the tuberoinfundibular system.

циентов с болезнью Паркинсона приводит к утрате дофаминергического пресинаптического входа нейронами базальных ганглиев. Исчезновение аксонных терминапей вызывает снижение уровня дофамина в базальных ганглиях и возникновение характерных моторных нарушений: трудности инициации произвольных движений, мышечной ригидности и тремора.

Триумфом нейрофармакологии стала разработка метода замещающей терапии для лечения болезни Паркинсона. Основной идеей этого метода была попытка облегчить симптомы заболевания путем восстановления уровня дофамина в базальных ганглиях. Было известно, что дофамин сам по себе не может проникать через гематоэнцефалический барьер, поэтому больным давали предшественник дофамина — L- ДОФА. Пациенты, получавшие L-ДОФА пероралъно, обычно демонстрировали улучшение двигательной активности, а в образцах аутопсии мозга, взятых у пациентов, подвергавшихся лечению L-ДОФА, но умерших по иным причинам, содержание дофамина в базальных ганглиях достигало почти нормального уровня. Вероятно, при наличии высокой концентрации его предшественника, те дофаминовые нейроны, которые остались у пациентов с болезнью Паркинсона, могут синтезировать достаточное количество медиатора.

Для нервно-мышечной синаптической передачи большое значение имеют точное время и место высвобождения медиатора. С этой точки зрения, трудно представить, каким образом избыток медиатора, выделенного оставшимися терминалями, может заместить отсутствие медиатора вследствие утраты нервных окончаний, вызванной дегенерацией нейронов. Это аналогично попытке восстановить синхронное сокращение скелетной мышцы путем диффузной аппликации ацетилхолина. Однако если рассуждать с точки зрения нейромодуляции, осуществляемой метаботропными рецепторами, для которой характерны медленные процессы и специфика которой определяется природой и распределением рецепторов, то можно понять, каким образом генерализованное повышение концентрации дофамина способствует восстановлению нормальной двигательной активности.

Проекции аксонов из черной субстанции в базальные ганглии не являются единственным дофаминергическим путем в центральной нервной системе. Поэтому можно ожидать, что лечение болезни Паркинсона с помощью L-ДОФА будет сопровождаться побочными эффектами вследствие нарушения баланса дофаминергических входов в другие отделы мозга. Дофамин высвобождается в отделах мозга, контролирующих настроение и эмоции, что может вызывать психи-

308	Раздел II. Передача информации в нервной системе

ческие расстройства у пациентов, принимающих L-ДОФА. С другой стороны, многие лекарства, которые назначают психиатрическим больным, по всей видимости, блокируют взаимодействие дофамина с его рецепторами, что ведет к возникновению моторных нарушений, сходных с симптомами паркинсонизма159).

О специфичности лекарственных препаратов, действующих на синапсы

Основным вопросом при разработке новых лекарств для лечения заболеваний ЦНС является идентификация специфичности синапса не только с точки зрения типа высвобождаемого медиатора, но также с точки зрения характеристик, которые отличают этот синапс от другого, использующего тот же медиатор. Следующим шагом является создание специфичного фармакологического агента, который использует это различие. Большое разнообразие постсинаптических медиаторов создает основу для создания лекарств с высокой избирательностью. Транспортеры медиаторов, пресинаптические рецепторы и белки, участвующие в синтезе, хранении и высвобождении медиаторов, представляют собой дополнительные потенциальные мишени для лекарств.

