Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010
.pdf5 Описание лекарственных препаратов
Таблица 5.41. Клинические исследования эффективности фосампренавира у пациентов, ранее не получавших АРВ препараты, а также у пациентов, получавших ИП в прошлом)
Клиническое |
Схема |
N |
Продолж. |
Вирусная нагрузка |
||
|
|
|||||
исследование |
(недель) |
<500 |
<50 |
|||
|
|
|
|
копий/мл |
копий/мл |
|
SOLO |
FPV/r 1400/200 мг х1 раз в сутки/ABC/3TC |
322 |
48 |
69% |
55% |
|
ранее не получавшие |
||||||
АРВ препараты |
NFV 1250 мг х2 раза в сутки/ABC/3TC |
327 |
48 |
68% |
53% |
|
(AIDS 2004; 18:1529) |
||||||
|
|
|
|
|
||
NEAT |
FPV 1400 мг х2 раза в сутки/ABC/3TC |
166 |
48 |
66%† |
58%† |
|
ранее не получавшие |
|
|
|
|
|
|
АРВ препараты |
NFV 1250 мг х2 раза в сутки/ABC/3TC |
83 |
48 |
51% |
42% |
|
(JAIDS 2004; 35:22) |
||||||
|
|
|
|
|
||
Context |
FPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки/2 НИОТ |
107 |
48 |
58% |
46%‡ |
|
неэффективность |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
1–2 схем на основе |
FPV/r 1400/200 мг х1 раз в сутки/2 НИОТ |
105 |
48 |
|
37% |
|
ИП (6-я конф. CROI, |
|
|
|
|
|
|
LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки/2 НИОТ |
103 |
48 |
61% |
50%† |
||
2003 г., тезисы 178) |
||||||
|
|
|
|
|
|
|
KLEAN |
FPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки + |
434 |
48 |
73% |
66% |
|
ранее не получавшие |
ABC/3TC х1 раз в сутки |
|||||
|
|
|
|
|||
АРВ препараты |
LPV/r 400/100 мг х2 раза в сутки + |
444 |
48 |
71% |
65% |
|
(Lancet 2006; 368:476) |
ABC/3TC х1 раз в сутки |
|||||
|
|
|
|
|||
ALERT |
FPV/r 1400/100/TDF/FTC х1 раз в сутки |
45 |
48 |
79% |
75% |
|
ранее не получавшие |
||||||
АРВ препараты |
ATV 300/100/TDF/FTC х1 раз в сутки |
49 |
48 |
87% |
83% |
|
(AIDS Res Ther 2008; 5:5) |
†Значимо выше, чем в группах сравнения (p <0,05).
‡Для FPV/r не были выполнены установленные FDA критерии «не меньшей эффективности», позволяющие сделать вывод о том, что FPV/r не уступает по эффективности LPV/r.
§В исследовании ALERT сравнивалась эффективность и безопасность однократного приема
всутки FPV/r (1400/100 мг) и ATV/r (300/100 мг). Каждый препарат назначался в комбинации с TDF/FTC. В исследование было рандомизировано 106 пациентов, ранее не получавших АРТ. До начала терапии медиана вирусной нагрузки составляла 4,9 log10 копий/мл
вкаждой группе. Исходные показатели количества лимфоцитов CD4 составляли 176 и 205 мкл-1 соответственно. По результатам ITT-анализа через 48 недель терапии вирусная нагрузка <50 копий/мл была зарегистрирована у 40 (75%) из 53 пациентов, получающих FPV/r, и у 44 (83%) из 53 пациентов, получающих ATV/r (p=0,03). Изменения уровней холестерина были сопоставимыми (AIDS Ther 2008; 5:5).
РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. В исследованиях применения фосампренавира у ранее не получавших ИП пациентов при вирусологической неэффективности терапии обнаруживались преимущественно мутации 32I, 46I/L, 47V, 50V, 54L/V/M и 84V; все эти мутации вызывают минимальную перекрестную резистентность к другим ИП, за исключением DRV. Основные мутации резистентности к ИП: I50V, которая также обеспечивает резистентность к LPV и DRV, и I84V — мутация множественной резистентности к ИП. У пациентов, участвовавших в клиническом исследовании SOLO, у которых была неэффективна схема АРТ, включающая FPV/r, при генотипировании вируса не было обнаружено мутаций резистентности к ИП.
ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЕ: при заболеваниях печени требуется коррекция дозы препарата (см. стр. 239).
ПРЕИМУЩЕСТВА: (1) по эффективности сопоставим с LPV/r (Lancet 2006;368:476) и ATV/r,
(2) прием препарата не зависит от приема и состава пищи, (3) можно принимать 1 раз в сутки (только пациентам, ранее не получавшим АРТ), (4) при применении FPV/r в составе начальной схемы АРТ не формируется значимая резистентность вируса к ИП; (5) можно назначать в комбинации с RTV 100 мг/сут только пациентам, не получавшим ранее АРТ (для лучшей переносимости со стороны ЖКТ).
НЕДОСТАТКИ: (1) режим приема один раз в сутки не рекомендуется пациентам, ранее принимавшим ИП; (2) побочные эффекты со стороны ЖКТ и влияние на уровни липидов в сыворотке крови такие же, как у LPV/r (если применяется в комбинации с RTV 200 мг/сут);
(3) FPV/r не так хорошо изучен, как LPV/r и ATV/r.
240 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
ФАРМАКОКИНЕТИКА
§Всасывание не зависит от приема и состава пищи (в отличие от APV); биодоступность не установлена.
