Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

Таблица 4.25. Режимы дозирования антиретровирусных препаратов при почечной и печеночной недостаточности

		Препа-	Обычная доза	Доза при почечной недостаточности			Доза при гемо-	Нарушение
								функции
		рат	для взрослого	Клиренс креатинина* в мл/мин			диализе
								печени
		НИОТ
		AZT**	300 мг 2 р/сут	Клиренс креатинина <15 мл/мин:			100 мг х3 р/сут	Рассмотреть
				100 мг х3 р/сут или 300 мг х1 р/сут			или 300 мг х1	возможность
							р/сут†	снижения дозы
		ddI	При весе >60 кг:	Клиренс креати-	>60 кг	<60 кг	Как при кли-	Обычная доза
			400 мг х1 р/сут	нина*			ренсе креати-
			При весе <60 кг				нина
				30–59 мл/мин	200 мг/сут	125 мг/сут
			250 мг х1 р/сут	10–29 мл/мин	125 мг/сут	100 мг/сут	<10 мл/мин†
				<10 мл/мин	125 мг/сут	75 мг/сут
		d4T	При весе >60 кг:	Клиренс креати-	>60 кг	<60 кг	Как при клиренсе	Обычная доза
			30–40 мг х2 р/сут	нина*			креатинина 10–
			При весе <60 кг				25 мл/мин†
				26–50 мл/мин	20 мг х2 р/сутки	15 мг х2 р/сутки
			30 мг х2 р/сут	10–25 мл/мин	20 мг х1 р/сутки	15 мг х1 р/сутки	Принимать после
							диализа
		TDF**	300 мг х1 р/сут	Клиренс креатинина*			300 мг в неделю	Обычная доза
				30–49 мл/мин: 300 мг х1 раз в 48 часов			Принимать
				10–29 мл/мин: 300 мг х2 раза в неделю			после диализа
				<10 мл/мин: 300 мг каждые 7 дней
		3TC**	300 мг х1 р/сут	Клиренс креатинина*			25–50 мг х1	Обычная доза
			или	30–49 мл/мин: 150 мг х1 р/сут			р/сут
			150 мг х2 р/сут	15–29 мл/мин: 150 мг, затем 100 мг х1 р/сут
				5–14 мл/мин: 150 мг, затем 50 мг х1 р/сут
				<5 мл/мин: 50 мг, затем 25 мг х1 р/сут
		FTC**	200 мг х1 р/сут	Клиренс креатинина*			200 мг каждые	Обычная доза
				30–49 мл/мин: 200 мг каждые 48 часов			96 часов
				15–29 мл/мин: 200 мг каждые 72 часа
				<15 мл/мин: 200 мг каждые 96 часов
		ABC**	300 мг х2 р/сут	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза
								Противопоказан
								при тяжелом на-
								рушении функ-
								ции печени
				Доза при	почечной недостаточности
		Препа-	Обычная доза	Клиренс креатинина* в мл/мин			Доза при гемо-	Печеночная не-
		рат	для взрослого	Доза при	Доза при СКФ	Доза при	диализе	достаточность
				СКФ>50 мл/мин	10-50 мл/мин	СКФ<10 мл/мин
		ННИОТ
		EFV**	600 мг х1 р/сут	Вероятно, допу-	Обычная доза	Вероятно, допу-	Обычная доза	Применять с
				стима обычная		стима обычная		осторожностью
				доза		доза
		NVP	200 мг х1 р/сут х	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Противопоказан
			14 дней, затем					при печеночной
			200 мг х2 р/сут					недостаточности
терапия								классов B и C по
								осторожностью
								ШЧП¶
		ETR	200 мг х2 р/сут	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Применять с
Антиретровирусная			х2 р/сут§					при печеночной
								8 часов
								недостаточности
								класса C по ШЧП¶
		NFV	1250 мг х2 р/сут	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Применять с
							Принимать	осторожностью
							после диализа
		ИП
		IDV/r	800/100 –200 мг	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	600 мг каждые
4

120	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Таблица 4.25. Режимы дозирования антиретровирусных препаратов при почечной и печеночной недостаточности (продолжение)

		Доза при почечной недостаточности
Препа-	Обычная доза	Клиренс креатинина* в мл/мин			Доза при гемо-	Печеночная не-
рат	для взрослого	Доза при	Доза при СКФ	Доза при	диализе	достаточность
		СКФ>50 мл/мин	10-50 мл/мин	СКФ<10 мл/мин
SQV/r	1000/100 мг	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Применять с
	х2 р/сут					осторожностью
LPV/r	400/100 мг х2	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Применять с
	р/сут или					осторожностью
	800/200 мг х1
	р/сут
ATV	400 мг 1 р/сут§	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Не получавшим	ШЧП¶:
	ATV/r 300/100				АРТ: ATV/r	7–9 баллов:
	мг х1 р/сут				300/100 мг х1	300 мг х1 р/сут
					р/сут; получав-	>9 баллов: не
					шим АРТ: не на-	применять
					значать
FPV	1400 мг х2 р/сут§	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	ШЧП¶:
	FPV/r 700/100					5–8 баллов:
	мг х2 р/сут					700 мг х2 р/сут
	FPV/r 1400/100–					9–12 баллов: не
	200 мг х1 р/сут					применять
						Не усиливать ри-
						тонавиром при
						печеночной не-
						достаточности
DRV/r	600/100 мг х2	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Противопоказан
	р/сут					при тяжелом на-
						рушении функ-
						ции печени
IDV	800 мг каждые 8	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	При умеренной
	часов					печеночной не-
						достаточности
						600 мг каждые
						8 часов
NFV	1250 мг х2 р/сут	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Применять с
						осторожностью
TPV/r	500/200 мг х2	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Противопоказан
	р/сут					при печеночной
						недостаточности
						классов B и C по
						ШЧП¶
Ингибиторы слияния
ENF	90 мг подкожно	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза
	х2 р/сут
Ингибиторы интегразы
RAL	400 мг х2 р/сут	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза	Обычная доза
CCR5 антагонисты
MVC	150–600 мг х2	Обычная доза	Применять с	Применять с	Применять с	Применять с
	р/сут		осторожностью	осторожностью	осторожностью	осторожностью

Перед лечением печеночной недостаточности необходимо исключить лактацидоз.

