Множественная миелома. Капустинский М.Н

тактильной и болевой чувствительности, парестезии, мышечная слабость, онемение конечностей, боли. Проявления симметричны.

6.Гиперкальциемический синдром встречается у 20-40% больных,

чаще всего при большой массе опухоли (III стадия) и в терминальной стадии болезни, особенно при азотемии. При нормальной функции почек, достаточном потреблении жидкости гиперкальциемия не развивается. Уровень кальция резко повышается при вынужденном обездвиживании больных. Клинически гиперкальциемия проявляется потерей аппетита, тошнотой, рвотой, нарушением стула (запором), полиурией, сонливостью, гипотонией; в далеко зашедших случаях – мышечной слабостью, потерей ориентации, судорогами, спутанностью сознания, комой. На ЭКГ регистрируются уширение комплекса QRS и зубца Т, укорочение интервала QT и ST, замедление атриовентрикулярной проводимости вплоть до блокады, иногда – мерцание предсердий.

7.Патология гемостаза. Высокая гиперпротеинемия (выше 130 г/л) часто сопровождается кровоточивостью, в патогенезе которой наряду с нарушениями тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, играет роль повышение вязкости крови с развитием специфического ДВС-синдрома. Тромбоцитопенические кровотечения обычно являются результатом цитостатической терапии.

8.Анемический синдром.

9.Синдром неврологических проявлений- проявляется в зависимости от локализации опухоли.

10.Тканевой парапротеиноз- повышенный белок выходит из крови и откладывается в тканях внутренних органов.

Диагностический поиск.

После установления диагноза до начала лечения всем больным миеломой необходимо провести ряд обязательных исследований, которые позволяют определить форму и распространенность процесса, выявить противопоказания к применению отдельных химиопрепаратов, предупредить развитие патологических переломов, почечной декомпенсации, выявить скрыто протекающую инфекцию мочевыводящих путей и которые необходимы для последующего объективного контроля эффекта лечения.

Минимальный объем этих исследований следующий:

1)общий анализ крови с подсчетом тромбоцитов и ретикулоцитов;

2)общий анализ мочи;

3)определение концентрационной способности почек по методу Зимницкого;

4)при наличии протеинурии – определение суточных потерь белка с

мочой;

5)исследование уровней креатинина, мочевой кислоты, кальция сыворотки крови;

6)определение содержания в сыворотке билирубина, холестерина, трансаминаз.

7)определение общего белка сыворотки крови;

8)электрофорез сывороточных белков и определение содержания белка

вМ-компоненте;

9)электрофорез белков концентрированной мочи;

10)рентгенография всех костей скелета, кроме дистальных отделов конечностей (от середины плеча до кисти и от середины бедра до стопы, если нет клинических признаков поражения костей в этих областях);

11)стернальная пункция – основной метод верификации диагноза.

Картина крови. В картине красной крови- у всех больных по мере прогрессирования болезни развивается анемия (обычно нормохромная), СОЭ увеличена не более, чем у 70% больных.

В картине белой крови характерных изменений нет, иногда наблюдается нейтрофилез с умеренным левым сдвигом в формуле, редко гранулоцитопения, в отдельных случаях панцитопения. Вымывание единичных опухолевых клеток в периферическое русло – не редкость при всех формах плазмоцитомы, однако появление высокого периферического плазмоцитоза в динамике болезни, как правило, знаменует собой новую фазу опухолевой прогрессии и предвещает близкий летальный исход.

Первично лейкемические формы составляют менее 1% наблюдений. Как и при других формах парапротеинемических гемобластозов, часто

встречается абсолютный моноцитоз, реже лимфоцитоз. Эозинофилия (иногда высокая) регистрируется у 2-3% больных. На ранних стадиях болезни бывают гипертромбоцитоз и увеличение количества мегакариоцитов в пунктатах костного мозга.

