Klinicheskie_aspekty_vich-infektsii_2010

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.36. Взаимодействия ETR с другими препаратами (продолжение)

Фармакологиче-	Препарат	Изменения AUC этравирина или назначаемого одновременно
ская группа		с ним препарата
Препараты для сни-	Омепразол	AUC ETR ↑ на 41%; стандартные дозы
жения кислотности	Ранитидин	AUC ETR ↓ на 14%; стандартные дозы
желудочного сока
(антисекреторные)
Антибиотики	Кларитромицин	AUC ETR ↑ на 42%; AUC кларитромицина ↓ на 39%
		MAC-инфекция — назначать азитромицин
		S. pneumoniae — назначать кларитромицин
Метадон	Метадон	AUC препаратов не изменяются; назначать стандартные дозы, но от-
		слеживать проявления синдрома отмены
Антиаритмические	См. комментарий	ETR может ↓ AUC амиодарона, бепридила, дизопирамида, флекаинида,
препараты		лидокаина, мексилетина, пропафенона, хинидина — применять с осто-
		рожностью
Противосудорожные	Фенобарбитал	Уровни ETR ↓↓ — не применять одновременно
препараты	Фенитоин	Уровни противосудорожного препарата также ↓
	Карбамазепам
Препараты для лече-	Силденафил	AUC силденафила ↓ на 57%; постепенно повышать дозу до достиже-
ния эректильной		ния эффекта
дисфункции
Этинилэстрадиол		AUC этинилэстрадиола ↑ на 22%; клиническая значимость неизвестна;
		желательно применять барьерные методы контрацепции
Стероиды	Дексаметазон	Уровни ETR ↓ — желательно назначить другой стероидный препарат
Противогрибковые	Азолы	Все азолы повышают уровни ETR; стандартные дозы при применении с
препараты		флуконазолом и позаконазолом. Уровни итраконазола ↓, а уровни во-
		риконазола — отслеживать концентрации в крови и корректировать
		дозы препаратов
Антидепрессанты	Препараты зверобоя	Возможно существенное снижение уровней ETR – не применять одно-
		временно
Иммунодепрессанты	Циклоспорин	Уровни иммунодепрессантов могут ↓; тщательно отслеживать концент-
	Такролимус	рации препаратов в крови
	Сиролимус

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория B. Исследования ETR с участием беременных женщин не проводились.

ФАМЦИКЛОВИР (Famciclovir) — см. Ацикловир (стр. 163)

ФЕНОФИБРАТ (Fenofibrate)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Трайкор (Abbott Laboratories), Антара (Reliant), Лофибра (Gate), Триглид (Sciele Pharmaceutical, Inc.)

ФОРМЫ ВЫПУСКА: таблетки Трайкор, 48 и 145 мг; капсулы Лофибра, 67, 134 и 200 мг; капсулы Антара, 43 и 130 мг.

ЦЕНЫ: таблетки 48 мг — 1,38 долл., таблетки 145 мг — 4,14 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: фибрат.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: гипертриглицеридемия, особенно >500–700 мг/дл. Начальная доза 48 мг/сут; затем в случае необходимости дозу увеличивают каждые 4–8 недель; максимальная доза — 145 мг/сут; в некоторых рекомендациях эта доза приводится как стандартная (CID 2006; 43:645). Препарат принимают 1 раз в день во время еды.

НАБЛЮДЕНИЕ ЗА СОСТОЯНИЕМ ПАЦИЕНТОВ. Отслеживать уровень триглицеридов; если прием препарата в дозе 145 мг/сут в течение двух месяцев не приводит к адекватному снижению уровня триглицеридов, его следует отменить. Пациентам следует рассказать о риске миозита и предупредить о необходимости немедленного обращения к лечащему врачу при появлении типичных симптомов; определить уровень активности КФК, если у пациента появились боли в мышцах, болезненность или слабость мышц. Следить за уровнем активности АЛТ и АСТ — при превышении верхней границы нормы этих показателей в 3 раза и более, если отсутствуют другие причины такого повышения, препарат следует отменить.

230	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. В клиническом исследовании ACTG 5087, в котором приняли участие 194 ВИЧ-инфицированных пациента с дислипидемией, сравнивалась эффективность фенофибрата в дозе 200 мг/сут и правастатина в дозе 40 мг/сут. Через 48 недель большинству пациентов потребовалась комбинированная терапия обоими препаратами. Оба препарата отличались хорошей переносимостью, и комбинированная терапия приносила существенную пользу пациентам, однако через год цели гиполипидемической терапии, установленные Национальной просветительской программой по борьбе с гиперхолестеринемией (США), были достигнуты только у <10% пациентов (AIDS Res Human Retroviruses 2005; 21:757). В ходе еще одного исследования проводилось сравнение эффективности фенофибрата и пиоглитазона у пациентов с метаболическим синдромом, вызванных ИП-содержащими схемами ВААРТ (CID 2005; 40:745). Пиоглитазон уменьшал резистентность тканей к инсулину, снижал уровни триглицеридов и повышал уровень холестерина ЛПВП, в то время как фенофибрат не оказывал существенного влияния на уровни липидов и резистентность к инсулину (CID 2005; 40:745). Результаты других исследований показывают, что фенофибрат существенно снижает уровни триглицеридов у пациентов с вызванной ВААРТ гиперлипидемией (Am J Med Sci 2004; 327:315; CID 2006; 43:645).