Еще одной альтернативой системному введению лекарств (которое, к сожалению, пока разработано только на уровне эксперимента) является замещение дегенерирующих или поврежденных клеток путем трансплантации подходящих эмбриональных нейронов160). Как было показано, нейроны, трансплантированные в ЦНС взрослых животных, выживают и образуют синаптические связи; однако их аксоны редко отрастают более чем на несколько миллиметров (глава 24). Поэтому трансплантаты необходимо размещать в непосредственной близости от нейронов-мишеней. Другими недостатками этого подхода являются практические и этические ограничения получения эмбриональной ткани. Таким образом, необходим поиск альтернативных источников клеток для трансплантации. Такие клетки могут быть получены из плюрипотентных эмбриональных стволовых клеток (глава 23). Может оказаться более подходящим использовать модифицированные вирусы или векторы для замещения генов, функции которых были нарушены в условиях заболевания, вместо замещения нейронов161). С помощью анализа генома можно установить регуляторные элементы, которые могут быть использованы для того, чтобы инициировать специфичную для данного типа клеток экспрессию белков, которые помогут преодолеть патологическое состояние. Несмотря на то, что существенные проблемы остаются еще нерешенными, трансплантация нейронов или метод переноса генов представляют собой перспективные средства, с помощью которых будет возможно восстановить функциональные взаимодействия в ЦНС без нежелательных побочных эффектов, нарушающих нормальную синаптическую передачу.

Выводы

·Нейроны, использующие определенный медиатор, могут быть идентифицированы по присутствию самого медиатора или ферментов, участвующих в его синтезе. Экспрессия белков, участвующих в хранении, разрушении или захвате медиатора, также может быть использована в качестве индикатора присутствия этого медиатора.

·ГАМК и глицин являются основными тормозными нейромедиаторами в головном и спинном мозге.

·ГАМК взаимодействует с тремя классами рецепторов: ионотропными ГАМКА и ГАМКС рецепторами и метаботропными ГАМКВ рецепторами.

·Глутамат является основным возбуждающим нейромедиатором в ЦНС.

·Имеется три класса глутаматных рецепторов: ионотропные рецепторы NMDA и АМРА типа и метаботропные рецепторы глутамата.

·Кальциевые сигналы, инициированные NM DA рецепторами, могут стимулировать продукцию оксида азота (NO). NO действует как диффузный нейромодулятор.

·Холинергические нейроны базального ядра и ядер септума сильно разветвляются в коре больших полушарий. Нейродегенеративные заболевания, которые характеризуются потерей памяти и когнитивных функций, характеризуются также утратой холинергических нейронов.

Глава 14. Нейромедиатары в центральной нервной системе

309

·Нейропептиды высвобождаются в качестве нейромедиаторов в ЦНС. Отдельные пептиды используются в разных областях нервной системы и в других системах, выполняющих различные физиологические функции.

·Относительно небольшое число клеток в ЦНС высвобождает в качестве нейромедиаторов биогенные амины (норадреналин, 5-НТ, дофамин и гистамин); тела этих нейронов образуют ядра в стволе мозга. Клетки, высвобождающие норадреналин, 5-НТ и гистамин, имеют сильно ветвящиеся отростки.

·Клетки, высвобождающие дофамин, имеют более ограниченные проекции. Нейроны дугообразного ядра посылают проекции в срединное возвышение гипоталамуса, модулируя выделение гипоталамических пептидов. Дофамин-содержашие клетки черной субстанции проецируются в базальные ганглии и влияют на двигательную активность; нейроны области вентральной покрышки посылают проекции в прилежащее ядро, миндалину и префронтальную кору, оказывая влияние на настроение и эмоции.

Рекомендуемая литература

Обзоры

оBetz, H. 1990. Ligand gated ion charnels in the brain: The ammo acid receptor superfamily. Neuron 5: 383-392.

оCooper, J. R., Bloom, F. E., and Roth, R. H. 1996. The Biochemical Basis of Pharmacology, 7th Ed. Oxford University Press, New York.

оCosta, E. 1998. From GABAA receptor diversity emerges a unified vision of GABAergic inhibition. Annu. Rev.

Pharmacol. Toxicol. 38: 321-350.

оDavies, R. W., Gallagher, E.J., and Saviez, A. 1994. Reverse geneticsof the mouse central nervous system: Targeted genetic analysts of neuropeptide function and reverse genetic screens for genes involved in human neurodegenerative disease. Prog. Neurobiol. 42: 319-331.

оDurmeit, S. В., Kendall, A. L., Waits, C.. and Torres, E. M. 1997. Neuronal cell transplantation for Parkinson's and Huntington's diseases. Br. Med. Bull. 53: 757-776.