К факторам высокого риска относятся следующие клинические и лабораторные показатели перед началом лечения:

1)выраженная миелодепрессия;

2)быстрый (в течение недель) рост опухоли, определяемый при динамическом рентгенологическом исследовании костных деструкций или (реже) визуально и пальпаторно;

3)стремительное нарастание уровней сывороточного и/или мочевого парапротеина;

4)наличие мягкотканных метастазов;

5)плазмоклеточная лейкемия;

6)миелемия (резкий сдвиг в лейкоцитарной формуле, эритрокариоцитоз);

7)высокий индекс метки опухолевых клеток (L1> 1,2%);

8)процент плазматических клеток в S-фазе > 3 (методом проточной цитометрии);

9)β2микроглобулин > верхней границы нормы;

10)высокий уровень ИЛ-6 и рецепторов к ИЛ-6;

11)низкий уровень ИЛ-2;

12)ЛДГ >300 ед/л;

13)цитогенетические аномалии: гиподиплоидия, делеция или утрата 13 хромосомы и др.;

14)иммунофенотип CD20+++, СД 56(-), CD28++;

15)СРБ > 6 мг/л;

16)альбумин 30 г/л и менее.

Дифференциальный диагноз.

Макроглобулинемия Вальденстрема - редко встречающееся состояние,

характеризующееся полным набором признаков гаммапатии, содержанием IgM моноклонального протеина, но без поражения костей.

Болезни тяжелых цепей - опухолевые В-лимфопролиферативные заболевания, характерной особенностью которых является секреция фрагментов Н-цепей различных классов Ig. Диагностика основывается на иммунохимическом анализе сывороточных белков.

Моноклональные иммуноглобулинопатии неясного генеза

(доброкачественные) встречаются у 6-63% больных. Снижение нормальных иммуноглобулинов нехарактерно для «доброкачественной» Ig-патии, но и при парапротеинемических гемобластозах оно обычно наступает не раньше, чем появляются клинические признаки опухоли.

Солитарные плазмоцитомы (костные и внекостные) – чаще всего встречаются в носоглотке и в верхних дыхательных путях, а также по ходу желудочно-кишечного тракта. Чаще всего встечаются у мужчин, средний возраст на 10 лет меньше, чем при ММ. Диагноз солитарных плазмоклеточных опухолей должен быть доказан морфологически (биопсия, пункция); объем исследований, необходимых для выявления возможной генерализации такой же, как и при постановке диагноза ММ.

Исключая истинно реактивные, преходящие формы парапротеинемии, все пациенты с моноклональной Ig-патией должны считаться угрожаемыми по парапротеинемическому гемобластозу в течение многих лет.

Лечение. Цитостатическая противоопухолевая терапия.

Показания: признаки нарастания опухолевой массы (падение показателей красной крови, повышение сывороточного и/или мочевого парапротеина, развитие болевого синдрома).

Выбор метода терапии.

1.Стационарная химиотерапия.

2.Локальное облучение очагов миеломы.

3.Высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга или стволовых клеток периферической крови.

Программы химиотерапии.

А. Программная терапия умеренными дозами с поддерживающим лечением ударными прерывистыми дозами.

Б. Ударная прерывистая терапия: МР,СР. В. Полихимиотерапия.

МР – алкеран (мелфалан, с.д- 10 мг) + преднизолон (10-20 мг/сут). Перерыв 4 недели, далее поддерживающая терапия.

СР – циклофосфан + преднизолон. Перерыв 3-4 недели, далее поддерживающая терапия.

Протокол М2: винкристин , алкеран (мелфалан) , циклофосфан, кармустин (или бемостил) и преднизолон.

М2 + адриабластин.

VAD – винкристин, адриабластин, дексаметазон. VAMP – винкристин, адриабластин, метилпреднизолон.

Преодоление резистентности к полихимиотерапии.

Пульс – терапия дексаметазоном.

VID – винкристин, идарубицин, дексаметазон.

Циклоплатам (производное платины III поколения) – медиана продолжительности эффекта 6 месяцев.