§Выведение: APV является ингибитором, субстратом и, возможно, индуктором изофермента 3A4 системы цитохрома P450.
§T1/2: 7,7 ч.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: непереносимость со стороны ЖКТ, повышение активности трансаминаз и сыпь — наиболее частые причины отмены препарата вследствие побочных эффектов (в регистрационных исследованиях частота отмены препарата из-за побочных эффектов составила 6%).
§Кожная сыпь. Наиболее частой побочной реакцией является кожная сыпь, которая появляется на фоне приема препарата у 12–33% пациентов (информация из листка–вкла- дыша в упаковку с препаратом); тяжелая кожная сыпь, служащая показанием к отмене препарата, развивается у <1% пациентов. Фосампренавир содержит сульфокомпонент, поэтому его следует назначать с осторожностью пациентам с выраженной аллергией на сульфопрепараты в анамнезе, однако, по данным регистрационных клинических исследований, среди таких пациентов не было выявлено повышения частоты возникновения сыпи.
§Непереносимость со стороны ЖКТ является наиболее частым побочным эффектом; на тошноту, рвоту, диарею и (или) боль в животе предъявляли жалобы около 40% пациентов, однако тяжелое расстройство ЖКТ наблюдалось только у 5–10% пациентов; диарея возникала намного реже, чем при приеме NFV (по результатам клинических исследований NEAT и SOLO). В клиническом исследовании KLEAN частота и интенсивность побочных эффектов со стороны ЖКТ в группах, получавших FPV/r и LPV/r, были сопоставимыми. Усиление фосампренавира ритонавиром в дозе 200 мг/сут, по-видимому, не приводит к увеличению частоты возникновения и (или) интенсивности побочных эффектов со стороны ЖКТ, за исключением отдельных случаев.
§Гепатотоксичность. У 6–8% пациентов активность АЛТ повышалась до значений, более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы.
§Нарушения липидного баланса. Ранние исследования не выявили существенного влияния фосампренавира на уровни липидов в плазме крови, однако, согласно результатам клинического исследования KLEAN, влияние FPV/r на уровни липидов сопоставимо с влиянием LPV/r. По-видимому, фосампренавир сам по себе не оказывает значимого влияния на концентрации липидов в крови, однако у 5–8% пациентов, получавших фосампренавир, усиленный ритонавиром, уровень триглицеридов повышался до значений, превышающих 750 мг/дл. Изменения уровней липидов крови на фоне приема FPV/r 1400/100 мг х1 р/сут сопоставимы с изменениями уровней липидов крови на фоне приема ATV/r.
§Среди пациентов, получавших FPV, были зарегистрированы случаи липодистрофии.
ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ FDA В ЧЕРНОЙ РАМКЕ: отсутствуют.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
§Препараты, одновременное применение которых с фосампренавиром противопоказано: астемизол, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, ловастатин, мидазолам, пимозид, терфенадин, триазолам, рифампин, симвастатин, препараты зверобоя, флекаинид*, пропафенон*, бепридил*, амиодарон*, хинидин* и алфузозин*.
Препараты, которые одновременно с фосампренавиром следует назначать с осторожностью:
§Антациды: снижают AUC FPV на 18%: Принимать за 2 часа до приема FPV, через 1 час после приема FPV или одновременно с FPV; для FPV/r нет данных; взаимодействие с ингибиторами протонной помпы отсутствует. Фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин могут снижать уровни APV, кроме того, APV изменяет концентрации противосудорожных средств — необходимо следить за уровнями противосудорожных препаратов в плазме крови (мониторинг терапевтических концентраций), назначить FPV/r или другой проти-
* Противопоказаны к одновременному применению с FPV/r.
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
241 |
восудорожный препарат. Этинилэстрадиол и норэтиндрон снижают уровни APV; необходимо применять другие методы контрацепции. Уровни S-метадона (активного) снижаются на 13%, а AUC ампренавира уменьшается на 25%; развития синдрома отмены не наблюдалось (взаимодействие изучалось с APV). Aлпразолам следует назначать с осторожностью. Рифампин уменьшает AUC ампренавира на 82%; эти препараты не следует применять одновременно. Рифабутин уменьшает AUC ампренавира на 15%, а FPV увеличивает AUC рифабутина на 193%; назначить стандартную дозу не усиленного ритонавиром FPV, а дозу рифабутина снизить до 150 мг 1 раз в сутки или до 300 мг 3 раза в неделю. При одновременном применении с FPV/r дозу рифабутина необходимо уменьшить до 150 мг через день или до 150 мг 3 раза в неделю. Кларитромицин увеличивает AUC ампренавира на 18%; назначать стандартные дозы обоих препаратов. Вориконазол: нет данных, однако предполагается взаимное изменение AUC обоих препаратов. Кетоконазол повышает AUC ампренавира на 32%, а FPV увеличивает AUC кетоконазола на 44%; назначать FPV в стандартной дозе и не более 200 мг кетоконазола в сутки. Уровни аторвастатина возрастают на 150%; максимальная суточная доза аторвастатина составляет 10 мг. FPV увеличивает AUC силденафила в 2–11 раз; не принимать более 25 мг силденафила за 48 часов. AUC варденафила также может увеличиваться — не принимать больше 2,5 мг в сутки (2,5 мг за 72 часа при приеме FPV/r). Флутиказон: не назначать одновременно, желательно назначить беклометазон.
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория C. Эксперименты на животных не выявили аномалий развития эмбриона и плода. Пока недостаточно данных о безопасности и фармакокинетике препарата у беременных, чтобы рекомендовать его для применения во время беременности (клинические стандарты DHHS по перинатальной профилактике ВИЧ, июль 2008 г.).
