(51)
Биосинтез холестерина
— образование в живом организме органического спирта холестерина стероидной природы. Синтез холестерина происходит в клетках печени (50 %), кишечнике и коже. В клетке он идёт в гладком эндоплазматическом ретикулуме ицитозоле. Биосинтез холестерина служит основой синтеза других стероидных соединений. В 1940-е годы Блох с сотр. установил, что все атомы углерода холестерина происходят из ацетата, причём оба атома включаются в одинаковых количествах. В настоящее время установлена следующая цепь биосинтеза холестерина, включающая в себя несколько ступеней. (Образование промежуточных соединений этого пути может происходить и другими способами).
Превращение трёх молекул активного ацетата в пятиуглеродный мевалонат.
Превращение мевалоната в активный изопреноид —изопентенилпирофосфат.
Образование тридцатиуглеродного изопреноидасквалена из шести молекул изопентенилдифосфата.
Циклизация сквалена в ланостерин.
Последующее превращение ланостерина в холестерин.
Синтез ланостерина
1. Под действием скваленэпоксидазы образуется эпоксид сквалена.
2. Затем эпоксид сквалена циклизуется в ланостерин. При этом метильная группа у С14 переносится на С13, а метильная группа у С8 — на С14.
Синтез холестерина
Ланостерин превращается в мембранах гладкого эндоплазматического ретикулума в холестерин.
Метильная группа при С14 окисляется, и образуется 14-десметилланостерин.
2. Затем удаляются ещё два метила при С4, и образуется зимостерол.
3. Далее двойная связь C8=С9 перемещается в положение С8=С7 и образуется Δ7,24-холестадиенол.4. Двойная связь далее перемещается в положение С5=С6,образуется десмостерол.. После чего в боковой цепи восстанавливается двойная связь, и образуется холестерин.(Восстановление двойной связи в бооковой цепи может, однако, происходить и на предшествующих стадиях биосинтеза холестерола.)
Регуляция синтеза холестерола происходит на раннем этапе пути.
крыснаблюдается выраженное снижение активности ГМГ-CoA-редуктазы , что объясняет уменьшение синтеза холестерол а в период голодания . ГМГ-CoA-редуктаза ингибируется в печени холестеролом по принципу обратной связи.
Синтез холестерола ингибируется также холестеролсодержащими ЛПНП при их связывании с соответствующими рецепторами ( рецептор апо-В-100 ). Интенсивность синтеза холестерола и активность ГМГ-CoA-редуктазы меняются в зависимости от времени суток .
При введении инсулин а или тиреоидного гормона активность ГМГ-CoA-редуктазыувеличивается, а при введении глюкагон а или глюкокортикоидов уменьшается. ГМГ-CoA-редуктаза может находиться либо в активном, либо в неактивном состоянии. Переход из одного состояния в другое происходит в результате реакций фосфорилирования идефосфорилирования , некоторые из них, по-видимому, являются сАМР -зависимыми и поэтому регулируются глюкагоном.
Степень ингибирования биосинтеза холестерола под действием холестерола, поступающего с пищей, у людей различна. Однако, уменьшая количество холестерола в пище, можно снизитьуровень холестерола в крови.
Желчные кислоты
А. Холевая кислота
В печени из холестерина образуются желчные кислоты (см. с. 304). Эти стероидные соединения с 24 атомами углерода являются производные холановой кислоты, имеющими от одной до трех α-гидроксильных групп и боковую цепь из 5 атомов углерода с карбоксильной группой на конце цепи. В организме человека наиболее важна холевая кислота. В желчи при слабощелочном рН она присутствует в виде холат-аниона.
Б. Желчные кислоты и соли желчных кислот
Кроме холевой кислоты в желчи содержится также хенодезоксихолевая кислота. Она отличается от холевой отсутствием гидроксильной группы при С-12. Оба соединения принято называть первичными желчными кислотами. В количественном отношении это наиболее важные конечные продукты обмена холестерина.
Другие две кислоты, дезоксихолевая и литохолевая, называютсявторичными желчными кислотами, поскольку они образуются путем дегидроксилирования по С-7 первичных кислот в желудочно-кишечном тракте. В печени образуются конъюгаты желчных кислот с аминокислотами (глицином или таурином ),связанные пептидной связью. Эти конъюгаты являются более сильными кислотами и присутствуют в желчи в форме солей (холатов и дезоксихолатов Na+ и К+, называемых солями желчных кислот).
В. Мицеллы
В связи с наличием в структуре α-гидроксильных групп желчные кислоты и соли желчных кислот являются амфифильными соединениями и обладают свойствами детергентов (см. с. 34). Основные функции желчных кислот состоят в образовании мицелл, эмульгировании жиров и солюбилизации липидов в кишечнике. Это повышает эффективность действия панкреатической липазы и способствует всасыванию липидов (см. с. 264).
На рисунке показано, как молекулы желчных кислот фиксируются на мицелле своими неполярными частями, обеспечивая ее растворимость. Липазаагрегирует с желчными кислотами и гидролизует жиры (триацилглицерины), содержащиеся в жировой капле.
Г. Метаболические превращения желчных кислот
(52)
Коньюгирование желчных кислот проходит в две стадии. Вначале образуются КоА-эфиры желчных кислот, а затем следует собственно стадия конъюгации с глициномили таурином (2) с образованием, например, гликохолевой и таурохолевой кислот. Желчь дренируется во внутрипеченочные желчные протоки и накапливается вжелчном пузыре (3).
Кишечная микрофлора продуцирует ферменты, осуществляющие химическую модификацию желчных кислот (4). Во-первых, пептидная связь гидролизуется (деконьюгирование), и, во-вторых, за счет дегидроксилирования С-7 образуются вторичные желчные кислоты (5). Однако большая часть желчных кислот всасывается кишечным эпителием (6) и после попадания в печень вновь секретируется в составе желчи (энтерогепатическая циркуляция желчных кислот). Поэтому из 15-30 г солей желчных кислот, ежедневно поступающих в организм с желчью, в экскрементах обнаруживается только около 0,5 г. Это примерно соответствует ежесуточному биосинтезу холестерина de novo.
При неблагоприятном составе желчи отдельные компоненты могут кристаллизоваться. Это влечет за собой отложение желчных камней, которые чаще всего состоят из холестерина и кальциевых солей желчных кислот (холестериновые камни), но иногда эти камни включают и желчные пигменты.