*Формула Кокрофта-Голта для расчета клиренса креатинина для мужчин:

Клиренс креатинина (мл/мин) = (140 – возраст в годах) х масса тела (кг) 72 х креатинин сыворотки крови (мг/дл)

Для женщин полученный по этой формуле результат следует умножить на 0,85.

**Большинство комбинированных препаратов нельзя применять при клиренсе креатинина <50 мл/мин.

†В дни диализа принимать препарат следует после диализа. При гемодиализе выводится значительное количество ddI, d4T, 3TC, TDF и NFV (AIDS 2000;14:89). При гемодиализе выводятся в незначительном количестве или не выводятся совсем AZT, ABC, EFV, IDV и RTV. По коррекции доз большинства антиретровирусных препаратов у пациентов на перитонеальном диализе пока собрано недостаточно данных. d4T, который достоверно или предположительно выводится при перитонеальном диализе, следует принимать после диализа. TDF на рекомендуется назначать при перитонеальном диализе. Другие препараты не выводятся при перитонеальном диализе (что установлено исследованиями или предполагается).

§При одновременном применении с другим ИП необходимо корректировать дозу.

¶ШЧП — шкала Чайлда-Пью. См. стр. 154.

4 Антиретровирусная терапия

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

121

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИРЕТРОВИРУСНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Источники: клинические стандарты DHHS от 3 ноября 2008 г.,

рекомендации Группы по выработке консенсуса (CID 2006; 43:645)

Публикации обзорного характера по данной теме от официальных источников напечатаны в следующих журналах: JAIDS 2002; 31:257 (клинические стандарты IAS-USA); CID 2003; 31:Suppl 2 (рекомендации по питанию); CID 2003; 31:216 (рекомендации по лечению гиперлипидемии); NEJM 2005; 352:48 (обзорная статья о риске сердечно-сосудистых осложнений и нарушениях распределения жировой ткани); CID 2006; 43:645 и Top HIV Med 2008; 16:127 (метаболические осложнения).

		Липодистрофия
		(NEJM 2005; 352:48)
		Два компонента: увеличение объема жировой ткани и липоатрофия. Увеличение объема
		жировой ткани может происходить в области живота, в верхней части спины (дорзоцерви-
		кальный жир или «бычья холка»), в области молочных желез (гинекомастия) и в подкожной
		клетчатке (периферический липоматоз). У некоторых пациентов наблюдается сочетание уве-
		личения жировой клетчатки в области живота, артериальной гипертензии, дислипидемии и
		резистентности к инсулину, что приводит к метаболическому синдрому, который повышает
		риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (NEJM 2003; 349:1993; J Intern Med 1994;
		764:13; JAIDS 2002; 31:363; CID 2007; 44:726). Это связано с недостаточностью гормона роста,
		которая наиболее часто обнаруживается у ВИЧ-инфицированных мужчин и чаще всего про-
		является накоплением жировых отложений в области живота (JAMA 2008; 300:509). При ли-
		поатрофии происходит потеря жирового подкожного слоя на лице, конечностях и ягодицах.
		У пациентов с периферической липоатрофией часто наблюдается увеличение объема жиро-
		вых отложений на туловище (JAIDS 2005; 40:121). Липоатрофия развивается у пациентов, при-
		нимающих НИОТ, особенно d4T, в меньшей степени — AZT и ddI (Sex Trans Infect 2001; 77:158;
		NEJM 2008; 358:2095). Причина липоатрофии — нарушение функции митохондрий вслед-
		ствие токсического действия препаратов. Установлено наличие генетической предрасполо-
		женности к липоатрофии (гомозиготность C/C в локусе HFE187) (JID 2008;197:858). Причины
		увеличения объема жировой ткани менее ясны, но, возможно, связаны с тем, что ИП угнетают
		белки, связывающие стерол-чувствительные элементы (SREBP), которые участвуют в регуля-
		ции дифференцировки адипоцитов (Top HIV Dis 2008;16:127).
		 Частота возникновения и факторы риска. По данным различных исследований, липо-
		дистрофия развивается у 20–80% пациентов, получающих АРТ. Такой широкий диапазон
		обусловлен гетерогенностью популяции и отсутствием стандартных диагностических кри-
		териев липодистрофии (CID 2006; 43:645). Частота случаев развития видимых изменений
		жирового слоя тела, достаточно серьезных для того, чтобы быть замеченными и врачом,
		и пациентом, среди пациентов, принимающих 2 НИОТ и ИП, составила 17% при медиане
		продолжительности наблюдения 18 месяцев (Lancet 2001; 357:592). Метаанализ пяти серий
		случаев, включавших в общей сложности 5435 получавших ВААРТ пациентов, показал, что
		увеличение объема жировой ткани наблюдалось в 17–67% случаев, а атрофия жировой
	терапия	ткани — в 20–75% случаев (CID 2003; 36:S84). Частота случаев липоатрофии отражает ин-
		тенсивность применения аналогов тимидина; в настоящее время липоатрофия наблюда-
		ется реже по причине уменьшения частоты применения этих препаратов. Факторы риска
		возникновения липоатрофии включают лечение аналогами тимидина, пожилой возраст и
	Антиретровирусная	эпизод снижения количества лимфоцитов CD4 до величины <200 мкл-1. Факторами риска
		увеличения объема жировых отложений служат ожирение в анамнезе, низкое количество
		лимфоцитов CD4 до начала лечения, прием ИП или ННИОТ и пожилой возраст (CID 2006;
		43:645).