ПРЕДОСТЕРЕЖЕНИЯ: не назначать или назначать с осторожностью при заболеваниях желчного пузыря и печени, почечной недостаточности (при клиренсе креатинина <50 мл/мин).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: хорошая, при приеме во время еды повышается на 35%.

§Т1/2: 20 часов.

§Выведение: с мочой — 60%; с калом — 25%.

§Почечная недостаточность: 54 мг/сут; повышать дозу с осторожностью ввиду риска развития миопатии, регулярно определять активность креатинфосфокиназы.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Со стороны печени: дозозависимая гепатотоксичность с повышением активности трансаминаз (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) у 6% пациентов, принимающих 134–201 мг/сут; у большинства из них активность трансаминаз вернулась к норме после прекращения или при продолжении лечения.

§Гриппоподобный синдром.

§Сыпь, зуд и (или) крапивница в 1–3% случаев.

§Миозит: пациентов следует предупредить о риске развития миозита, для которого характерны миалгии, болезненность и (или) слабость мышц, особенно с повышением температуры или недомоганием. В случае появления типичных симптомов следует определить активность КФК; препарат отменяют при развитии выраженных симптомов миозита.

§Редко: панкреатит, агранулоцитоз, холецистит, экзема, тромбоцитопения.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

§Пероральные антикоагулянты: препарат усиливает активность варфарина.

§Холестирамин и колестипол: эти препараты связывают фенофибрат, поэтому фенофибрат необходимо принимать не менее чем за час или через 4–6 часов после приема препаратов, связывающих желчные кислоты.

§Статины: повышенный риск рабдомиолиза, сопровождающегося почечной недостаточностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЕНТАНИЛ (Fentanyl)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дюрогезик (Janssen), Фентанил Оралет (Abbott Laboratories) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ

§ Фентанила цитрат для инъекций, 50 мкг/мл в ампулах по 2 мл по 0,48 долл. за ампулу

5 Описание лекарственных препаратов

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

231

5 Описание лекарственных препаратов

§Таблетки для рассасывания во рту (защечные), 200, 300, 400 мкг

§Трансдермальные формы (пластыри)

ú25 мкг/час (10 см2) Дюрогезик 25: 14,43 долл.

ú50 мкг/час (20 см2) Дюрогезик 50: 26,38 долл.

ú75 мкг/час (30 см2) Дюрогезик 75: 40,23 долл.

ú100 мкг/час (40 см2) Дюрогезик 100: 52,81 долл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: опиат; препарат строгой отчетности, категория II ПОКАЗАНИЯ: хронический болевой синдром, требующий назначения опиатов.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО РЕЖИМУ ДОЗИРОВАНИЯ

§Доза зависит от необходимого терапевтического эффекта, веса пациента, приема ингибиторов протеазы и, что наиболее важно, наличия толерантности к опиатам. Начальная доза для пациентов, не получавших ранее опиаты, составляет 25 мкг/час. Истощенным пациентам не следует назначать начальную дозу выше, чем 25 мкг/час, если только на момент назначения фентанила они не получают опиаты в дозе, эквивалентной 135 мг морфина для приема внутрь.

§Поддерживающая доза: Большинство пациентов нуждаются в замене пластыря каждые 72 часа. Адекватность обезболивающего эффекта оценивают через 72 часа. Путем постепенного повышения дозы подбирают пластырь, которая обеспечивает обезболивающий эффект в течение 72 часов, либо можно заменять его каждые 48 часов. Возможно, поначалу одновременно с аппликацией пластыря потребуется дополнительное введение опиатов, чтобы достичь полного обезболивающего эффекта и рассчитать оптимальную дозу фентанила. Необходимую дозу фентанила рассчитывают, исходя из того, что доза морфина для приема внутрь 90 мг/сут соответствует дозе Дюрогезика 25 мкг/ч. Для перевода пациентов, получающих опиаты, на пластыри с фентанилом, приведенные ниже суточные дозы различных опиатов считают эквивалентными 30–60 мг морфина сульфата для приема внутрь: морфина сульфат 10 мг в/м; кодеин 200 мг внутрь; героин 5 мг в/м или 60 мг внутрь; меперидин 75 мг в/м, метадон 20 мг внутрь; оксикодон 15 мг в/м или 30 мг внутрь.

Таблица 5.37. Таблица пересчета доз

	Непатентованное название	Эквианальгетические дозы (мг)
		Парентерально	Перорально
	Кодеин	120	200
	Фентанил	0,1	Неприменимо
	Гидрокодон	Неприменимо	20
	Гидроморфон	1,5	6–7,5
	Меперидин	75–100	300
	Морфин	10	30–40
	Оксикодон	Неприменимо	15–30
	Пропоксифен (декстропропоксифена напсилат)	Неприменимо	200

Эквивалентные дозы фентанила в форме пластыря приведены в табл. 5.38.