Таблица 5.42. Комбинации фосампренавира с другими ИП и с ННИОТ
|
АРВ |
AUC препарата, |
|
|
|
|
применяемого |
AUC FPV |
Примечания |
||
|
препарат |
||||
|
одновременно с FPV |
|
|
||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
Не применять FPV, не усиленный ритонавиром. В ком- |
|
|
|
↑на 13% |
↑ на 29% |
бинации с NVP назначать стандартную дозу NVP и |
|
|
NVP |
FPV/r в дозе 700/100 мг х2 раза в сутки. Данные |
|||
|
|
|
|
ограничены (сравнение с историческим контролем — |
|
|
|
|
|
AAC 2006; 50:315) |
|
|
|
↓ на 30% |
Cmin ↓ на 36% |
Увеличить дозу RTV до 300 мг/сут для однократного |
|
|
EFV |
приема (FPV/r 1400/300 мг х1 р/сут) либо назначить |
|||
|
|
|
|
700/100 мг х2 р/сут |
|
|
ATV |
↓ на 20% |
↑на 78% |
Не применять одновременно; недостаточно данных |
|
|
|
|
|
|
|
|
IDV |
Нет данных |
↑на 33% |
Режимы дозирования не установлены |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Минимальная |
Минимальная |
Не применять одновременно, пока не будут установ- |
|
|
LPV/r |
концентрация в фазе |
концентрация в фазе |
||
препаратов |
лены оптимальные дозы |
||||
|
«плато» ↓ на 53% |
«плато» ↓ на 64% |
|||
|
|
||||
DRV |
Нет данных |
Нет данных |
Нет данных |
||
|
|
|
|
||
SQV |
Нет данных |
↓ на 32% |
Не применять одновременно; недостаточно данных |
||
|
|
|
|
||
ETR |
↔ |
↑на 70% |
Не применять одновременно; клиническая значимость |
||
лекарственных |
неясна |
||||
|
|
|
|||
|
|
|
|
||
MVC |
Может ↑ |
Скорее всего, не |
MVC – 150 мг х2 р/сут |
||
|
изменяется |
||||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
TPV |
Нет данных |
↓ на 41% |
Не применять одновременно |
|
|
|
|
|
|
|
|
NFV |
Нет данных |
↑на 150% |
Не применять одновременно; недостаточно данных |
|
|
|
|
|
|
|
Описание |
RTV |
Нет данных |
↑на 100% |
1400/200 мг х1 р/сут или 1400/100 мг х1 р/сут или |
|
Обычные дозы |
|||||
RAL |
Скорее всего, не |
Скорее всего, не |
|||
|
|
|
|
700/100 мг х2 р/сут |
|
|
DLV |
↓ на 61% |
↑на 130% |
Не применять одновременно |
|
5 |
|
изменяется |
изменяется |
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
242 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
ФОСКАРНЕТ (Foscarnet)
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Фоскавир (Astra Zeneca)
ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: флаконы: 6000 мг (250 мл) — 73 долл., 12 000 мг (500 мл) — 143,25 долл.
ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-488-3247
Таблица 5.43. Рекомендации по режимам дозирования фоскарнета
Показания |
Режим дозирования |
|
|
ЦМВ ретинит |
Индукционная терапия: 60 мг/кг в/в каждые 8 часов или 90 мг/кг в/в |
|
каждые 12 часов в течение 14–21 дня |
|
Поддерживающая терапия: 90–120 мг/кг в/в 1 раз в день* |
Другие формы ЦМВ инфекции (пораже- |
60 мг/кг в/в каждые 8 часов или 90 мг/кг в/в каждые 12 часов в тече- |
ние ЖКТ) |
ние 14–21 дня; показания для поддерживающей терапии не опреде- |
|
лены |
|
|
Инфекция резистентным к ацикловиру |
40 мг/кг в/в каждые 8 часов или 60 мг/кг каждые 12 часов в течение |
вирусом простого герпеса |
3 недель |
Инфекция резистентным к ацикловиру |
40 мг/кг в/в каждые 8 часов или 60 мг/кг каждые 12 часов в течение |
вирусом varicella-zoster |
3 недель |
*Продолжительность жизни и длительность периодов ремиссии могут быть значительно увеличены при назначении поддерживающей дозы 120 мг/сут вместо 90 мг/сут (JID 1993; 168:444).