оGotti, C., Fornasari, D., and Clementi, F. 1997. Human neuronal nicotinic receptors. Prog. Neurobiol. 53: 199237.

оHollman, M., and Heinemann, S. 1994. Cloned glutamate receptors. Annu. Rev. Neurosci. 17: 31-108.

оKasa, P., Rakonczay, Z., and Gulya, K. 1997. The cholinergic system in Alzheimer's disease. Prog. Neurobiol. 52:511-535.

оLena. C., and Changeux, J. P. 1997. Pathological mutations of nicotinic receptors and nicotine-based therapies for brain disorders. Curr. Opin. Neurobiol. 7: 674-682.

оMaggio, J. E. 1988. Tachykinins. Annu. Rev. Neurosci. 11: 13-28.

оMartin, A. R. 1990. Glycineand GABA-activated chloride conductances in lamprey neurons. In O. P. Ottersen and J. Storm-Mathisen (eds.). Glycine Neurolransmission. Wiley, New York, pp. 171-191.

оNicoll, R. A., Malenka, R. C, and Kauer J. A. 1990. Functional comparison of neurotransmitter receptor subtypes in mammalian central nervous system. Physiol. Rev. 70: 513-565.

оSargent, P. B. 1993. The diversity of neuronal nicotinic acetylcholine receptors. Annu. Rev. Neurosci. 16: 403443.

оSchuman, E.V., and Madison, D.V. 1995. Nitric oxide and synaptic function. Annu. Rev. Neurosci. 17: 153-183.

Статьи

оJonas, P., Bischofberger, J., and Sandkuhler, J. 1998. Corelease of rwo fast neurotransmitters at a central synapse. Science 281: 419-424.

оJohnson, J. W. and Ascher, P. 1987. Glycine potentiates the NMDA response in cultured mouse brain neurons. Nature 325: 529-531.

оKaupmann, K., Huggel, K., Heid, J., Flor, P.J., Bischoff, S., Mickel, S.J., McMaster, G., Angst, C, Bitttger, H.,

Froestl, W, and Bettler, B. 1997. Expression cloning of GABAB receptors uncovers similarity to metabotropic glutamate receptors. Nature 386: 239-246.

оLuscher, C, Jan, L. Y, Stoffel, M., Malenka, R. C, and Nicoll, R.A. 1997. G protein-coupled inwardly-rectifying К channels (GIRKs) mediate postsynaptic but nol presynaptic transmitter actions in hippocampal neurons. Neuron 19: 687-695.

оMains, R. E., Eipper, B.A., and Ling, N. 1977. Common precursor to corticotropins and endor-phins. Proc. Nail. Acacl. Sci. USA 74: 3014-3018.

оMcGehee, O.S., Heath, M.J., Gelber, S., Devay, P., and Role, L. W. 1995. Nicoline enhancement of fast excitatory synaptic transmission in CNS by presynaptic receptors. Science 269: 1692-1696.

оNowak, L.. et al. 1984. Magnesium gates glu-tamate-activated channels in mouse central neurones. Nature 307: 463-465.

оSommer, В.. Keinanen, К., Verdoorn, TA., Wis-dcn, W, Burnashev, N., Herb, A., Kohler, M.,

310

Раздел II. Передача информации в нервной

системе

Takagi, T., Sakmann, В., and Seeburg, P. H. 1990. Flip and flop: A cell-specific functional switch in glutamate operated channels of the CNS. Science 249: 1580-1585.

о Von Euler, U.S., and Gaddum. J. H. 1931. Unidentified depressor substance in certain tissue

extracts. /. Physiol. 72: 74-87. о Yu, C, Brussaard, А. В., Yang, X., Listerud, M., and Role, L. W. 1993. Uptake of antisense oligonu-cleotides and functional block of acetylcholine receptor subunit gene expression in primary embryonic neurons. Dev. Genet. 14: 296-304.

Цитированная литература

1.Falck, В., et al. 1962. /. Histochem. Cytochem. 10: 348-354.

2.de la Torre, J. C. 1980,.,/. Neurosci. Methods 3: 1-5.