Таблица 5.38. Эквивалентные дозы фентанила (пластырь) и морфина сульфата (в форме для приема внутрь)

Суточная доза морфина суль-	Фентанил	Суточная доза морфина суль-	Фентанил
фата для приема внутрь	(мкг/час)	фата для приема внутрь	(мкг/час)
45–134 мг	25	495–584 мг	150
135–224 мг	50	675–764 мг	200
225–314 мг	75	855–994 мг	250
315–404 мг	100	1035–1124 мг	300

232	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

ИНСТРУКЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ. Вынимать пластырь из упаковки и удалять защитное покрытие следует непосредственно перед использованием. Пластырь наклеивают на сухую, без участков раздражения, плоскую поверхность кожи верхней половины туловища, плотно прижав ладонью на 30 секунд. Волосы на месте предполагаемой аппликации пластыря следует состричь (не сбривать), кожу вымыть водой (без мыла или спирта, которые могут вызвать раздражение). Нельзя нагревать место аппликации, поскольку скорость диффузии препарата через кожу зависит от температуры. Каждый раз следует менять место наклеивания пластыря. Использованный пластырь следует сложить пополам липкой стороной внутрь и смыть в унитаз. ПРИМЕЧАНИЕ. Таблетки для рассасывания во рту (защечные), обеспечивающие всасывание препарата в кровоток через слизистую, должны применяться только под контролем в условиях лечебного учреждения (операционная, отделение интенсивной терапии, отделение скорой помощи) по причине высокого риска развития угрожающего жизни угнетения дыхания. Фентанил у больных СПИДом применяется в основном для лечения хронического болевого синдрома на терминальной стадии ВИЧ-инфекции с использованием трансдермальной лекарственной формы. Этот препарат не следует применять для лечения острой боли.

ФАРМАКОКИНЕТИКА. Трансдермальные формы фентанила обеспечивают поступление препарата с постоянной средней скоростью 25 мкг/час/10 см2. Содержание препарата в сыворотке крови повышается медленно, достигая фазы плато через 12–24 часа, и затем остается на этом уровне вплоть до 72 часов. На этикетке указывается количество микрограммов фентанила, высвобождаемых в течение часа. Максимальные уровни в сыворотке крови для различных трансдермальных форм составляют: 25 мкг/час: 0,3–1,2 нг/мл; 50 мкг/час: 0,6–1,8 нг/мл; 75 мкг/час: 1,1–2,6 нг/мл; 100 мкг/час: 1,9–3,8 нг/мл. После отмены препарата уровень его в сыворотке крови постепенно снижается; средний период полувыведения составляет 17 часов. Абсорбция препарата зависит от температуры кожи и теоретически увеличивается на одну треть при температуре тела 40°С. В моделях острой боли трансдермальная форма 100 мкг/час обеспечивала обезболивающий эффект, эквивалентный введению 60 мг морфина в/м.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

§Угнетение дыхания с гиповентиляцией. Этот побочный эффект может развиться при любой терапевтической концентрации фентанила в сыворотке крови, но риск повышается при концентрациях >2 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты, а также у пациентов с заболеванием легких.

§Угнетение ЦНС наблюдается при концентрациях >3 нг/мл у пациентов, ранее не принимавших опиаты. При уровнях 10–20 нг/мл имеет место сильный обезболивающий эффект и глубокое угнетение дыхания.

§Толерантность (привыкание) развивается при длительных курсах лечения, однако существуют значительные индивидуальные различия.

§Местные эффекты включают покраснение, папулезные высыпания, отек и зуд на месте аппликации пластыря.

§Лекарственные взаимодействия включают повышение уровней фентанила при одновременном применении со всеми ингибиторами изофермента 3A4 системы цитохрома P450 (ИП и делавирдином). Препарат метаболизируется изоферментом 3A4 системы цитохрома P450, поэтому сильные ингибиторы изофермента 3A4 повышают уровень фентанила в крови, тем самым увеличивая риск остановки дыхания. К сильным ингибиторам изофермента 3A4 относятся большинство ИП и, особенно, усиленные ритонавиром ИП. Пациентам, получающим ИП, желательно назначить морфин. EFV, NVP, ETR могут уменьшать уровни фентанила.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФИЛГРАСТИМ (Filgrastim) — см. Г-КСФ (стр. 248)

ФЛАГИЛ (Flagyl) — см. Метронидазол (стр. 281)

5 Описание лекарственных препаратов

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

233

5 Описание лекарственных препаратов

ФЛУКОНАЗОЛ (Fluconazole)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Дифлюкан (Pfizer) или непатентованное

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: таблетки: 50 мг — 7,56 долл. за 1 таб.; 100 мг — 11,88 долл. за 1 таб.; 150 мг — 18,91 долл. за 1 таб.; 200 мг — 19,45 долл. за 1 таб.; ампулы для в/в введения: 200 мг — 36,09 долл. за ампулу, 400 мг — 49,25 долл. за ампулу; раствор для приема внутрь, 10 мг/мл — 35,80 долл. за флакон (35 мл).