Таблица 5.44а. Коррекция дозы фоскарнета для лечения герпетической и цитомегаловирусной инфекции у пациентов с почечной недостаточностью
|
Герпетическая инфекция: |
|
Цитомегаловирусная инфекция: |
|||||
|
|
дозы, эквивалентные |
|
дозы, эквивалентные |
||||
|
|
|
|
|||||
Клиренс креатинина |
60 мг/кг каждые 12 часов или |
60 мг/кг каждые 8 часов |
90 мг/кг каждые 12 часов |
|||||
(мл/мин/кг) |
|
40 мг/кг каждые 8 часов |
|
|
|
|
|
|
>1,4 |
40 |
мг/кг каждые 8 часов |
60 |
мг/кг каждые 8 часов |
90 |
мг/кг каждые 12 часов |
||
|
|
|
|
|
|
|
||
>1,0–1,4 |
30 |
мг/кг каждые 8 часов |
45 |
мг/кг каждые 8 часов |
70 |
мг/кг каждые 12 часов |
||
|
|
|
|
|
|
|
||
>0,8–1,0 |
35 |
мг/кг каждые 12 часов |
50 |
мг/кг каждые 12 часов |
50 |
мг/кг каждые 12 часов |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
>0,6–0,8 |
25 |
мг/кг каждые 12 |
часов |
40 |
мг/кг каждые 12 |
часов |
80 |
мг/кг каждые 24 часа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
>0,5–0,6 |
40 |
мг/кг каждые 24 |
часа |
60 |
мг/кг каждые 24 |
часа |
60 |
мг/кг каждые 24 часа |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
>0,4–0,5 |
35 |
мг/кг каждые 24 |
часа |
50 |
мг/кг каждые 24 |
часа |
50 |
мг/кг каждые 24 часа |
|
|
|
|
|
|
|||
<0,4 |
Не рекомендуется |
|
Не рекомендуется |
|
Не рекомендуется |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ. Препарат активен в
Таблица 5.44б. Поддерживающая терапия
|
|
Цитомегаловирусная инфекция: дозы, эквивалентные |
|||
|
|
|
|
||
Клиренс креатинина (мл/мин/кг) |
90 |
мг/кг/сут (за один прием) |
1200 мг/кг/сут (за один прием) |
||
|
|
|
|
||
>*1,4 |
90 |
мг/кг/сут каждые 24 часа |
120 мг/кг/сут каждые 24 часа |
||
|
|
|
|
|
|
>*1,0–1,4 |
70 |
мг/кг/сут каждые 24 часа |
90 |
мг/кг/сут каждые 24 часа |
|
|
|
|
|
|
|
>*0,8–1,0 |
50 |
мг/кг/сут каждые 24 часа |
65 |
мг/кг/сут каждые 24 |
часа |
|
|
|
|
||
>*0,6–0,8 |
80 |
мг/кг/сут каждые 48 часов |
105 мг/кг/сут каждые 48 часов |
||
|
|
|
|
|
|
>0,5–0,6 |
60 |
мг/кг/сут каждые 48 часов |
80 |
мг/кг/сут каждые 48 |
часов |
|
|
|
|
|
|
>0,4–0,5 |
50 |
мг/кг/сут каждые 48 часов |
65 |
мг/кг/сут каждые 48 |
часов |
|
|
|
|
||
<0,4 |
Не рекомендуется |
Не рекомендуется |
|
||
|
|
|
|
|
|
* Низкая доза для начальной терапии; высокая доза для лечения рецидивов
отношении вирусов герпеса, включая ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ -2, вируса Эпштейна-Барр (волосатая лейкоплакия полости рта), вируса varicella-zoster, герпесвируса человека 6-го типа, и герпесвируса человека 8-го типа (вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши), боль-
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
243 |
|
шинства резистентных к ганцикловиру штаммов ЦМВ, а также большинства резистентных к |
|
|
ацикловиру штаммов ВПГ и штаммов вируса varicella-zoster. Препарат также проявляет ак- |
|
|
тивность в отношении ВИЧ in vitro и in vivo и применялся в качестве препарата «спасения» |
|
|
(Antivir Ther 2006; 11:561). Частота фенотипической резистентности, определяемой in vitro, |
|
|
среди штаммов ЦМВ, выделенных от больных через 6–12 месяцев терапии фоскарнетом, со- |
|
|
ставила 20–30% (JID 1998; 177:770). У ВИЧ-инфицированных с ЦМВ ретинитом выявлено сни- |
|
|
жение вирусной нагрузки в среднем на 0,5 log10 копий РНК ВИЧ/мл на фоне приема фоскар- |
|
|
нета (JID 1995; 172:225). Клинический опыт применения фоскарнета связан в основном с |
|
|
лечением ЦМВ ретинита; в этом случае клиническая эффективность препарата сравнима с |
|
|
||
|
эффективностью ганцикловира (NEJM 1992; 326:213; Ophthalmology 1994; 101:1250), однако у |
|
|
этого препарата больше побочных эффектов, ограничивающих его применение. Препарат |
|
|
обладает хорошей активностью in vitro против герпесвируса человека 8-го типа, однако были |
|
|
получены совершенно разные результаты при попытках лечения фоскарнетом саркомы Ка- |
|
|
поши. Если саркома Капоши является истинной злокачественной опухолью, то сомнительно, |
|
|
что такое лечение может принести пользу после завершения процесса злокачественного пе- |
|
|
рерождения (Science 1998; 282:1837). |
|
|
СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ. В/в инфузия неразбавленного раствора препарата (концентрация |
|
|
препарата ≤24 мг/мл) через центральный венозный катетер или разбавленного 5% раство- |
|
|
ром глюкозы или физиологическим раствором (концентрация препарата <12 мг/мл) через пе- |
|
|
риферическую вену под тщательным медицинским контролем. Никакой другой препарат не |
|
|
должен вводиться одновременно через тот же катетер. Доза для индукционной терапии |
|
|
90 мг/кг (с 12-часовым интервалом) вводится в течение ≥1 часа при помощи инфузионной |
|
|
помпы при обеспечении достаточной гидратации. Доза для поддерживающей терапии |
|
|
(90–120 мг/кг) вводится в течение ≥2 часов при помощи инфузионной помпы при обеспече- |
|
|
нии достаточной гидратации. Многие специалисты для начального курса поддерживающей |
|
|
терапии назначают препарат в дозе 90 мг/кг/сут, а для поддерживающей терапии после по- |
|
|
вторного индукционного курса по поводу рецидива — 120 мг/кг/сут. |
|
|
ФАРМАКОКИНЕТИКА |
|
|
§ Биодоступность: 5–8% при приеме внутрь, обычно плохо переносится. |
|
|
§ |
Т1/2: 3 часа. |
|