3.Wassle, H., and Chun, M. H. 1988. /. Neurosci. 8: 3383-3394.

4.Mengod, G., Charli, J. L., and Palacios, J. M. 1990. Cell Mol. Neurobiol. 10: 113-126.

5.Matsuda, T., Wu, J-Y, and Roberts, Ε. 1973. /. Neurochem. 2l: 159-166, 167-172.

6.Hendrickson, A. E., et al. 1983. /. Neurosci. 3: 1245-1262.

7.Wainer, B. H., et al. 1984. Neurochem. Int. 6: 163-182.

8.Miachon, S., et al. 1984. Brain Res. 305:369-374.

9.Kawata, M., Yuri, К., and Sano, Y. 1991. Сотр. Biochem. Hiysiol. С 98: 41-50.

10.Shute, C. C. D.. and Lewis, P. R. 1963. Nature 199: 1160-1164.

11.Wallace, В. G., and Gillon, J. W. 1982. /. Neurosci. 2: 1108-1118.

12.Nagai, T., et al. 1984. In Classical Transmitters and Transmitter Receptors in the CNS. Vol. 3 of Handbook of Chemical Neuroanatomy. Elsevier, Amsterdam, pp. 247-272.

13.Hendry, S. H. C, et al. 1990. /. Neurosci. 10: 2438-2450.

14.Kuhar, M.J., De Souza, E. В., and Unnerstall, J.R. 1986. Anna. Rev. Neurosci. 9: 27-59.

15.Palacios, J. M., et al. 1990. Ann. N. У. Acad. Sci. 600: 36-52.

16.Palacios, J. M., et al. 1990. Prog. Brain Res. 84: 243-253.

17.Kacharmina, J. E., Crino, P. В., and Eberwine, J. 1999. Methods Entymol. 303: 3-18.

18.Brussaard, A. B. 1997. /. Neurosci. Methods 71: 55-64.

19.Obata, К 1969. Experientla 25: 1283.

20.Otsuka, M., et al. 1971. /. Neurochem. 18: 287-295.

21.Obata, К., Takeda, К., and Shinozaki, H. 1970. Exp. Brain Res. 11: 327-342.

22.Sterling, P. \9S3.Annu. Rev. Neurosci. 6: 149-185.

23.Lam, D. M. 1997. Invest. Ophlhalmol. Ms. Sci. 38: 553-556.

24.Wassle, H., et al. 1998. Vision Res. 38: 1411-1430.

25.Fletcher, E. L., and Wassle, H. 1999. /. Сотр. Neural. 413: 155-167.

26.Gilbert, C. D. 1983. Anna. Rev. Neurosci. 6: 217-247.

27.Caldwell, J. H., and Daw, N. W. 1978. /. Physiol. 276:299-310.

28.Sillito, A. M. 1979. /. Physiol. 289: 33-53.

29.Naegele, J. R., and Barnstable, C. J. 1989. Trends Neurosci. 12: 28-34.

30.Olsen, R.W., and Leeb-Lundberg, F. 1981. In GABA and Benzodiazepme Receptors. Raven, New York, pp. 93-102.

31.Martin, A. R. 1990. \nGlvcineNeurotransmission. Wiley, New York, pp. 171-191.

32.Luddens, H., and Wisden, W. 1991. Trends Phar-macol. Sci. 12: 49-51.

33.Matthews, G., and Wickelgren, W. O. 1979. /. Physiol. 293: 393-415.

34.Zafra, F., Aragon, С., and Gimenez, C. 1997. Mol. Neurobiol. 14: 117-142.

35.Shiang, R., et al. 1993. Nature Genet. 5: 351-358.

36.Ryan, S. G., et al. 1994. NatureGenet. 7: 131-135.

37.Johnston, G.A. 1996. Pharmacol. Ther. 69: 173-198.

38.Vafa, В., and Schofield, P. R. 1998. int. Rev. Neurobiol. 42: 285-332.

39.Rabow, L. E., Russek, S. J., and Farb, D. H. 1995. Synapse 21: 189-274.