4

122	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Таблица 4.26. Влияние антиретровирусных препаратов на метаболизм (из «Клинических стандартов по лечению метаболических нарушений при ВИЧ-инфекции» [3-я редакция, 2008 г.] Европейского клинического общества по борьбе со СПИДом)

	Меньше					Больше
			ННИОТ		НИОТ		ИП
			NVP	3TC,ABC, TDF			FPV
				FTC
			EFV	AZT, ABC			ATV/r
							SQV/r
				ddI			LPV/r, FPV/r
							DRV/r
				d4T			IDV/r, TPV/r
							RTV (в полной дозе)
	Больше
	Антиретровирусные препараты
	ú Увеличение объема жировой ткани часто наблюдается у пациентов, получающих ИП-
	содержащие схемы ВААРТ (AIDS 2001; 15:231; AIDS 1999; 13:2493); отношение шансов в
	контролируемых испытаниях составляет 2,6–3,4 (CID 2003; 36[suppl 2]:S84). Тем не
	менее, жировые отложения у ВИЧ-инфицированных могут накапливаться в отсутствие
	приема ИП, на фоне приема EFV и в отсутствие гиперлипидемии (JAIDS 2000; 23:351;
	Arch Intern Med 2000; 150:2050; JAIDS 2007; 45:508).
	ú Липоатрофия в большей степени связана с приемом НИОТ, особенно с приемом d4T
	и, реже, ddI и AZT (AIDS 2000; 14:F25; AIDS 1999; 13:1659; CID 2006; 43:645; NEJM 206;
	354:251). Предполагаемый механизм – ингибирование гамма-ДНК-полимеразы, отве-
	чающей за целостность митохондриальной ДНК (NEJM 2002; 346:81).
 Оценка состояния пациента (Lancet 2000; 356:1412; Lancet 2001; 357:592; AIDS 1999;
	13:2493; CID 2003; 36[suppl 2]:S63)
	ú Липоатрофия: по-видимому, лучше всего опираться на жалобы пациента, которые
	можно подтвердить антропометрическими измерениями толщины кожных складок и
	окружности конечностей. Количество жировых отложений можно определить с помо-
	щью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и
	двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА) (JAIDS 2002; 31:2510), од-
	нако эти методы дорогостоящие и в целом не дают больше информации, чем жалобы
	пациента (CID 2006; 43:645).
	ú Увеличение объема жировой ткани: его признаком служит отношение окружности
	талии к окружности бедер, превышающее 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин. Некоторые
	специалисты полагают, что более точными диагностическими критериями являются
	окружность талии ≥102 см (40 дюймов) у мужчин и >88 см (35 дюймов) у женщин (BMJ
	1995; 311:158). КТ и МРТ для диагностики увеличения объема жировых отложений вы-
	полнять нецелесообразно (CID 2006; 43:645); применение ДЭРА также не рекоменду-
	ется.
	Лечение
	ú Диета с низким содержанием жиров и аэробная физическая нагрузка могут от-
	части замедлить процесс увеличения объема жировой ткани (AIDS 1999; 13:231; Coc-								терапия
	hrane Database Syst Rev 2005; 18:CD001796), однако они могут обострить липоатрофию.
	ú Соматотропный гормон (гормон роста): недостаточность соматотропного гормона
	(СТГ) при ВИЧ-инфекции обусловлена наблюдающимся примерно у 36% мужчин и
	16% женщин уменьшением секреции этого гормона гипофизом в ответ на стимуляцию								Антиретровирусная
	соматотропин-высвобождающим гормоном (соматолиберином, СТВГ) (JAMA 2008;
	300:509). Критерием недостаточности гормона роста служит величина пиковой кон-
	центрации СТГ <7,5 нг/мл после введения СТВГ с аргинином. В плацебо-контролируе-
	мом клиническом исследовании с участием ВИЧ-инфицированных мужчин с жиро-
	выми отложениями в области живота и сниженной секрецией СТГ после введения СТВГ
	терапия гормоном роста приводила к выраженному уменьшению отложений жира в
	области живота и на туловище, снижению диастолического артериального давления и
	снижению уровня триглицеридов (JAMA 2008; 300:509). Начальная доза СТГ состав-
	ляла 2 мкг/кг/сут с постепенным увеличением до дозы не более 6 мкг/кг/сут (средняя								4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

123

доза составила 0,33 мг/сут). Побочные эффекты возникали редко, за исключением повышения уровня глюкозы крови через 2 часа после еды. В более ранних исследованиях, в которых применялись высокие дозы СТГ (до 6 мг/сут), наблюдались выраженные побочные эффекты, в том числе гипергликемия, задержка жидкости в организме, артериальная гипертензия, синдром запястного канала, дальнейшая потеря подкожного жира; также была подтверждена необходимость постоянной поддерживающей терапии (JAIDS 2002; 35:240; AIDS 1999; 13:2099).