§ Уровни в СМЖ: 15–70% от уровня в плазме крови. |
|
|
§ |
Выведение: только почками. |
|
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ |
|
|
§ Дозозависимое нарушение функции почек: у 37% больных, получавших лечение по |
|
|
|
поводу ЦМВ ретинита, наблюдается повышение сывороточного креатинина до ≥2 мг/дл, |
|
|
чаще всего на второй неделе индукционной терапии и, как правило, обратимое при восста- |
|
|
новлении функции почек в течение недели после отмены препарата. При проведении ин- |
|
|
дукционной терапии необходимо определять уровень креатинина 2–3 раза в неделю, а на |
препаратов |
|
фоне поддерживающей терапии — каждые 1–2 недели. При изменении клиренса креати- |
|
мию (8%), гипомагниемию (15%), а также гипокалиемию (16%). Пациентов следует пред- |
|
|
|
нина необходимо корректировать дозу. При клиренсе креатинина <0,4 мл/мин/кг фос- |
|
|
карнет следует отменить. |
|
§ Изменения электролитного баланса включают гипокальциемию (15%), гипофосфате- |
|
лекарственных |
|
упреждать о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о симптомах гипо- |
|
кальциемии: парестезиях вокруг рта, парестезиях и нарушении чувствительности в |
|
|
|
|
|
|
конечностях. Необходимо определять уровни кальция, магния, калия, фосфата и креати- |
|
|
нина в сыворотке крови, как правило, не менее двух раз в неделю на фоне индукционной |
|
|
терапии и не менее 1 раза в неделю на фоне поддерживающей терапии. Если парестезии |
|
|
возникают на фоне нормального электролитного баланса, следует определить уровень |
Описание |
§ |
ионизированного кальция до и после инфузии. |
Прочие побочные эффекты: тошнота, рвота, головная боль, сыпь, лихорадка, гепатит, |
||
|
§ |
Судороги: (10%), обусловлены нарушением функции почек и гипокальциемией. |
|
§ |
Язвы полового члена. |
5 |
|
угнетение функции костного мозга. |
|
|
|
|
|
|
244 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Одновременное применение пентамидина в/в может привести к тяжелой гипокальциемии. Не рекомендуется назначать одновременно с потенциально нефротоксическими препаратами, в том числе амфотерицином В, аминогликозидами и пентамидином. Имипенем может повышать риск возникновения судорожных припадков.
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Тератогенный эффект в экспериментах на грызунах. Рекомендуется в качестве альтернативного препарата для лечения ЦМВ инфекций, угрожающих жизни или угрожающих потерей функции пораженных органов.
ФОСКАВИР (Foscavir) — см. Фоскарнет (стр. 243)
ФУНГИЗОН (Fungizone) — см. Амфотерицин В (стр. 167)
ГАНЦИКЛОВИР И ВАЛГАНЦИКЛОВИР (Ganciclovir, Valganciclovir)
ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ (ФОРМЫ ДЛЯ В/В ВВЕДЕНИЯ И ПРИЕМА ВНУТРЬ)
§Ганцикловир: Цитовен, форма для в/в введения (Roche); Витрасерт, внутриглазной имплантат (Bausch & Lomb) или непатентованное
§Валганцикловир: Вальцит, форма для приема внутрь (Roche)
ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ. Ганцикловир: флакон с р-ром для в/в введения, содержащий 500 мг препарата — 56,52 долл. Валганцикловир: таблетка 450 мг — 38,13 долл. Имплантат ганцикловира: стоимость одного имплантата — 5400 долл. или 10 800 долл. в год.
РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМАМ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 367–372. Ганцикловир, 5 мг/кг, в/в каждые 12 часов в течение 2 недель (индукционная терапия), затем 5 мг/кг в/в каждые 24 часа (поддерживающая терапия); валганцикловир, 900 мг внутрь каждые 12 часов в течение 3 недель (индукционная терапия), затем 900 мг каждые 24 часа (поддерживающая терапия). Предпочтительно назначать валганцикловир, принимаемый внутрь, поскольку он обеспечивает уровни ганцикловира в крови, сравнимые с уровнями, достигаемыми при введении ганцикловира в/в в рекомендуемых дозах (NEJM 2002; 346:1119). Лекарственная форма ганцикловира для приема внутрь в дальнейшем использоваться не должна, а ганцикловир в/в рекомендуется назначать только тяжелобольным пациентам и пациентам, не способным принимать препараты через рот.
ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-282-7780
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: синтетический пуриновый нуклеозидный аналог гуанина
ПРОТИВОВИРУСНАЯ АКТИВНОСТЬ: препарат активен в отношении вирусов герпеса, включая ЦМВ, ВПГ-1, ВПГ-2, вируса Эпштейна-Барр, вируса varicella-zoster, герпесвируса человека 6-го типа и герпесвируса человека 8-го типа (вируса герпеса, ассоциированного с саркомой Капоши). Примерно у 10% больных, получавших ганцикловир ≥3 месяцев для лечения ЦМВ инфекции, формируются резистентные штаммы, чувствительные к фоскарнету (JID 1991; 163:716; JID 1991; 163:1348). У больных, получающих поддерживающую терапию ганцикловиром в/в по поводу ЦМВ ретинита, частота формирования вирусной резистентности к ганцикловиру по прошествии 9 месяцев терапии составляет 26% (JID 1998; 177:770). Ганцикловир активен in vitro против герпесвируса человека 8-го типа, однако были получены совершенно разные результаты при попытках лечения ганцикловиром саркомы Капоши. Если СК представляет собой истинную злокачественную опухоль, то представляется целесообразным проводить профилактику ВГЧ-8-серопозитивным больным до начала процесса злокачественного перерождения (Science 1998; 282:1837).