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-869-9979

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: триазол, близок по структуре к другим имидазолам — кетоконазолу, клотримазолу, миконазолу. Триазолы (флуконазол и итраконазол) содержат три атома азота в азольном кольце.

АКТИВНОСТЬ: Флуконазол активен в отношении 95% всех штаммов Candida, выделенных от ранее не получавших флуконазол пациентов, за исключением C. krusei и некоторых штаммов

C. tropicalis, C. parapsilosis и C. glabrata. Также активен в отношении Blastomyces, Coccidioidomyces, Histoplasma, Paracoccioidomyces, Sporothrix, Cryptococcus. Неактивен в отношении Aspergillis, Phycomyces, P. boydii, Zygomyces.

РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ: см. табл. 5.39.

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ. Флуконазол служит препаратом выбора из класса азолов для системного лечения кандидоза, однако длительный прием флуконазола сопровождается высоким риском развития кандидоза, резистентного к азолам. Риск формирования резистентности находится в прямой зависимости от длительности приема азола и возрастает при количестве лимфоцитов CD4 <50 мкл-1 (JID 1966; 173:219) (см. стр. 356). Благоприятные условия для формирования резистентности создают все препараты группы азолов системного действия, принимаемые внутрь. В некоторых случаях формируются резистентные штаммы C. albicans, иногда происходит замещение резистентными видами не-albicans, такими как C. glabrata или C. krusei (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:1723). В случаях, когда флуконазол применяется для лечения вагинита, резистентность возникает редко (CID 2001; 33:1069; Med Mycol 2005; 43:647). Инфекция, вызванная флуконазол-резистентными штаммами Candida, обычно поддается лечению каспофунгином (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:1723), микафунгином (CID 2004; 39:842), или амфотерицином, возможно, будут эффективны итраконазол, вориконазол (CID 2001; 33:1447) или позаконазол.

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты кокрановского систематического обзора результатов 38 клинических исследований эффективности лечения кандидозного стоматита и фарингита у ВИЧ-инфицированных пациентов: 1) терапия флуконазолом чаще приводит к излечению от кандидоза (отношение шансов = 1:1,7); 2) показатели частоты излечения при терапии флуконазолом и итраконазолом были одинаковыми (отношение шансов = 1,05); 3) показатели частоты микологического излечения были существенно выше при применении флуконазола и итраконазола по сравнению с применением клотримазола (отношение шансов = 1:1,5 и 1:2,2); 4) непрерывный прием флуконазола был эффективнее периодического приема флуконазола в отношении профилактики возникновения рецидивов кандидозного стоматита, (отношение шансов = 0,04) (Cochrane Database Syst Rev 2006; CD 003940), однако не рекомендуется вследствие повышенного риска формирования резистентности. Эффективность флуконазола при лечении криптококкового менингита, по-видимому, зависит от дозы препарата; в одном исследовании препарат назначался в дозе 1200 мг/сут (CID 2008; 47:1556).

ФАРМАКОКИНЕТИКА (см. табл. 5.39)

§Биодоступность: >90%.

§Уровни в СМЖ: 50–94% от уровня в сыворотке крови.

§Т1/2: 30 часов.

§Выведение: почками; 60–80% полученной дозы препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности: клиренс креатинина >50 мл/мин — обычная доза; 10–50 мл/мин — половина дозы; <10 мл/мин — четверть дозы; пациенты на гемодиализе: стандартная доза (200–400 мг) после каждого сеанса гемодиализа.

234	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Наиболее частые побочные эффекты — головная боль, тошнота и боль в животе; эти побочные эффекты дозозависимые и чаще всего развиваются при применении препарата в дозах >400 мг/сут (J Antimicrob Chemother 2006; 57:384). Расстройства ЖКТ (1,5–8%, отмена препарата обычно не требуется); сыпь (5%); преходящее повышение активности ферментов печени (5%); повышение активности АЛТ и АСТ более чем в 8 раз по сравнению с верхней границей нормы, служащее показанием для отмены препарата (1%); головокружение, гипокалиемия и головная боль (2%). Обратимая алопеция (облысение) развивается у 10–20% пациентов, получающих препарат в дозе ≥400 мг/сут, при этом медиана времени, проходящего от начала лечения до развития алопеции, составляет три месяца (Ann Intern Med 1995; 123:354).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Препарат ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (2C8/9/19 и 3A4), вызывая повышение уровней атоваквона, некоторых бензодиазепинов, мидазолама, триазолама, диазепама, алпразолама, кларитромицина,