40.Weiner, J. L., Gu, C, and Dunwiddie, T. V. 1997. /. Neurophvsiol. 77: 1306-1312.

41.Hill, D. R., and Bowery, N.G. 1981. Nature 290: 149-152.

42.Kaupmann, K., et al. 1997. Nature 386: 239-246.

43.Bettler, В., Kaupmann, K., and Bowery, N. 1998. Curr. Opin. Neurobiol. 8: 345-350.

44.Sodickson, D. L., and Bean, B. P. 1996. /. Neurosci. 16: 6374-6385.

45.Luscher, C., et al. 1997. Neuron 19: 687-695.

46.Kaupmann, K., et al. 1998. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14991-14996.

47.Ikeda, S. R. 1996. Nature 380: 255-258.

48.Drew, C. A., et al. 1984. Neurosci. Lett. 52: 317-321.

49.Lukasiewicz, P. D. 1996. Mol. Neurobiol. 12: 181-194.

50.Wang, T. L., Guggino, W. В., and Cutting, G. R. 1994. /. Neurosci. 14: 6524-6531.

Глава 14.

Нейромедиаторы

в центральной нервной системе

311

51.Enz, R., and Cutting, G. R. 1998. Vision Res. 38: 1431-1441.

52.Costa, E. 1991. Neuropsychopliarmacology 4: 225-235.

53.Blair, LA.С, et al. 1988. Science 242: 577-579.

54.Pritchett, D. В., et al. 1988. Science 242:577-579.

55.Costa, E. 1998. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 38:321-350.

56.Mayer, M. L., and Vyklicky, L., Jr. 1989. /. Phys-iol. 415: 351-365.

57. Qian, H., et al. 1997. /. Neurophysiol. 78: 2402-2412.

58.Usherwood, P. N.. and Machili, P. 1969. Nature 210:634-636.

59.Kawai, N..et al. 1983. Brain Res. 278: 346-349.

60.Fonnum, F. 1984./. Neurochem. 42: 1-11.

61.Hollmann, M., and Heinemann, S. 1994. Annu. Rev. Neurosci. 17: 31-108.

62.Nowak, L., et al. 1984. Nature 307: 463-465.

63.Mayer, M. L., and Westbrook, G. L. 1987. Prog. Neurobiol. 28: 197-276.

64.Johnson, J. W., and Ascher P. 1990. Biophvs. J. 57: 1085-90.

65.Johnson, J.W., and Ascher P. 1987. Nature 325: 529-531.

66.Choi, D.W., Koh, J-Y., and Peters, S. 1988. /. Neurosci. 8: 185-196.

67.Young, A. В., et al. 1995. In Excitatory Amino Acids and Synoptic Transmission. Academic Press, Harcourt, Brace and Co., New York, pp. 29-40.

68.Trussell, L. 1997. Curr. Opin. Neurobiol. 7: 487-492.

69.Palmer, R. M., Ferrige, A. G., and Moncada, S. 1987. Nature 327: 524-526.

70.Bredt, O.S., et al. 1991. Neuron 7: 615-624.

71.Норе, В.Т., et al. 1991. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 2811-2814.

72.Egberongbe, Y. I., et al. 1994. Neuroscience 59: 561-578.

73.Dawson, V. L., and Dawson, T. M. 1998. Prog. Brain Res. 118: 215-229.

74.Huang, Z., et al. 1994. Science 265: 1883-1885.

75. Hantraye, P., et al. 1996. Nature Med. 2: 1017-1021.

76.Vaucher, E., Linville, D., and Hamel, E. 1997. Neuroscience 79: 827-836.

77.Eccles, J.C., Eccles, R. M., and Fait, P. 1956. /. Physiol. 131: 154-169.

78.Muir, J. L. 1997. Pharmacol, Biochem. Behav. 56: 687-696.

79.Dunnett, S. В., and Fibiger, H. C. 1993. Prog. Brain Res. 98: 413-420.

80.Aigner, T. G. 1995. Curr. Opin. Neurobiol. 5: 155-160.