Интенсивная терапия ММ (High-dose chemotherapy – HDC) – раннее использование высокодозной химиотерапии мелфаланом с аутотрансплантацией стволовых клеток периферической крови или костного мозга.

Современная тенденция в терапии ММ – использование представителя группы ингибиторов протеосом – велкейда. Велкейд обладает высокой степенью сродства к протеолитической оболочке, замедляющей действие протеосом. Ингибирование протеосомы приводит к снижению уровня определенных регуляторных белков, которые поддерживают гомеостаз неопластов, тем самым, приводя к гибели опухолевой клетки.

Критерии эффективности цитостатической терапии ММ.

Объективное улучшение регистрируется при наличии одного из следующих показателей, сохраняющихся в течение 2 месяцев и более:

1.Снижение концентрации парапротеина в сыворотке более чем на

50% (до уровня < 40 г/л);

2.Снижение экскреции белка Бенс-Джонса, более чем на 50% (< 0,5 г/сут) от исходного уровня;

3.Уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 50% и более;

4.Появление рентгенологических признаков заживления костных деструкций.

Лечение считается эффективным только у тех больных, которые имеют стабильные или увеличивающиеся показатели красной крови (Hb>90 г/л), сывороточного альбумина (> 30 г/л) и у которых количество и размеры остеодеструктивных очагов не нарастают, а уровень кальция не превышает нормы.

Локальная лучевая терапия.

Локальная лучевая терапия показана во всех случаях угрозы патологических переломов в опорных частях скелета (позвоночник, крестцово-подвздошная область, лонные, седалищные кости, тело

подвздошной кости над вертлужной впадиной, бедренные мало-,

большеберцовые и плечевые кости), даже при отсутствии болевого синдрома. Локальное облучение используется при наличии органических опухолевых узлов в костях и мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавливанием корешков спинного мозга опухолью или компрессированными телами позвонков, на начальных этапах сдавливания спинного мозга.

Дозы облучения отдельных опухолевых очагов должны быть > или равны 50 гр, что обеспечивает низкую частоту (<8%) рецидивов в участках облучения по сравнению с облученными в дозе <50гр (57%).

Малые дозы облучения “с целью обезболивания” применяться не должны.

Сочетать химио- и лучевую терапию не рекомендуется. После курса химиотерапии до начала облучения требуется перерыв 3-4 недели.

Лечение и профилактика осложнений.

Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам. Преимущество отдается цефалоспоринам III и IV поколения (фортум, максипим), карбапенемам (тиенам, меронем), "защищенным" пенициллинам широкого спектра (тазоцин); при необходимости применяют ванкомицин и аминогликозид с минимальной нефротоксичностью - нетромицин. Антибактериальная терапия сочетается с антигрибковыми препаратами (низорал, дифлюкан).

Для профилактики рецидивирующих инфекций у иммунодефицитных пациентов на фоне полихимиотерапии можно использовать фторхинолоны, макролиды и сульфаниламидные производные (септрин, бисептол) внутрь. Очень опасно применение при ММ антибактериальных средств, обладающих нефротоксичностью (гентамицин, стрептомицин, канамицин и др.).

Любая инфекция у больных миеломой может привести к развитию острой почечной недостаточности, поэтому в комплекс лечения включают вливание жидкости (изотонического раствора NaCl), обильное питье. Необходимо следить за артериальным давлением и суточным диурезом.

Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением белков до 0,5-1 г/кг в сутки, обильное питье, при задержке жидкости – применение диуретиков, ощелачивание, противоазотемические препараты (офитол, фильтрум), анаболики, энтеросорбенты. Показаны повторные процедуры плазмафереза с удалением 1-1,5 л плазмы 2-3 раза в неделю, гемосорбция, в тяжелых случаях (креатинин свыше 0,7 ммоль/л, нарастающая гиперкальциемия и суточный диурез менее 900 мл) – гемодиализ. Бессолевая диета не рекомендуется. Некупирующаяся в течение 1-1,5 месяцев почечная недостаточность предполагает перевод больных на хронический гемодиализ и в перспективе – на трансплантацию почки.