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ
§ЦМВ ретиниты: контролируемое исследование эффективности препарата у 141 больных, рандомизированных в группы в/в введения ганцикловира (5 мг/кг/сут в течение трех недель, в дальнейшем 5 мг/кг) и валганцикловира внутрь (900 мг x 2 раза в сутки в течение трех недель, в дальнейшем 900 мг/сут) показало сравнимые результаты по частоте клинического ответа на терапию (77% и 72% соответственно, через 4 недели) и по медиане продолжительности ремиссии (125 и 160 дней соответственно) (NEJM 2002; 346:1119). При-
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
245 |
менение валганцикловира внутрь в настоящее время служит стандартом лечения ганцикловиром. Многократные исследования продемонстрировали высокую эффективность в/в ганцикловира, в/в фоскарнета, в/в цидофовира, валганцикловира внутрь и имплантата ганцикловира; однако имплантат обеспечивает наиболее длительную ремиссию (NEJM 1997; 337:83; NEJM 1999; 340:1063). Применение имплантата ганцикловира с замедленным высвобождением (Витрасерта), обычно в сочетании с валганцикловиром внутрь, является в настоящее время методом выбора для профилактики системной ЦМВ инфекции и развития контралатерального ретинита (NEJM 1997; 337:83; 337:105; Am J Ophthalmol 1999; 127:329). Действующие рекомендации по проведению начальной терапии ЦМВ ретинита кратко изложены на стр. 367–369.
При восстановлении иммунной системы, когда в течение 3–6 месяцев количество лимфоцитов CD4 стабильно выше 150 мкл-1, можно рассмотреть возможность отмены поддерживающей терапии (JAMA 1999; 282:1633). Конкретная для данного случая рекомендация CDC/IDSA состоит в том, чтобы такое решение принималось с участием офтальмолога и зависело от величины и длительности иммунологического ответа (прироста количества лимфоцитов CD4), анатомической локализации поражения, остроты зрения другого глаза,
атакже от возможности проведения регулярных офтальмологических осмотров.
§Другие формы диссеминированной ЦМВ инфекции. Ганцикловир и фоскарнет применяются в стандартных схемах лечения эзофагита, колита, пневмонита и неврологических нарушений цитомегаловирусной этиологии (см. табл. 5.45 ниже и стр. 370–372) (AIDS 2000; 14:517; CID 2002; 34:101). Рекомендации, касающиеся продолжения или отмены поддерживающей терапии при восстановлении иммунной системы при экстраокулярных формах ЦМВ инфекции отсутствуют, однако в большинстве случаев можно следовать рекомендациям по лечению ЦМВ ретинита, принимая за пороговую величину количество лимфоцитов CD4, равное 100–150 мкл-1, которое стабильно сохраняется в течение ≥3 месяцев (AIDS 2001; 15:F1). Сообщалось о случаях рецидива ЦМВ ретинита после прекращения поддерживающей терапии при восстановлении иммунной системы; их объясняют отсутствием ЦМВ-специфического клеточного иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4 (JID 2001; 183:1285).
Таблица 5.45. Среднее значение AUC для валганцикловира по сравнению с ганцикловиром в/в при применении в стандартных дозах (NEJM 2002; 346:1119)
|
|
|
|
|
AUC (мкг/час/мл) |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Валганцикловир |
|
В/в ганцикловир |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Индукционная терапия |
32,8 |
|
28,6 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Поддерживающая терапия |
34,9 |
|
30,7 |
|
|
|
|
|
|
|
||
|
ФАРМАКОКИНЕТИКА |
|
|
|
|||
препаратов |
§ Биодоступность: валганцикловир — при приеме во время еды всасывается 60% препарата |
||||||
|
|
индукционной терапии равна 11,5 мкг/мл (МПК50 |
для ЦМВ составляет 0,1–2,75 мкг/мл). |
||||
|
|
|
(при приеме ганцикловира внутрь всасывается всего 6–9%). После абсорбции валганцик- |
||||
|
|
|
ловир быстро гидролизуется до ганцикловира. |
|
|
||
|
§ Уровень в сыворотке крови: средняя пиковая концентрация при в/в введении доз для |
||||||
лекарственных |
§ |
Уровень в СМЖ: 24–70% от уровня в плазме крови; концентрация в стекловидном теле — |
|||||
|
|
виде с мочой. Форма для приема внутрь: 86% с калом и 5% с мочой. |
|||||
|
|
|
10–15% от уровня в плазме крови (0,96 мкг/мл) (JID 1993; 168:1506). |
||||
|
§ Т1/2: 2,5–3,6 часов при в/в введении; 3–7 часов при приеме внутрь. Период полувыведе- |
||||||
|
|
|
ния из клетки — 18 часов. |
|
|
|
|
5Описание |
§ Выведение. Форма для в/в введения: 90–99% препарата выводится в неизмененном |
||||||
§ Почечная недостаточность: при гемодиализе выводится 50% ганцикловира (Clin Phar- |
|||||||
|
|||||||
|
|
|
macol Ther 2002; 72:142). |
|
|
|
246 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
Таблица 5.46. Коррекция доз ганцикловира и валганцикловира при почечной недостаточности (дозы для индукционной терапии)
Клиренс креатинина
|
Ганцикловир (в/в) |
|
|
Валганцикловир† (внутрь) |
|||||
80 мл/мин |
|
5 мг/кг каждые 12 часов |
60 мл/мин |
|
900 |
мг 2 |
раза в сутки |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
50–79 мл/мин |
|
2,5 мг/кг каждые 12 |
часов |
40–59 мл/мин |
|
450 |
мг 2 |
раза в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
25–49 мл/мин |
|
2,5 мг/кг каждые 24 |
часа |
25–39 мл/мин |
|
450 |
мг 1 |
раз в сутки |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
450 |
мг через день (индукционная |
|
10–24 мл/мин |
|
1,25 |
мг/кг каждые 24 часа |
10–24 мл/мин |
|
терапия); 450 мг 2 раза в неделю |
|||
|
|
|
|
|
|
|
(поддерживающая терапия) |
||
10 мл/мин* |
|
1,25 |
мг/кг 3 раза в неделю |
<10 мл/мин |
|
Не рекомендуется |
|||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
*Гемодиализ: 1,25 мг/кг 3 раза в неделю; вводить препарат после диализа.