		ú Соматотропин-высвобождающий гормон (соматолиберин, СТВГ). Предваритель-
		ные результаты клинического исследования (1 мг х2 р/сут подкожно в течение 12 не-
		дель) свидетельствуют о значимом уменьшении объема висцеральной жировой клет-
		чатки при отсутствии изменений липидного спектра и формирования резистентности
		к инсулину (JAMA 2004; 292:210). К недостаткам данного метода лечения относятся не-
		обходимость подкожных инъекций 2 раза в сутки и высокая стоимость — примерно
		1800 долл. в месяц. В исследовании применения больших доз рекомбинантного чело-
		веческого соматотропина (4 мг/сут в течение 24 недель; затем 2 мг/сут в течение 24
		недель) было продемонстрировано выраженное уменьшение объема висцеральных
		жировых отложений, но при этом повышение резистентности к инсулину (JAIDS 2007;
		45:286). В последующем плацебо-контролируемом исследовании тезаморелина (ана-
		лога СТВГ) была установлена хорошая переносимость препарата в дозе 2 мг/сут под-
		кожно в течение 26 недель и уменьшение объема висцеральных жировых отложений
		на 18% (AIDS 2008; 22:1719; NEJM 2007; 357:2359).
		ú Тиазолидиндионы. Были получены предварительные данные об эффективности пре-
		паратов этого класса при лечении липоатрофии (Ann Intern Med 2000; 133:263), однако
		плацебо-контролируемое исследование не выявило положительных результатов от
		применения розиглитазона (в дозе 4 мг х2 р/сут в течение 48 недель) у 108 пациентов
		с липоатрофией (Lancet 2004; 363:429). В следующем клиническом исследовании было
		показано, что прием розиглитазона (4 мг/сут) в течение 48 недель эффективнее умень-
		шал проявления липоатрофии по сравнению с приемом правастатина (40 мг/сут) или
		соматотропного гормона (2 мг/сут) (HIV Clin Trials 2008; 9:254). Позже появилось со-
		общение о том, что розиглитазон (4 мг х2 р/сут) уменьшает проявления липоатрофии
		и резистентность к инсулину без нежелательных изменений уровней липидов крови (El
		Bejjani., 16-я конференция CROI, 2009 г., тезисы 42LB). В контролируемом клиническом
		исследовании было установлено, что проглитазон (30 мг/сут) также эффективно
		уменьшает проявления липоатрофии на конечностях (Antivir Ther 2008; 13:67). Мета-
		анализ 7 клинических исследований применения тиазолидиндионов не выявил досто-
		верных изменений объема висцеральной жировой клетчатки (Top HIV Med 2008;
		16:127), однако в одном исследовании было продемонстрировано небольшое умень-
		шение висцерального жира на фоне приема розиглитазона (p<0,05) (Ann Intern Med
		143; 199:253).
		ú Тестостерон. Применение геля с тестостероном (10 г) у получающих ВААРТ мужчин с
		низкими уровнями тестостерона в крови и увеличением объема жировых отложений
		в области живота, возможно, уменьшит не только жировые отложения в области жи-
		вота, но и жировые отложения на конечностях (CID 2006; 43:645).
		ú Метформин (500 мг х2 раза в сутки) улучшает чувствительность к инсулину и способ-
		ствует потере веса и уменьшению объема жировой ткани в брюшной полости (JAMA
	терапия	2000; 284:472; AIDS 1999; 13:1000). Он может также снижать риск сердечно-сосудистых
		заболеваний (J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:4611). Результаты сравнительного кли-
		нического исследования розиглитазона (8 мг/сут) и метформина (2 г/сут) у пациентов
		с липодистрофией продемонстрировали превосходство метформина в уменьшении
	Антиретровирусная	объема висцеральной жировой клетчатки и уровней липидов крови натощак (Ann In-
		tern Med 2005;143:337).
		ú Косметическая хирургия при увеличении объема жировой ткани включает удаление
		липом и жировой ткани с груди и верхней части спины хирургическим путем или при
		помощи липосакции. Сейчас изучается эффективность ряда методов коррекции лице-
		вой липоатрофии, в том числе с помощью имплантатов и инъекций. Для лечения ат-
		рофии жирового слоя на лице в настоящее время с успехом применяются инъекции
		поли-L-молочной кислоты (Скульптра) и других веществ (так называемых «наполни-
		телей») для контурной пластики лица. В контролируемых исследованиях были зареги-
	4	стрированы минимальные изменения объема мягких тканей лица после применения

124	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

наполнителей (по данным мультиспиральной КТ), однако эти процедуры редко сопровождаются побочными эффектами и пациенты в основном довольны их результатами (JAIDS 2007; 46:581; AIDS 2007; 21:1147). Поли-L-молочная кислота одобрена FDA для лечения лицевой липоатрофии, однако к недостаткам этого препарата относятся высокая стоимость и, как правило, необходимость множественных инъекций. Инъекции жира или коллагена быстро рассасываются, давая кратковременный эффект.

úИзменение схемы АРТ с переходом от ИП к ННИОТ иногда способствует некоторому уменьшению жировых отложений, хотя получены противоречивые данные, а изменения происходят медленно (JID 2001; 184:914; CID 2000; 31:1266). Наблюдения в течение 2 лет и более показывают, что после замены d4T или AZT на ABC или TDF у пациентов с липоатрофией наблюдается значимый прирост увеличения объема жировой клетчатки на конечностях (который поддается количественной оценке), однако гораздо в большей степени пациентов беспокоит атрофия жировой клетчатки в области щек, которую трудно оценить количественно, к тому же этот процесс практически необратим (AIDS 2006; 20:2043). Результаты исследования TARHEEL показали, что замена d4T на ABC или AZT может вызвать значимый прирост объема жировой клетчатки на руках, ногах и туловище через 48 недель, но улучшение наблюдалось у <40% пациентов, и доля пациентов, у которых улучшение было зарегистрировано по данным ДЭРА, была больше доли пациентов, которые сами заметили улучшения в собственной внешности (JAIDS 2004; 36:935; CID 2004; 38:263).

