20.2. Средства, применяемые при язвенной болезни

При язвенной болезни изъязвления слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки связаны с действием факторов агрессии и/или с недостаточностью защитных факторов.

Факторы агрессии:

1) пепсин;

2) НС1 (способствует образованию и действию пепсина; самостоятельный фактор агрессии);

3) Helicobacter pylori — бактерия, повреждающая эпителий и защитный слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

4) желчные кислоты (при дуоденогастральном рефлюксе желчные кислоты нарушают слой слизи в желудке).

Защитные факторы:

1) слой слизи, покрывающий слизистую оболочку;

2) НС0₃^- (обеспечивает рН 7,0 на поверхности эпителия желудка под слоем слизи);

3) высокая регенеративная способность эпителия желудка и двенадцатиперстной кишки;

4) хорошее кровоснабжение слизистой оболочки.

Защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки способствуют простагландины Е и 1₂ , которые:

- снижают секрецию НС1,

- увеличивают секрецию слизи,

- увеличивают секрецию НС0₃^- в желудке,

- повышают устойчивость слизистой оболочки к повреждающим

- факторам,

- расширяют кровеносные сосуды и улучшают кровоснабжение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.

Ульцерогенное действие НПВС и глюкокортикоидов связано с тем, что эти вещества нарушают образование простагландинов Е и 1₂

С помощью лекарственных средств у большинства больных язвенной болезнью может быть достигнуто рубцевание язвы после курса лечения в течение 4—6 нед. Для этой цели используют:

1) средства, уменьшающие секрецию НС1,

2) антацидные средства,

3) гастропротекторы,

4) противомикробные средства, действующие на Helicobacter pylori.

20.2.1. Средства, уменьшающие секрецию хлористоводородной кислоты

Хлористоводородная кислота (НС1) секретируется париетальными клетками желудка. Активность париетальных клеток повышается под влиянием:

1) гистамина, который выделяется из энтерохромаффиноподобных клеток желудка и стимулирует гистаминовые Н₂-рецепторы париетальных клеток;

2) гастрина (выделяется G-клетками пилорического отдела желудка и стимулирует энтерохромаффиноподобные и париетальные клетки),

3) ацетилхолина, который выделяется из окончаний парасимпатических волокон и стимулирует париетальные клетки (М₃-холинорецепторы), энтерохромаффиноподобные клетки (М₁-холинорецеп-торы) и G-клетки, клетки, продуцирующие гастрин (М₃-холинорецепторы) (рис. 51).

При стимуляции париетальных клеток активируется Н⁺,К⁺-АТ-Фаза (протоновый насос) париетальных клеток, которая стимулирует выделение ионов Н⁺. Париетальные клетки выделяют также ионы СI^- - образуется НС1.

D-клетки желудка выделяют соматостатин, который оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки. Ацетил-холин стимулирует М₂-холинорецепторы D-клеток и таким образом оказывает тормозное влияние на D-клетки - секреция соматостатина уменьшается; повышается активность энтерохромаффиноподобных клеток.

Хлористоводородная кислота:

1) способствует образованию пепсина,

2) обеспечивает оптимальную среду (рН 2,0) для действия пепсина,

3) оказывает противомикробное действие.

Вместе с тем, НС1 наряду с пепсином может быть фактором агрессии при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому при язвенной болезни применяют средства, снижающие секрецию НС1.

Секрецию НС1 снижают:

1) М-холиноблокаторы,

2) блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов,

3) простагландины группы Е,

4) ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы.

М-холиноблокаторы были одними из первых средств для снижения секреции НС1. Атропин эффективно снижает секрецию НС1, так как:

1) уменьшает стимулирующее влияние парасимпатической иннервации на:

- париетальные клетки (блок М₃-холинорецепторов),

- энтерохромаффиноподобные клетки (блок М₁-холинорецеп-

торов),

- G-клетки, продуцирующие гастрин (блок М₃-холинорецепто-

ров);

2) уменьшает угнетающее влияние парасимпатической иннервации на D-клетки, продуцирующие соматостатин (блок М₂-холинорецепторов); секреция соматостатина увеличивается; соматостатин оказывает угнетающее влияние на энтерохромаффиноподобные клетки.

Однако в дозах, при которых снижается секреция НС1, атропин вызывает такие побочные эффекты, как сухость во рту (ксеросто-мия), мидриаз, паралич аккомодации, тахикардию.