фентанила, варфарина, SQV, фенитоина, пероральных гипогликемических средств, рифабутина, циклоспорина, симвастатина, ловастатина, такролимуса и сиролимуса. При одновременном применении с цизапридом, терфенадином и астемизолом могут развиваться угрожающие жизни нарушения сердечного ритма. Уровни флуконазола снижаются при одновременном применении с рифампином; рифабутин не влияет на уровни флуконазола, но AUC рифабутина увеличивается на 80% — желательно снизить дозу рифабутина до 150 мг/сут. В отличие от кетоконазола, вориконазола и итраконазола, флуконазол можно назначать одновременно с ИП и ННИОТ, за исключением NVP, уровни которого повышаются. При одновременном применении с NVP необходимо отслеживать проявления гепатотоксичности и появление сыпи, либо не назначать одновременно. Влияние усиления ИП ритонавиром не изучено. Уровни ETR могут повышаться при одновременном применении с флуконазолом. Флуконазол увеличивает AUC зидовудина на 74%, замедляя процесс глюкуронизации зидовудина; требуется настороженность в отношении побочных эффектов AZT.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. Исследования на животных выявили снижение прибавки веса у беременных самок и эмбриолетальный эффект при введении дозы, более чем в 20 раз превышающей дозу, аналогичную терапевтической для человека. У четырех женщин, получавших флуконазол во время беременности, родились дети с пороками развития костей лицевого черепа и других костей скелета. Прием одной дозы для лечения кандидозного вагинита считается безопасным, однако местное лечение предпочтительнее. Для лечения системных микозов в первом триместре беременности препаратом выбора служит амфотерицин В, если ожида

Таблица 5.39. Рекомендуемые режимы дозирования флуконазола (CID 2000; 30:652; Руководство IDSA/NIH/CDC 2008 г. по лечению и профилактике оппортунистических инфекций (http://AIDSinfo.nih.gov))

Показания	Режим дозирования	Дополнительные сведения	препаратов
	7–14 дней	ние первых 5 дней терапии; может потребоваться увеличение
CANDIDA (см. стр. 355–359)
Кандидозный стоматит (молочница)
Острое течение*	100 мг внутрь в течение	Улучшение наблюдается у 80–100% пациентов, обычно в тече-
		дозы до 400–800 мг/сут.	лекарственных
		необходимости или постоянную супрессивную пероральную
		На поздних стадиях ВИЧ-инфекции, когда восстановление им-
		мунной системы не представляется возможным, часто требу-
		ется поддерживающая терапия. Предпочтительно местное
Профилактика*	100 мг внутрь 2–3 раза в	лечение (например, клотримазолом). Показаниями к посто-
	неделю	янному лечению флуконазолом служат тяжелое течение или
		частые рецидивы. Можно назначить местное лечение по мере
		терапию флуконазолом. При этом увеличивается риск возник-	Описание5
		новения резистентности к флуконазолу (CID 2000; 30:749).

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

235

5 Описание лекарственных препаратов

Таблица 5.39. Рекомендуемые режимы дозирования флуконазола (CID 2000; 30:652; Руководство IDSA/NIH/CDC 2008 г. по лечению и профилактике оппортунистических инфекций (http://AIDSinfo.nih.gov))

	Показания	Режим дозирования	Дополнительные сведения
	Эзофагит
	Острое течение	100 мг/сут внутрь или	Рецидивы возникают у 85–90% пациентов. При отсутствии
		в/в до 400 мг/сут в	поддерживающей терапии рецидивы в течение года наблю-
		течение 14–21 дня	даются более чем у 80% пациентов.
			Может возникнуть необходимость в поддерживающей терапии
	Профилактика (поддер-	100–200 мг внутрь 1 раз
			для профилактики рецидивов кандидозного эзофагита, однако
	живающая терапия)	в сутки	она значимо повышает риск формирования резистентности к
			флуконазолу.
	Вагинит	150 мг однократно	Ответ на терапию наблюдается в 90–100% случаев при отсут-
	Профилактика*	Множественные реци-	ствии ВИЧ-инфекции.
		дивы: флуконазол	Предпочтительнее применять азолы местно.
		150 мг еженедельно
	КРИПТОКОККОЗ (см. стр. 362–365)
	Неменингеальный, ост-	400 мг/сут внутрь или	Флуконазол рекомендован IDSA как препарат выбора в комби-
	рое течение	амфотерицин B + флу-	нации с флуцитозином (100 мг/кг/сут) при криптококковой
		цитозин*	пневмонии (CID 2000; 3:710)
	Менингит
	Острое течение	400–800 мг/сут внутрь в	В острой фазе назначают амфотерицин В (препарат выбора) в
		течение 10–12 недель, с	течение 2 недель (CID 2000; 30:710). При легкой и умеренной
		переходом на схему под-	степени тяжести в качестве альтернативы можно назначить
		держивающей терапии	флуконазол 400–800 мг/сут в течение 10–12 недель ± флуци-
			тозин (100 мг/кг/сут в течение 6 недель)
	Фаза консолидации	400 мг внутрь х1 раз в
	(после индукционной	сутки в течение 8 не-	Продолжать поддерживающую терапию до восстановления им-
	терапии	дель, с переходом на
			мунной системы (количество лимфоцитов CD4 стабильно выше
	амфотерицином В)*	схему поддерживающей
		терапии	100–200 мкл-1 в течение >6 месяцев)
	Поддерживающая	200 мг внутрь х1 раз в
	терапия*	сутки
	КОКЦИДИОИДОМИКОЗ (см. стр. 360–362)
	Менингит*	400–800 мг в/в или	Препарат выбора для лечения менингеальной формы
		внутрь
	Неменингеальные формы
	Острое течение	400–800 мг внутрь х1	Обычно предпочтение отдается амфотерицину В, за исключе-
		раз в сутки	нием легких форм заболевания*
	Поддерживающая	400 мг внутрь х1 раз в	Считается, что итраконазол не уступает по эффективности
	терапия*	сутки
	ГИСТОПЛАЗМОЗ (см. стр. 376–378)
	Лечение	800 мг/сут	Препараты выбора: амфотерицин В и итраконазол