	Лактацидоз с жировой дистрофией печени
	Лактацидоз и гиперлактатемия — побочные эффекты НИОТ, входящих в состав схем ВААРТ,
	наиболее часто d4T. Обычно они развиваются через несколько месяцев от начала лечения
	(медиана составляет 9 месяцев). Клинические симптомы, как правило, неопределенные, не-
	специфические и нарастают в течение нескольких недель (CID 2007; 45:261). Различают тя-
	желую гиперлактатемию (уровень лактата в двух измерениях подряд >5 ммоль/л + HCO3-
	<20 ммоль/л и pH >7,35) и лактацидоз, диагностическими критериями которого служат по-
	вышение уровня лактата (>2 ммоль/л) в сочетании с pH <7,35 и HCO - <20 ммоль/л (согласно
	3
	руководству Международной рабочей группы по лактацидозу [International Lactic Acidosis
	Group]) (AIDS 2007; 21:2455; CID 2007; 45:254). Лактацидоз встречается реже и относится к
	угрожающим жизни состояниям. Многие случаи выявления гиперлактатемии без ацидоза,
	возможно, представляют собой артефактные результаты, которые отражают недостаточно
	точное соблюдение методики забора венозной крови для определения уровня лактата (JAIDS
	2004; 35:27; CID 2001; 33:1931).
	 Причина. Механизм возникновения лактацидоза — ингибирование нуклеозидными ана-
	логами гамма-ДНК-полимеразы, что ведет к продукции лактата в процессе анаэробного
	гликолиза (NEJM 2002; 346:811; Nat Med 1995; 1:417; J Clin Invest 1995; 96:126; Lancet 1999;
	354:1112). Результаты исследований дисфункции митохондрий, обусловленной ингибиро-
	ванием гамма-ДНК-полимеразы in vitro, показали, что наиболее часто лактацидоз вызы-
	вает ddC, затем (в порядке убывания частоты) d4T, ddI и AZT; у 3TC, FTC, TDF и ABC этот
	побочный эффект минимален (CID 2001; 33:2072; CID 2002; 34:838; NEJM 2006; 354:251;
	CID 2000; 31:162; AIDS 2001; 15:717).
	 Факторы риска. Основной фактор риска — прием НИОТ (d4T > ddI > AZT). Риск возрастает	терапия
	с увеличением продолжительности приема НИОТ; кроме того, риск повышают такие фак-
	торы, как принадлежность к женскому полу, беременность и ожирение. По результатам
	анализа данных из Южной Африки, частота повышения уровня лактата у женщин соста-
	вила 16 случаев на 1000 пациенто-лет по сравнению с 1 случаем на 1000 пациенто-лет у	Антиретровирусная
	роль» было установлено, что к факторам наибольшего риска (помимо приема ddI или
	мужчин (CID 2007; 45:261). По результатам другого анализа данных из Южной Африки,
	все случаи повышения уровня лактата в крови были зарегистрированы только у женщин,
	медиана возраста которых составила 36 лет, а медиана массы тела — 81 кг (S Afr Med J
	2006; 96:722). Большинство случаев в начале 1990-х были связаны с приемом AZT, однако
	в течение десяти лет применения ВААРТ практически все случаи возникали на фоне приема
	d4T и ddI (CID 2002; 34:838; CID 2007; 45:254; CID 2007; 45:514; CID 2007; 45:261; S. Afr Med
	J 2006; 96:722; AIDS 2007; 21:2455). В исследовании 110 случаев методом «случай-конт-
		4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

125

d4T) относились женский пол (ОШ=6), возраст >40 лет (ОШ=2,6) и количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1 (ОШ=7) (AIDS 2007; 21:2455).