81.Kasa, P., Rakonczay, Z., and Gulya, K. 1997. Prog. Neurobiol. 52: 511-535.

82.Selkoe, D. J. 1991. Neuron 6: 487-498.

83.Murrell, J., et al. 1991. Science 254: 97-99.

84.Gotti, C, Fornasari, D., and démenti, F. 1997. Prog. Neurobiol. 53: 199-237.

85.Picciotto, M. R., et al. 1995. Nature 374: 65-67.

86.McGehee, D. S., et al. 1995. Science 269: 1692-1696.

87.Gray, R., et al. 1996. Nature 383: 713-716.

88.Steinlein, O.K., et al. 1995. Nature Genêt. 11: 201-203.

89.Steinlein, O.K., et al. 1997. Hum. Mol. Genêt. 6: 943-947.

90.Lena, C., and Changcux, J. P. 1997. Curr. Opin. Neurobiol. 7: 674-682.

91.Burnstock, G. 1997. Neuropharmacology 36: 1127-1139.

92.MacKenzie, A. В., Surprenant, A., and North, R.A. 1999. Ann. N.Y. Acad. Sci. 868: 716-729.

93.Barnard, E.A., et al. 1996. Ciba Found. Symp. 198: 166-180.

94.Ribeiro, J.A., et al. 1996. Prog. Brain Res. 109: 231-241.

95.Brundege, J. M., and Dunwiddie, T. V. 1997. Adv. Pharmacol. 39: 353-391.

96.Palmer, T. M., and Stiles, G. L. 1995. Neuropharmacology 34: 683-694.

97.Burnstock, G., and Wood, J. N. 1996. Curr. Opin. Neurobiol. 6: 526-532.

98.Glowatzki, E., et al. 1997. Neuropharmacology 36: 1269-1275.

99.Heilbronn, E., Jarlebark, L., and Lawoko, G. 1995. Neurochem. Int. 27: 301-311.

100.Housley, G.D. 1998. Mol. Neurobiol. 16: 21-48.

101.Ledent, C., et al. 1997. Nature 388: 674-678.

102.Webb,T. E.,et al. 1993. FEBS Lett. 324:219-225.

103.Kanjhan, R., et al. 1999. /. Сотр. Neural. 407: 11-32.

104.Shibuya, 1., et al. 1999. /. Physiol. 514: 351-367.

105.Vulchanova, L., et al. 1996. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93: 8063-8067.

106.Edwards, F. A., Gibb, A.J., and Colquhoun, D. 1992. Nature 359: 144-147.

107.Edwards, F. A., Robertson, S.J., and Gibb, A.J. 1997. Neuropharmacology 36: 1253-1268.

108.Bayliss, W. M., and Starling, E. H. 1902. /. Phvsiol. 28: 325-353.

109.Harris, G. W., Reed, M., and Fawcett, C. P. 1966. Br. Med. Bull. 22: 266-272.

110.Krieger, D.T. 1983. Science 222: 975-985.

111.Iversen, L. L., et al. 1980. Proc. R. Soc. Land. B 210:91-111.

112.Maggio, J. E. 1988. Annu. Rev. Neurosci. Il: 13-28.

113.Von Euler, U.S., and Gaddum, J. H. 1931. /. Physiol. 72: 74-87.

114.Patacchini, R., and Maggi. C.A. 1995. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 329: 161-184.

312

Раздел II. Передача информации

в

нервной

системе

115.Cao, Y. Q., et al. 1998. Nature 392: 390-394.

116.De Felipe, С., et al. 1998. Nature 392: 394-397.

117.Culman, J., and Unger, T. 1995. Can. J. Physiol. Pharmacol. 73: 885-891.

118.Hughes, J., et al. 1975. Nature 258: 577-579.

119.Teschemacher, H., et al. 1975. Life Sci. 16: 1771-1776.

120.Pert, С. В., and Snyder, S. H. 1973. Science 179: 1011-1014.

121.Fields, H. L., and Basbaum, A. 1. 1978. Anna. Rev. Physiol. 40:217-248.