†Доза для поддерживающей терапии = 50% дозы для индукционной терапии.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (ФОРМА ДЛЯ В/В ВВЕДЕНИЯ)
§Нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов до уровня <500 мкл-1) — 25–40% случаев; отмена препарата требуется в 20% случаев. В качестве альтернативы можно назначить Г-КСФ. Отмена препарата или снижение дозы приводит к увеличению количества нейтрофилов в течение 3–7 дней. Необходимо выполнять клинический анализ крови 2–3 раза в неделю и прекращать прием препарата, если общее количество нейтрофилов <500 мкл-1 или количество тромбоцитов <25 000 мкл-1.
§Тромбоцитопения в 2–8% случаев.
§Токсичное действие на ЦНС наблюдается в 10–15% случаев: головные боли, судорожные припадки, спутанность сознания, кома.
§Гепатотоксичность в 2–3% случаев.
§Расстройства ЖКТ в 2% случаев.
§Примечание: нейтропения (<500 мкл-1) и тромбоцитопения (<25 000 мкл-1) служат противопоказаниями к лечению ганцикловиром.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ (ФОРМА ДЛЯ ПРИЕМА ВНУТРЬ (ВАЛГАНЦИКЛОВИР)). Из 212 больных с ЦМВ ретинитом, для которых медиана периода наблюдения составила 272 дня, у 10% пациентов развилась нейтропения с общим количеством нейтрофилов <500 мкл-1, у 12% пациентов уровень гемоглобина снизился до <80 г/л; у 35% была диарея, у 23% — тошнота, и у 18% — лихорадка (JAIDS 2002; 30:392). Побочные эффекты у валганцикловира, принимаемого внутрь, такие же, как и у ганцикловира в формах для в/в введения и приема внутрь.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Зидовудин повышает риск нейтропении, поэтому одновременный прием не рекомендуется. Кроме того, кроветворение угнетают интерферон, сульфадиазин, гидроксимочевина, пириметамин, ТМП-СМК, флуцитозин, а также цитостатики (винкристин, винбластин и доксорубицин). Ганцикловир в формах для в/в введения и приема внутрь повышает AUC диданозина на 100%, поэтому следует проявлять настороженность в отношении побочных реакций диданозина или, возможно, снизить дозу диданозина (исследования одновременного лечения ганцикловиром и диданозином в кишечнорастворимой оболочке не проводились) (MMWR 1999; 48[RR-10]:48). Пробенецид повышает уровень ганцикловира на 50%. В комбинации с фоскарнетом наблюдается аддитивный эффект или синергизм in vitro в отношении ЦМВ и ВПГ.
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Препарат оказывает тератогенное действие на животных при достижении концентраций в организме, сравнимых с терапевтическими концентрациями у человека; применять только в том случае, если ожидаемая польза от терапии для матери оправдывает потенциальный риск для плода.
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
247 |
5 Описание лекарственных препаратов
Г-КСФ (G-CSF) [Филграстим (Filgrastim)]
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Нейпоген (Amgen)
ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНА: флаконы: 300 мкг в 1 мл — 259,69 долл., 480 мкг в 1,6 мл — 410,44 долл.
ПРОГРАММА ВОЗМЕЩЕНИЯ РАСХОДОВ НА ЛЕЧЕНИЕ: 800-272-9376
ПРИМЕЧАНИЕ. Выпускается только во флаконах, содержащих 300 мкг и 480 мкг препарата. Фармацевты часто советуют выбрасывать неиспользованную дозу препарата, однако для экономии можно хранить неиспользованную дозу в шприцах в холодильнике. Например, если доза для однократного введения составляет 75 мкг, то одна доза вводится сразу после вскрытия флакона, содержащего 300 мкг, а из оставшегося количества препарата можно приготовить три шприца для последующего использования.
ИНСТРУКЦИИ ДЛЯ ПАЦИЕНТА. Пациенты обычно самостоятельно делают себе подкожные инъекции в область живота или верхнюю часть бедра; если инъекцию выполняет кто-то другой, ее можно сделать также в заднебоковую область плеча. Места инъекций следует чередовать. Препарат должен храниться в холодильнике при температуре 2–8°C (36–46°F).