		 Симптоматика и диагностика. Повышение уровня лактата может протекать бессимп-
		томно, хронически или остро. Симптомы неспецифические и неопределенные: беспри-
		чинная потеря веса, симптомы со стороны ЖКТ (потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в
		животе), одышка и утомляемость. При осмотре могут обнаруживаться гепатомегалия, та-
		хикардия, липоатрофия, отеки (Ann Intern Med 2000; 133:192; CID 2002; 34:838; AIDS 2007;
		21:2455). Большинство пациентов принимали d4T или ddI в течение 6–12 месяцев, однако
		случаи повышения лактата в крови регистрировались и через 2 месяца, и после двух лет
		от начала приема препаратов. Окончательный диагноз устанавливается при обнаружении
		повышенного уровня лактата в крови, что требует забора крови в предварительно охлаж-
		денную пробирку с фторидами и оксалатами без использования жгута и без сжатия кисти
		в кулак; кровь должна быть поставлена в лед, быстро доставлена в лабораторию и иссле-
		дована не позднее, чем через 4 часа. В течение суток перед забором крови противопока-
		заны физические нагрузки; нельзя определять уровень лактата на фоне обезвоживания.
		При определении лактата в крови очень часто допускаются ошибки в соблюдении мето-
		дики проведения исследования, вследствие этого результаты нередко получаются завы-
		шенными. Для дифференциальной диагностики между гиперлактатемией и лактацидозом
		измеряют pH и концентрацию HCO3-. Лактацидоз опасен тяжелыми осложнениями и вы-
		сокой смертностью; прогностические значения уровня лактата (при условии, что он был
		определен правильно): 0–2 ммоль/л — норма, 5–10 ммоль/л — смертность 7%, 10–15
		ммоль/л — смертность >30%, и у пациентов с уровнем лактата >15 ммоль/л — смертность
		>60% (CID 2002; 34:838). Для лактацидоза характерны также следующие изменения ла-
		бораторных показателей: повышенная активность КФК, отклонения от нормы показателей
		функции печени (протромбинового времени, активности трансаминаз, уровня билиру-
		бина), повышенная активность ЛДГ, увеличенный анионный разрыв (Na-[Cl+CO2] >16),
		низкий уровень альбумина в сыворотке крови, низкий pH, низкое содержание бикарбо-
		натов, а также признаки жировой дистрофии печени, определяемые методами компью-
		терной томографии, УЗИ или при помощи биопсии ткани печени.
		 Лечение. При уровне лактата <5 ммоль/л и при отсутствии симптомов лечение обычно
		не требуется; можно рассмотреть вопрос о целесообразности замены НИОТ в схеме АРТ.
		Клиническая симптоматика, как правило, появляется при уровне лактата >5 ммоль/л и
		служит показанием к прекращению терапии препаратами класса НИОТ. В некоторых слу-
		чаях допустима замена d4T, ddI или AZT на ABC, 3TC, FTC или TDF, но только если состояние
		пациента оценивается как нетяжелое и есть возможность тщательного наблюдения. Па-
		циентам с уровнем лактата >10 ммоль/л (при условии строгого соблюдения всех правил
		забора и анализа крови) требуется оказание неотложной помощи, поскольку у таких па-
		циентов высокий риск наступления смерти. Тяжелобольным может потребоваться под-
		держивающая терапия, включая внутривенную инфузионную терапию, ИВЛ и диализ. Вы-
		здоровление происходит медленно. Период полураспада митохондриальной ДНК
		варьирует от 4,5 до 8 недель, и время, необходимое для клинического выздоровления,
		составляет от 4 до 28 недель (AIDS 2000; 14:F25; NEJM 2002; 346:811). Опубликованы еди-
	терапия	ничные сообщения о пользе назначения тиамина (50–100 мг/сут), рибофлавина
		(50–200 мг/сут), L-карнитина (990 мг х3 раза в сутки) и кофермента Q10 (>50 мг/сут) (CID
		2006; 43:645; CID 2002; 34:838). По всей видимости, положительный опыт применения
		рибофлавина (50 мг в сутки) наиболее обширен. Препараты класса НИОТ, с меньшей ве-
	Антиретровирусная	роятностью вызывающие лактацидоз, обычно назначают не менее чем через три месяца,
		в течение которых результаты ежемесячных определений уровня лактата соответствуют
		норме. Были опубликованы результаты наблюдения за 56 пациентами, у которых на фоне
		приема d4T развилась гиперлактатемия или лактацидоз. У всех пациентов наблюдалась
		хорошая переносимость схем ВААРТ с AZT после возобновления антиретровирусной те-
		рапии (CID 2007; 45:261). Пациентам, перенесшим гиперлактатемию или лактацидоз, из
		НИОТ предпочтительно назначать TDF, ABC, FTC или 3TC. В качестве альтернативы можно
		использовать схемы АРТ, не содержащие препараты класса НИОТ.
	4

126	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

Резистентность к инсулину

Резистентность к инсулину (нарушение захвата глюкозы мышечной тканью и угнетение процесса глюконеогенеза в печени) часто развивается на фоне приема ИП-содержащих схем ВААРТ, однако сахарный диабет (уровень глюкозы натощак >126 мг/дл или >7,0 ммоль/л) возникает намного реже, при этом инсулинотерапия требуется еще реже, за исключением пациентов, имеющих генетическую предрасположенность к диабету (у которых есть ближайшие родственники, больные диабетом).

Определения

úРезистентность к инсулину: снижение чувствительности тканей к инсулину, приводящее

кувеличению продукции инсулина поджелудочной железой.

úНарушение толерантности к глюкозе: уровень глюкозы в крови 140–199 мг/дл (7,8-11,0 ммоль/л) через 2 часа после приема 75 г глюкозы или уровень глюкозы в

	крови 100–125 мг/дл (5,6-6,9 ммоль/л) после 8-часового голодания.
	ú Сахарный диабет: уровень глюкозы в крови >200 мг/дл (>11,1 ммоль/л) через 2 часа
	после приема 75 г глюкозы («сахарной нагрузки»), или уровень глюкозы в крови
	≥126 мг/дл (≥7 ммоль/л) после 8-часового голодания, или наличие симптомов сахар-
	ного диабета и измеренный в произвольное время уровень глюкозы крови >200 мг/дл
	(>11,1 ммоль/л).
	 Частота. Резистентность к инсулину наблюдается у 30–90% пациентов, принимающих ин-
	гибиторы протеазы; явный сахарный диабет развивается в 1–11% случаев, в среднем при-
	мерно в 7% случаев за 5 лет (AIDS 1999; 13:F63; Lancet 1999; 353:2093; Arch Intern Med 2000;
	160:2050). Согласно результатам анализа данных, собранных в рамках исследования
	MACS (Многоцентрового когортного исследования СПИДа), заболеваемость сахарным
	диабетом составила 4,7/100 пациенто-лет для пациентов, принимающих ВААРТ, и была
	выше в 4,1 раза, чем у пациентов контрольной группы, не получающих АРТ (Arch Intern
	Med 2005; 165:1179). У здоровых добровольцев резистентность к инсулину возникала на
	фоне приема LPV/r, IDV и RTV. При приеме атазанавира изменений чувствительности тка-
	ней к инсулину не наблюдалось (AIDS 2006; 20:1813; JID 2004; 182:209), однако ритонавир
	повышал резистентность к инсулину при приеме ATV/r. В отношении SQV, FPV и NFV дан-
	ных меньше (CID 2006; 43:645). Изменения уровня глюкозы в крови обычно обнаружи-
	ваются уже через 2–3 месяца от начала терапии при помощи измерения глюкозы крови
	натощак (Lancet 1999; 353:2093). Что касается IDV, то резистентность к инсулину обнару-
	живалась уже после приема одной дозы этого препарата (AIDS 2002; 16:F1).
	 Скрининговое обследование. В клинических стандартах DHHS 2008 года рекомендуется
	измерять глюкозу в крови натощак каждые 6–12 месяцев до начала ВААРТ, через 2–8 не-
	дель после начала ВААРТ, и затем каждые 3–6 месяцев на фоне ВААРТ. Пациентам с на-
	рушением толерантности к глюкозе и пациентам из групп риска развития диабета следует
	выполнять двухчасовой пероральный тест на толерантность к глюкозе (CID 2006; 43:645).
	 Риск. Очень важно выявлять резистентность к инсулину, поскольку это состояние отно-
	сится к факторам риска атеросклероза (NEJM 1996; 334:952; Am J Med 1997; 103:152), осо-
	бенно в сочетании с дислипидемией, артериальной гипертензией и увеличением объема
	висцеральной жировой клетчатки, т. е. компонентами метаболического синдрома (J Intern
	Med 1994; 736:13). При оценке риска возникновения резистентности к инсулину следует	терапия
	учитывать факторы риска сахарного диабета, в том числе ожирение, прием ИП (за исклю-
	чением ATV, не усиленного ритонавиром), прием НИОТ (особенно d4T и ddI), пожилой
	возраст, наличие больных диабетом среди ближайших родственников, принадлежность
	не к белокожей расе, возможно, сочетанная инфекция ВГС (JAIDS 2003; 32:298; AIDS 2005;	Антиретровирусная
	19:1375; CID 2007; 45:111). Помимо перечисленных выше антиретровирусных препаратов
	риск возникновения резистентности к инсулину повышают стероиды, ниацин, соматотроп-
	ный гормон (гормон роста) и некоторые нейролептики.