При глубокой анемии необходимы трансфузии эритроцитарной массы, рекомбинантный эритропоэтин для улучшения качества жизни больных.

Синдром повышенной вязкости, а также кровоточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов успешно лечатся плазмаферезом. Абсолютным показанием для использования плазмафереза является парапротеинемическая кома.

Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной цитостатической и кортикостероидной терапии через 2-3 недели, дополнительную роль играет гидратация больных, прием бисфосфонатов, кальцитонина, витамина Д3. Режим максимальной физической активности, лечебная физкультура являются важнейшими средствами предупреждения гиперкальциемии. Имеются данные о положительном действии бисфосфонатов для предупреждения гиперкальциемии и улучшения репарации костных деструкций (аредиа (памидронат), зомета (золедронат), бодронат (ибандронат)), а также кальцитонина (миокальцик). Бифосфонаты и кальцитонин сочетают с периодическим использованием активных метаболитов витамина D3. Доказано, что памидронат и золедронат блокируют синтез IL-6 и IL-1β и активируют апоптоз миеломных клеток, т.е. обладают противоопухолевой активностью. Терапия бисфосфонатами, кальцитонином и витамином D3 требует постоянного контроля уровня Ca сыворотки крови и функции почек. Лечение остеопороза и остеолиза указанными средствами оправдано после получения стойкого ответа на цитостатическую терапию.

Для устранения осложнений, связанных с гиперурикемией, используется милурит, обильное питье щелочных растворов.

Лечение патологических переломов при миеломе не должно отличаться от лечения переломов костей у здоровых людей.

Больным с компрессионными переломами позвонков и радикулярным синдромом, наряду с основным цитостатическим лечением показаны вытяжение на лямках на щите (угол наклона около 30о), ходьба на костылях.

При синдроме сдавления спинного мозга с развитием парапареза или параплегии, необходимо повторное рентгенологическое исследование позвоночника для исключения компрессии спинного мозга опухолью, исходящей из разрушенных позвонков, или соскальзыванием тел позвонков (спондилолистез). Уровень миелопатии подлежит обязательному уточнению при помощи МРТ позвоночника и миелографии, при проведении которой делаются ликвординамические пробы и анализ ликвора. Следует помнить, что компрессионный синдром может быть обусловлен мягкотканной эпидуральной миеломой, которая не связана с опухолью в позвонках.

При отсутствии рентгенологических признаков поражения позвоночника, опухолевая природа миелопатии не исключается.

Если доказана опухолевая причина компрессии спинного мозга, необходимо интенсифицировать полихимиотерапию (протокол VAD или его аналоги), а затем локальное облучение. При отсутствии эффекта показана хирургическая декомпрессионная ламинэктомия в сочетании с пластическими приемами, обеспечивающими фиксацию позвоночника. В тех случаях, когда признаков опухолевой компрессии спинного мозга нет, отсутствует блок при миелографии, нормальная картина спинномозгового канала и спинного мозга при МРТ-исследовании, оперативное лечение не показано.

Всем больным, в том числе находящимся на постельном режиме, постоянно проводят лечебную физкультуру, обеспечивающую нагрузку на опорные части скелета. Постельный режим нежелателен, его назначают только при острых болях, в связи со свежими переломами костей.

Ношение корсетов не рекомендуется, за исключением послеоперационного периода у больных с декомпрессивной ламинэктомией.

Показания к использованию плазмафереза:

1.Синдром высокой вязкости;

2.Кровоточивость при гиперпротеинемии 130-140 г/л;

3.Некупируемая в течение 2-3 недель почечная недостаточность.

Прогноз.

Медиана длительности болезни достигает 50 месяцев. Длительность

жизни в большой степени зависит от чувствительности опухоли к цитостатической терапии, крайне неблагоприятно сказывается на прогнозе почечная недостаточность.