122.Jcssel, T. M., and Iversen^, L. L. 1977. Nature 268: 549-551.

123.Mudge, A., Leeman, S., and Fischbach, G. 1979. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 76: 526-530.

124.Werz, M.A., and Macdonald, R. L. 1983. Neu-rosci. Lett. 42: 173-178.

125.Macdonald, R. L.. and Werz, M. A. 1986. /. Physiol. 377: 237-249.

126.Akil, H., et al. 1998. Drug Alcohol Depend. 51: 127-140.

127.Mains, R.E., Hipper, B.A., and Ling, N. 1977. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 74: 3014-3018.

128.Watson, S. J., et al. 1978. Nature 275: 226-228.

129.Cooper, J. R., Bloom, F. E., and Roth, R. H. 1996. Пе Biochemical Basis of Pharmacology, 7th Ed. Oxford University Press, New York.

130.Fillenz, M. 1990. Noradrenergic Neurons. Cambridge University Press, Cambridge.

131.Waterhouse, B. D., et al. 1991. Prog. Brain Res. 88: 351-362.

132.Foote, S. L., Bloom, F. E., and Aston-Jones, G. 1983. Physiol. Rev. 63: 844-914.

133.Swanson, L.W. 1976. Brain Res. 110: 39-56.

134.Madison, D. V.. and Nicoll, R. A. 1986. /. Physiol. 372: 245-259.

135.Stehle, J. H., et al. 1993. Nature 365: 314-320.

136.Steinbusch, H. W M. 1984. In Classical Transmitters and Transminer Receptors in the CNS. Vol. 3 of Handbook of Chemical Neuroanatomv. Elsevier, New York, pp.68-125.

137.Gerhardt, C.C., and van Heerikhuizen, H. 1997. βιι·. /. Phannacol. 334: 1-23.

138.Jouvet, M. 1972. Ergeb. Physiol. 64: 166-307.

139.Jacobs, B. L., and Fornal, C.A. 1991. Pliarmacol. Rev. 43: 563-578.

140.White, S. R., et al. 1996. Prog. Brain Res. 107: 183-199.

141.Hsiao, C. F, et al. 1997. /. Neurophvsiol. 77: 2910-2924.

142.Raleigh, M. J., et al. 1991. Brain Res. 559: 181-190.

143.Cassel, J-C, and Jeitsch, H. 1995. Neuroscience 69: 1-41.

144. Aghajanian, G. K. and Marek, G.J. 1999. Neu-ropsychopharmacology 21 (2 suppl ) 16s—23s.

145.Douglas, W.W 1980. In Goodman and Oilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Mac-millan. New York, pp. 608-618.

146.Prell, G. D., and Green. J. P. 1986. Anna. Rev. Neurosci. 9: 209-254.

147.Wada, H., et al. 1991. Trends Neurosci. 14: 415-418.

148.Gantz, L, et al. 1991. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 429-433.

149.Yamashita, M., et al. 1991. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88: 11515-11519.

150.Gorelova, N., and Reiner, P. B. 1996/. Neurophvsiol. 75: 707-714.

151.Jafri, M.S., et al. 1997. /. Physiol. 503: 533-546

152.Panula, P., etal. 1990. Neuroscience 34: 127-132.

153.Kohler, C.,et al. 1985. Neuroscience 16: 85-110.

154.Yurek, D. M., and Sladek. J. R., Jr. 1990. Annu. Rev. Neurosci. 13: 415-440.

155.Missale, C., et al. 1998. Physiol. Rev. 78: 189-225.

156.Dearry, A., et al. 1990. Nature 347: 72-76.

157.Sunahara, R. K., et al. 1990. Nature 347: 80-83.

158.Monsma, F.J., et al. 1989. Nature 342: 926-929.

159.Baldessarini, R. J., and Tarsy, D. 1980. Annu. Rev. Neurosci. 3: 23-41.

160.Dunnett, S. В., et al. 1997. Br. Med. Bull. 53: 757-776.

161.Horellou, P., and Mallet, J. 1997. Mol. Neurobiol. 15: 241-256.