4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

127

4 Антиретровирусная терапия

 Лечение.

Таблица 4.27. Рекомендации Европейского общества по борьбе со СПИДом по лечению сахарного диабета у пациентов, получающих АРТ (2007 г.)

Цель: HbA1c <6,5–7% без гипогликемии и уровень глюкозы крови натощак в диапазоне 73–110 мг/дл (3,9–6,1 ммоль/л).

	Рекомендации по лечению	Ожидаемый уровень	Примечания
		снижения HbA1c
	Изменения образа жизни	1–2
	Метформин 500–1500/сут с	1,5	Непереносимость со стороны ЖКТ.
	последующим повышением до		Противопоказан при почечной недостаточности
	2–3 г/сут в течение 4–6 недель		Предпочтителен при ожирении
			Может усугубить липоатрофию
	Тиазолидиндион	0,5–1,4	Задержка жидкости, сердечная недостаточность,
	Розиглитазон 4–8 мг/сут		прибавка веса
	Пиоглитазон 15–45 мг/сут		Предпочтительны при липоатрофии
	Инсулин	неограниченно	Гипогликемия
			Могут потребоваться высокие дозы (1–2 МЕ/кг)

При лечении диабета рекомендуется придерживаться клинических стандартов (Diabetes Care 2000; 23[suppl 1]:S32). Цель лечения — добиться снижения HbA1c до уровня <6,5–7% без гипогликемии и снижения концентрации глюкозы крови натощак до уровня <110 мг/дл (<6,1 ммоль/л). В большинстве случаев сахарный диабет относится ко второму типу и может быть скомпенсирован при соблюдении диеты и достаточной физической активности. Дневной рацион должен включать 50–60% углеводов, 10–20% белков и <30% жира, причем потребление холестерина не должно превышать 100 мг в сутки и на насыщенные жиры должно приходиться менее 10% калорий. При необходимости медикаментозной терапии чаще всего применяются метформин и тиазолидиндионы, поскольку эти препараты повышают чувствительность к инсулину и уменьшают объем висцеральной жировой клетчатки (AIDS 1999; 13:100; JAMA 2000; 284: 472; Ann Intern Med 2005; 143:337), а также, возможно, снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний. На фоне приема тиазолидиндионов необходимо регулярно определять показатели функции печени (уровень активности АЛТ каждые 2 месяца в течение года); тиазолидиндионы назначать нельзя, если уровень активности АЛТ до начала терапии превышает верхнюю границу нормы более чем в 2,5 раза. Метформин противопоказан пациентам, у которых уровень креатинина или лактата до начала терапии превышает верхнюю границу нормы в 2 и более раза. Инсулин применяется при неэффективности других препаратов. Начинают с введения 10–15 единиц каждые 3 дня до снижения глюкозы крови натощак до уровня <110 мг/дл (<6,1 ммоль/л). Инсулин можно назначать вместе с метформином. Производные сульфонилмочевины и препараты других классов снижают уровень глюкозы в крови, но не повышают чувствительность тканей к инсулину. Можно также назначить другую схему ВААРТ, которая либо не содержит ИП, либо содержит ИП, с меньшей вероятностью вызывающий резистентность к инсулину, например, схему ВААРТ с ATV (AIDS 1999; 13:805; JAIDS 2001; 27:229; CID 2000; 31:1266).

Гиперлипидемия

Нарушения липидного баланса у ВИЧ-инфицированных, как получающих, так и не получающих ВААРТ, представляют собой важную проблему. В исследованиях, проведенных до появления ВААРТ, было показано, что у пациентов с ВИЧ-инфекцией происходит повышение уровня триглицеридов, снижение уровней холестерина ЛПНП и ЛПВП (Am J Med 1991; 90:154; JAMA 2003; 289:2978). Повышение уровня триглицеридов и снижение уровня холестерина ЛПВП повышают риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ); согласно результатам исследований, у ВИЧ-инфицированных риск развития ССЗ в 1,5–2 раза выше, чем у не инфицированных ВИЧ (Circulation 2008; 118:198). Тем не менее, несмотря на статистически значимое возрастание частоты ССЗ, абсолютные показатели частоты ССЗ среди ВИЧ-инфици- рованных невысокие.