* Препарат выбора (клинические стандарты DHHS 2008 года по лечению ОИ)

ФЛУЦИТОЗИН (Flucytosine, 5-FC)

ТОРГОВОЕ НАЗВАНИЕ: Анкобон (ICN Pharm221aceuticals) или непатентованное ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы 250 мг — 6,40 долл.; 500 мг — 12,38 долл. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: по химической структуре близок к фторурацилу

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И ДОЗЫ: см. стр. 362. Применяется с амфотерицином В или флуконазолом для лечения тяжелых форм криптококкоза. В клинических стандартах IDSA (CID 2000; 30:710) рекомендуется лечить криптококковый менингит комбинацией амфотерицина В и флуцитозина в дозе 100 мг/кг/сут, разделенной на 4 приема, в течение ≥2 недель. Эта рекомендация основана на результатах нескольких исследований, которые продемонстрировали преимущество данной схемы по сравнению с монотерапией амфотерицином В — уменьшение частоты рецидивов и более быстрое исчезновение возбудителя из СМЖ (N Engl Med 1997; 337:15; N Engl Med 1992; 326:83; Ann Intern Med 1990; 113:183; JID 1992; 165:960; CID 1999; 28:291). Комбинация амфотерицина и флуцитозина оказывает синергическое действие в отношении Cryptococcus in vitro и in vivo (Antimicrob Ag Chemother 2006; 50:113). Комбинация

236	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

флуконазола и флуцитозина также эффективна, однако токсичность высоких доз флуцитозина ограничивает его применение (CID 1994; 19:741; JID 1992; 165:960). Комбинация флуконазола и флуцитозина может также применяться для лечения неменингеальных форм криптококкоза (CID 2000; 30:710). Нейтропения и тромбоцитопения являются относительными противопоказаниями к терапии флуцитозином. Результаты многочисленных исследований подтвердили, что «амфотерицин В + флуцитозин в течение 14 дней» — наиболее эффективная схема индукционной терапии при исходно высокой концентрации возбудителя микоза (CID 2008; 3:e2870).

§Доза: 25 мг/кг внутрь каждые 6 часов (100 мг/кг/сут).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: >80%.

§Т1/2: 2,4–4,8 часа.

§Выведение: 63–84% выделяется в неизмененном виде с мочой.

§Проникновение в ЦНС: 80% от уровня в сыворотке крови.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности: при клиренсе креатинина >50мл/мин

— 25,0 мг/кг каждые 6 часов; 10–50 мл/мин — 25 мг/кг каждые 12–24 часа; <10 мл/мин — 25 мг/кг каждые 24 часа (применять при тщательном контроле показателей клинического анализа крови и уровня флуцитозина в сыворотке крови).

§Наблюдение за уровнем препарата в сыворотке крови (мониторинг терапевтических концентраций): измерять сывороточную концентрацию спустя 2 часа после приема препарата внутрь; необходимо достичь пикового уровня 50–100 мкг/мл.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ: дозозависимые лейкопения и тромбоцитопения, особенно при концентрациях препарата в крови >100 мкг/мл и одновременном применении других препаратов, угнетающих кроветворение, а также у больных с почечной недостаточностью, которая может возникать вторично на фоне сопутствующей терапии амфотерицином В; расстройства ЖКТ; сыпь; гепатит; периферическая нейропатия.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ: с препаратами, угнетающими кроветворение (например, AZT, ганцикловиром, пириметамином, интерфероном). Не назначать одновременно или применять с осторожностью.

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С. В исследованиях на животных выявлен тератогенный эффект; исследования с участием людей не проводились. Противопоказан при беременности, за исключением случаев тяжелого или угрожающего жизни системного микоза после первого триместра.