ИНФОРМАЦИЯ О ПРЕПАРАТЕ: рекомбинантный гликопротеин с молекулярной массой 20 кДа, стимулирующий пролиферацию и дифференцировку клеток-предшественников гранулоцитов.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ: см. стр. 443. Больные СПИДом, возможно, легче переносят нейтропению (в отношении развития инфекционных осложнений), чем онкологические больные (Arch Intern Med 1995; 155:1965; Infect Control Hosp Epidemiol 1991; 12:429), и, согласно рекомендациям USPHS/IDSA, нейтропения при ВИЧ-инфекции не является абсолютным показанием к назначению Г-КСФ (MMWR 1999; 48[RR-10]; CID 2000; 30[suppl 1]:S29). Тем не менее, частота бактериальных инфекций у больных с количеством нейтрофилов <500 мкл-1 увеличивается в 2–3 раза (Lancet 1989; 2:91; Arch Intern Med 1995; 155:1965), и ответ на терапию Г-КСФ наблюдается у большинства ВИЧ-инфицированных. Клиническое исследование, в котором участвовали 258 ВИЧ-инфицированных с количеством нейтрофилов 750–1000 мкл-1, показало, что в группе, получавшей Г-КСФ, частота бактериальных инфекций была ниже на 31%, на 54% было меньше тяжелых бактериальных инфекций и на 45% было меньше дней, проведенных в стационаре по поводу лечения этих инфекций, однако показатели смертности не улучшились (AIDS 1998; 12:65).
РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ. Начальная доза Г-КСФ составляет 5–10 мкг/кг/сут подкожно (из расчета на тощую массу тела), обычно 5 мкг/кг/сут. Для практических целей удобно округлять расчетное значение дозы до 1 мл (300 мкг), 0,5 мл (150 мкг), 0,25 мл (75 мкг) или 0,2 мл (60 мкг). Дозу можно повышать на 1 мкг/кг/сут через 5–7 дней вплоть до 10 мкг/кг/сут или уменьшать на 50% в неделю и вводить либо 1 раз в сутки, либо через день, либо 2–3 раза в неделю. Необходимо делать клинический анализ крови 2 раза в неделю и поддерживать абсолютное количество нейтрофилов >1000–2000 мкл-1 (NEJM 1987; 317:593). Если при введении препарата в дозе 10 мкг/кг/сут через 7 дней нет ответа на терапию, лечение прекращают. Обычная поддерживающая доза составляет 150–300 мкг 3–7 раз в неделю.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
§Всасывание: при приеме внутрь препарат не всасывается. Г-КСФ вводится в/в или подкожно (предпочтительнее).
§Т1/2: 3,5 часа (для подкожной инъекции).
§Выведение: почками.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: единственным серьезным побочным эффектом являются боли в костях, содержащих костный мозг, возникающие в 10–20% случаев и, как правило, купирующиеся ацетаминофеном.
РЕДКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: умеренная дизурия, обратимые изменения показателей функции печени, повышение уровня мочевой кислоты и повышение активности ЛДГ.
248 |
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: препарат нельзя вводить в течение 24 часов после сеанса противоопухолевой химиотерапии. Препараты лития могут повышать лейкоцитоз. Винкристин повышает вероятность развития периферической нейропатии (J Clin Oncol 1996; 14:935).
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. У животных при введении доз, в 2–10 раз превышающих терапевтическую дозу для человека, наблюдались выкидыши и внутриутробная смерть плода. Исследования с участием людей не проводились.
ГЕМФИБРОЗИЛ (Gemfibrozil)
ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Лопид (Pfizer) или непатентованное
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА И ЦЕНА: таблетки 600 мг — 1,09 долл.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: гиполипидемический препарат, производное фиброевой кислоты (по структуре похож на клофибрат)
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. стр. 132. Повышенный уровень триглицеридов в сыворотке крови; препарат может повышать уровни холестерина ЛПНП и общего холестерина. Назначают в дозе 600 мг внутрь x 2 раза в сутки не менее чем за 30 минут до еды.
НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТА: регулярно определять уровень липидов крови, в особенности триглицеридов и холестерина ЛПНП натощак. При выраженном повышении холестерина ЛПНП прием гемфиброзила временно прекращают; возврат холестерина ЛПНП к исходному уровню ожидается через 6–8 недель. Следует также прекратить прием препарата, если в течение трех месяцев отсутствует снижение уровня триглицеридов или холестерина. Исследование показателей функции печени и клинический анализ крови проводят перед началом лечения, через 3–6 месяцев, а затем ежегодно. Лечение гемфиброзилом также прекращают при отклонении показателей функции печени, которые нельзя объяснить другими причинами.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
§Биодоступность: 97%.
§Т1/2 : 1,3 часа.
§Выведение: с мочой — 70%; с калом — 6%.
§Печеночная недостаточность: уменьшить дозу; применять с осторожностью.
§Почечная недостаточность: возможно, уменьшить дозу.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: препарат противопоказан при заболеваниях желчного пузыря, первичном билиарном циррозе и тяжелой почечной недостаточности.
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ
§Липиды крови: препарат может повышать уровень холестерина ЛПНП или общего холестерина; механизм такого действия слабо изучен.
§Желчный пузырь: гемфиброзил, как и клофибрат, может вызывать появление желчных камней и холецистит, что объясняют повышенным выделением холестерина с желчью.
§Прочие побочные эффекты: расстройства ЖКТ, снижение гематокрита и (или) снижение количества лейкоцитов.
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ
§Одновременный прием гемфиброзила и статинов приводит к развитию рабдомиолиза
ипочечной недостаточности; возможно также повышение риска возникновения миозитов. При одновременном применении необходимо тщательно отслеживать клинические проявления миозита. AUC розувастатина увеличивается на 90%; в комбинации с розувастатином следует использовать фенофибрат.
§Пероральные антикоагулянты: препарат может усиливать действие варфарина.
БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.
5 Описание лекарственных препаратов
2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются. |
249 |