Препараты. ИП способны вызывать нарушения липидного баланса, как показал анализ данных 23 000 ВИЧ-инфицированных, участвовавших в исследовании D:A:D. Самый вы-

128	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

сокий риск развития гиперлипидемии был связан с приемом RTV- и ИП/r-содержащих
схем ВААРТ (JID 2004; 189:1056). У серонегативных добровольцев прием RTV в дозе 100
мг х2 р/сут приводил к повышению уровней триглицеридов на 27%, холестерина ЛПНП
на 16% и общего холестерина на 17% (HIV Med 2005; 6:421; NEJM 1995; 333:1528). Прием
LPV/r не приводил к дальнейшему повышению уровней триглицеридов и холестерина
ЛПНП, но повышал уровень общего холестерина. FPV, DRV и TPV повышают уровни три-
глицеридов и холестерина ЛПНП, будучи усиленными ритонавиром; величина прироста
показателей зависит от дозы ритонавира (Lancet 2006; 368;476; Lancet 2007; 369:1169),
кроме того, ИП повышают уровень общего холестерина независимо от усиления ритона-
виром. Исключение составляет ATV, который сам по себе не влияет на уровни липидов
крови, а при усилении ритонавиром в дозе 100 мг/сут вызывает минимальные изменения
липидного баланса (AIDS 2006; 20:711). d4T и AZT также повышают уровни триглицеридов
в крови (JAIDS 2006; 43:535; JAMA 2004; 292:191). Позже было обнаружено увеличение
частоты ССЗ у пациентов, получающих ABC или ddI (Lancet 2008; 371:1413). NVP по сравне-
нию с EFV оказывает минимальное влияние или совсем не влияет на уровни липидов в
крови (AIDS 2003; 17:1195). По данным исследования MERIT, MVC вызывает менее выра-
женную дислипидемию, чем EFV (Clin Trials 2008; 30:1228). RAL, по-видимому, не влияет
на уровни липидов крови (NEJM 2008; 359:339). Нарушения липидного баланса, связан-
ные с ВААРТ, обычно выявляются через 2–3 месяца после начала терапии.
 Риск. Изначально повышение риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний на
фоне ВААРТ связывали с изменениями уровней липидов в крови. В исследовании D:A:D
(см. выше) было зарегистрировано 126 случаев инфаркта миокарда (ИМ) среди 23 468
пациентов с относительным риском (ОР) 1,25; для курящих ОР составил 2,2 (NEJM 2003;
349:1993). Результаты длительного наблюдения (>4 лет) показали, что частота ИМ среди
пациентов, получающих ВААРТ, примерно на 26% превысила ожидаемую (HIV Med 2006;
7:218). Обзор публикаций результатов 9 исследований выявил, что существенный риск ССЗ
был обнаружен в семи исследованиях (Circulation 2008; 118:e29); в ходе остальных иссле-
дований также было выявлено умеренное повышение отношения шансов для развития
ишемии миокарда на фоне ВААРТ (JAMA 2003; 289:2978; AIDS 2003; 17:1179). Проведенный
впоследствии анализ данных 33 347 пациентов из базы данных исследования D:A:D, среди
которых было зарегистрировано 517 случаев ИМ, показал, что недавний прием ABC и ddI
увеличивал отношение шансов до 1,9 и 1,5 соответственно (Lancet 2008; 371:1417) (см. стр.
171). В ходе исследования SMART было подтверждено наличие риска ССЗ при приеме ABC,
но повышения риска ССЗ при приеме ddI или TDF обнаружено не было. Патофизиологи-
ческие причины повышения риска ССЗ неясны, однако, по всей видимости, это не связано
с дислипидемией. В исследовании SMART также было выявлено увеличение риска разви-
тия ишемии миокарда после отмены ВААРТ (отношение рисков 1,6), что подтверждает ги-
потезу о том, что возрастание уровней провоспалительных цитокинов на фоне репликации
ВИЧ может также повышать риск ишемического поражения миокарда (NEJM 2006;
355:2283; Emery S., 4-я конференция IAS 2007 г., тезисы WEPEBO18). При оценке риска ССЗ
необходимо также учитывать другие факторы риска в соответствии с рекомендациями
NCEP, которые приведены в табл. 4.28 (JAMA 2001; 285:2486), и итогами Научной конфе-
ренции (State of Science Conference) (Circulation 2008; 118:198). Факторы риска ССЗ у ВИЧ-
инфицированных включают множество факторов, связанных с ВИЧ-инфекцией и ее лече-	терапия
нием, в том числе дислипидемию, резистентность к инсулину и липодистрофию. Наиболее
распространенный метод расчета риска ССЗ учитывает несколько параметров: уровни ли-
пидов крови, артериальное давление, диабет, курение, семейный анамнез, возраст. На
 Лечение проводится в соответствии с рекомендациями ACTG и IDSA (CID 2003; 37:613),	Антиретровирусная
основании этих параметров рассчитывается риск развития ССЗ в течение 10 лет, который,
в свою очередь, определяет цели гиполипидемической терапии (снижения уровня холе-
стерина ЛПНП). Исходя из вероятности развития сердечно-сосудистого заболевания в
течение ближайших 10 лет были произвольно выделены три категории: низкого риска (ве-
роятность <10%), умеренного риска (вероятность 10–20%) и высокого риска (вероятность
>20%). Риск цереброваскулярных нарушений также повышается примерно на 25% (AIDS
2004; 18:1811).
научного сообщества (CID 2006; 43:645), клиническими стандартами IAS-USA, клиниче-	4

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

129