ФТОРХИНОЛОНЫ (Fluoroquinolones)

Таблица 5.40. Основные препараты класса фторхинолонов

	Ципрофлоксацин	Левофлоксацин	Моксифлоксацин
	Ципро	Левахин	Авелокс
Форма для приема внутрь	+	+	+		препаратов
Форма для в/в введения	+	+	+
Цена (СОЦ) формы для приема внутрь	6,42 долл. (500 мг)	12,28 долл. (таб. 500 мг)	12,25 долл. (таб. 400 мг)
	12,84 долл./сут
Т1/2	3,3 часа	6,3 часа	12 часов
Т1/2 при почечной недостаточности	8 часов	35 часов	12 часов		лекарственных
Режим дозирования (прием внутрь)	250–750 мг х2 раза в	500–750 мг х1 раз в	400 мг х1 раз в сутки
Биодоступность при приеме внутрь	65%	99%	90%
Активность in vitro*
P. aeruginosa	+++ (60–80%)	++	+
S. pneumoniae	+	++	++
Микобактерии	++	++	+++
Анаэробы	—	+	++
					Описание
	сутки	сутки
ляются прием 1 раз в сутки, хорошая переносимость и активность в отношении S. pneumoniae, включая >98% пенициллин-рези-
* Все фторхинолоны активны в отношении большинства Enterobacteriaceae, возбудителей бактериальных энтеритов (за исключением
C. jejuni и C. difficile), метициллин-чувствительных S. aureus, Neisseria spp., а также возбудителей заболеваний легких, в том числе
S. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae, Legionella и M. pneumoniae. Основными преимуществами новых фторхинолонов яв-
стентных штаммов (Antimicrob Ag Chemother 2002; 46:265). Недавно было установлено, что терапия препаратами данного класса					5

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

237

5 Описание лекарственных препаратов

способна спровоцировать развитие вызванной Clostridium difficile диареи (колита) (NEJM 2005; 353:2433; NEJM 2005; 353:2442, NEJM 2005; 353:2503). Другие побочные эффекты, характерные для всех препаратов данного класса, включают удлинение интервала QT у больных, которые получают препараты, замедляющие сердечную проводимость (макролиды, антиаритмические препараты классов IA и III); разрывы сухожилий (риск увеличивается с возрастом и при приеме стероидов); токсическое действие на ЦНС, включая судорожные припадки. Все рассматриваемые препараты противопоказаны лицам моложе 18 лет и беременным. Двухвалентные и трехвалентные катионы снижают абсорбцию, поэтому не рекомендуется принимать одновременно с антацидными препаратами, содержащими Mg2+ или Al3+, сукралфатом, Fe2+, Zn2+ и диданозином в лекарственных формах, содержащих буферные вещества; принимать фторхинолоны следует за 2 часа до приема препаратов и продуктов питания, содержащих катионы. Беспокойство вызывает нерационально широкое применение препаратов данного класса и формирование резистентных штаммов, особенно таких возбудителей, как P. aeruginosa, S. pneumoniae, S. aureus, C. jejuni, N. gonorrheae, C difficile и Salmonella.

ФЛУОКСЕТИН (Fluoxetine)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Прозак и Прозак Уикли (Eli Lilly) или непатентованное.

ФОРМЫ ВЫПУСКА И ЦЕНЫ: капсулы: 10 мг — 2,60 долл., 20 мг — 2,67 долл., 40 мг — 5,06 долл.; раствор 20 мг/5 мл — 118 долл. за флакон 120 мл.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА ПРЕПАРАТОВ: антидепрессант класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС). К этому классу относятся также препараты

Паксил, Золофт, Целекса и Лексапро.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ И РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ

§Большое депрессивное расстройство: 10–40 мг/сут, обычно препарат принимают 1 раз в сутки утром. Лечебный эффект развивается через 2–6 недель. Для ослабленных больных может быть достаточно 5–10 мг/сут. Прозак Уикли: 90 мг один раз в неделю.

§Обсессивно-компульсивное расстройство: 20–80 мг/сут.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

§Биодоступность: 60–80%.

§Т1/2: 7–9 дней для норфлуоксетина (активный метаболит)

§Выведение: метаболизируется в печени до норфлуоксетина; флуоксетин выводится с мочой.

§Коррекция дозы при почечной недостаточности: не требуется.

§Коррекция дозы при циррозе: увеличивается период полувыведения — снизить дозу.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. В первые 2–6 недель приема препарата токсичное действие может не проявляться. Расстройства ЖКТ (анорексия, потеря веса, тошнота) — 20%; тревога, возбуждение, бессонница, сексуальные дисфункции — 20%; менее распространенные эффекты

— головная боль, тремор, сонливость, сухость во рту, потливость, диарея, острая дистония, акатизия (непреодолимое стремление к перемене положения тела, постоянному движению).

ПРИМЕЧАНИЕ: в описаниях отдельных случаев высказывались предположения о наличии связи с суицидальными мыслями, однако при повторном анализе данных не было выявлено значимых различий по сравнению с лечением другими антидепрессантами или плацебо (J Clin Psychopharmacol 1991; 11:166). Тем не менее, FDA потребовала от производителей СИОЗС включить в аннотации к препаратам предупреждение о том, что при приеме этих препаратов повышается риск суицида.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

§Ингибиторы МАО (моноаминоксидазы): лечение флуоксетином следует начинать не ранее чем через 14 дней после отмены ингибитора МАО, а ингибитор МАО следует назначать не ранее чем через 5 недель после отмены флуоксетина (из-за риска развития серотонинергического синдрома).