Пирензепин (гастроцепин) преимущественно блокирует М₁-холинорецепторы, поэтому снижает активность энтерохромаффино-подобных клеток и в средних терапевтических дозах избирательно угнетает секрецию НС1, вызывая лишь небольшую сухость во рту. В более высоких дозах пирензепин вызывает те же побочные эффекты, что и атропин.

Блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов. В 1976 г. в медицинскую практику был введен циметидин, автор которого J.W. Black (Великобритания) получил Нобелевскую премию.

Циметидин (тагамет) блокирует Н₂-рецепторы париетальных клеток, уменьшая стимулирующее действие гистамина, и эффективно снижает секрецию НС1. При приеме циметидина внутрь 4 раза в день у больных язвенной болезнью быстро прекращаются боли, а после 4-6-недельного курса лечения происходит рубцевание язвы.

Побочные эффекты: циметидин стимулирует секрецию пролак-тина (пролактин оказывает стимулирующее влияние на молочные железы и подавляет продукцию гонадотропных гормонов - фолли-кулостимулирующего и лютеинизирующего) и блокирует андроген-ные рецепторы. С этим связаны галакторея, гинекомастия, аменорея, снижение либидо, импотенция, уменьшение объема спермы. Циметидин может нарушать функции печени. Ингибирует микро-сомальные ферменты печени и поэтому усиливает действие других лекарственных средств. При применении циметидина могут быть головная боль, сонливость, депрессия, тошнота, рвота, диарея, ней-тропения, тромбоцитопения, анемия, кожные сыпи.

В настоящее время циметидин в значительной степени вытеснен более совершенными блокаторами Н₂-рецепторов.

Ранитидин, фамотидин, низатидин по сравнению с циметидином более активны, не влияют существенно на секрецию пролактина, андрогенные рецепторы, микросомальные ферменты печени. Назначают 1—2 раза в сутки.

Блокаторы Н₂-рецепторов применяют, помимо язвенной болезни, при рефлюкс-эзофагите и синдроме Золлингера-Эллисона (при этом синдроме препараты не всегда достаточно эффективны).

Существенным недостатком блокаторов Н₂-рецепторов является то, что при прекращении приема этих препаратов секреция НС1 увеличивается (синдром отмены; синдром рикошета) и возникает рецидив язвенной болезни. Поэтому после курса лечения блокаторы Н₂-рецепторов назначают длительное время в порядке поддерживающей терапии.

Простагландины группы Е (ПГЕ₁ ПГЕ₂) стимулируют прос-тагландиновые рецепторы париетальных клеток. При этом через G -белки угнетается аденилатциклаза и снижается активность Н⁺, К⁺-АТФазы — секреция НС1 уменьшается.

Препарат аналога простагландина E_t — мизопростол (сайтотек) снижает секрецию НС1, но вызывает диарею, стимулирует сокращения миометрия. В небольших дозах мизопростол назначают вместе с НПВС для уменьшения их ульцерогенного действия. В частности, применяют сочетание диклофенака и мизопростола (комбинированный препарат — артротек).

Ингибиторы Н⁺,К⁺-АТФазы (блокаторы протонового насоса) - наиболее эффективные антисекреторные средства. С их помощью можно почти полностью угнетать секрецию НС1. Препараты этой группы применяют для лечения язвенной болезни, рефлюкс-эзофагита; они достаточно эффективны при синдроме Золлингера-Эллисона.

Омепразол (омез, лосек), лансопразол, пантопразол - пролекарства.

В кислой среде канальцев париетальных клеток ( рН 1,0 ) эти соединения превращаются в активные вещества (сульфеновая кислота и сульфенамид), которые необратимо ингибируют Н⁺,К⁺-АТФазу. При приеме препаратов в течение нескольких дней секреция НС1 может быть угнетена на 95%. После отмены препаратов эффект сохраняется 4—5 дней (время, необходимое для синтеза нового фермента).

Указанные препараты назначаются 1 раз в сутки и при систематическом назначении больным язвенной болезнью способствуют рубцеванию язвы через 4—6 нед.

Побочные эффекты: тошнота, сухость во рту, диарея, слабость, миалгии, артралгии, нарушения функции печени, активация микробной флоры желудочно-кишечного тракта.