§Препарат ингибирует изоферменты системы цитохрома P450 (2D6 >2C9; 1A2 >3A4) и служит субстратом для изоферментов 2C9 и 2D6, поэтому может повышать уровни трициклических антидепрессантов (дезипрамина, нортриптилина и т. п.), фенитоина, дигоксина, кумадина, терфенадина (желудочковые аритмии; нежелательно назначать одновременно), SQV, астемизола (нежелательно назначать одновременно), теофиллина, тиоридазина (нежелательно назначать одновременно), мезоридазина (противопоказано), галоперидола, карбамазепина и пимозида (противопоказано).

238	2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

§Ритонавир: сообщалось о случаях развития серотонинергического синдрома (AIDS; 15:1281).

§Линезолид: не назначать одновременно. Может повысить риск развития серотонинергического синдрома. Прием флуоксетина или другого СИОЗС прекращают за 14 дней до начала приема линезолида (CID 2006; 42:1578), хотя, по мнению некоторых специалистов, интервал между приемами этих препаратов может быть меньше вследствие более короткого периода вымывания СИОЗС (CID 2006; 43:180).

БЕРЕМЕННОСТЬ: категория С.

ФЛУРАЗЕПАМ (Flurazepam) — см. Бензодиазепины (стр. 180)

ФОСАМПРЕНАВИР (Fosamprenavir, FPV)

ТОРГОВЫЕ НАЗВАНИЯ: Лексива (GlaxoSmithKline) в Европе; Телзир (Glaxo) ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ГРУППА: ингибитор протеазы (пролекарство ампренавира)

ПРОГРАММА ПОМОЩИ ПАЦИЕНТАМ: 800-722-9294

ФОРМЫ ВЫПУСКА, РЕЖИМЫ ДОЗИРОВАНИЯ И ЦЕНЫ

§Формы выпуска: таблетки 700 мг

§Режимы дозирования: четыре режима дозирования одобрены FDA

úFPV (без усиления ритонавиром) — 1400 мг х2 раза в сутки (только ранее не получавшим ИП пациентам)

úFPV/r 1400/100 мг х1 раз в сутки (только ранее не получавшим ИП пациентам)

úFPV/r 1400/200 мг х1 раз в сутки (только ранее не получавшим ИП пациентам)

úFPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки (как не получавшим, так и получавшим ИП пациентам)

§Ранее получавшим ИП взрослым пациентам

úFPV/r 700/100 мг х2 раза в сутки

§СОЦ: 765,16 долл. в месяц (1400 мг х2 раза в сутки)

	ЗАВИСИМОСТЬ ОТ ПРИЕМА ПИЩИ: значимое влияние пищи на всасывание препарата от-
	сутствует.
	EFV: в комбинации с эфавирензом применять FPV/r. При режиме приема препаратов 1 раз в
	сутки увеличить суточную дозу ритонавира до 300 мг/сут (FPV/r 1400/300 мг х1 раз в сутки).
	ПОЧЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: стандартные дозы.
	ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ. 5–8 баллов по шкале Чайлда-Пью: FPV без усиления
	ритонавиром, 700 мг х2 раза в сутки; >8 баллов: не назначать FPV.
	УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ: при комнатной температуре, не превышающей 25°C или 77°F.
	КРУПНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
	§ Исследование KLEAN (Lancet 2006; 368:476) — крупное сравнительное клиническое ис-	препаратов
	следование FPV/r (2 раза в сутки) и LPV/r (2 раза в сутки) с участием пациентов, ранее не
	получавших АРТ. Через 48 недель терапии в обеих группах были получены практически
	одинаковые значения всех важных конечных точек исследования: снижения вирусной на-
	грузки до уровня <50 копий/мл (66% и 65% соответственно), прироста количества лим-
	фоцитов CD4, частоты прекращения терапии из-за побочных эффектов (12% и 10% соот-	лекарственных
	ветственно), изменения уровней липидов в крови на фоне терапии, частоты возникновения
	лекарственной устойчивости к принимаемым препаратам. (Примечание: в этом исследо-
	вании применялся LPV/r в желатиновых капсулах; сейчас существует новая форма выпуска
	LPV/r, которая значительно лучше переносится пациентами.)
	§ Результаты клинического исследования SOLO показали, что FPV/r, принимаемый 1 раз в
	сутки, не уступает по эффективности нелфинавиру, принимаемому 2 раза в сутки (AIDS	Описание
	выявило, что у 139 (66%) пациентов спустя 120 недель после завершения исследования ви-
	2004; 18:1529). В исследовании NEAT было продемонстрировано превосходство не уси-
	ленного ритонавиром FPV по сравнению с NFV (JAIDS 2004; 35:22). Последующее длитель-
	ное наблюдение за подгруппой из 211 человек, продолживших прием FPV/r х1 раз в сутки,
	русная нагрузка сохранялась на уровне ниже 50 копий/мл (Clin Ther 2006; 28:745).	5

2009 © Джон Бартлетт. Все права сохраняются.

239