4.3. Разнообразие генов устойчивости к антибиотикам

Общее число генов, кодирующих устойчивость к антибиотикам и описанных к настоящему времени, неизвестно. По-видимому, оно исчисляется несколькими сотнями. Например, одних только генов устойчивости к тетрациклинам было охарактеризовано более 30 (Chopra & Roberts, 2001), а генов, определяющих устойчивость к макролидным антибиотикам (эритромицину, олеандомицину, линкомицину, стрептограмину) – более 40 (Roberts et al., 1999). Трудности в определении числа генов устойчивости в первую очередь возникают из-за того, что, практически идентичным генам часто присваивают разные обозначения, в особенности тогда, когда разные группы исследователей независимо выделяют их из разных бактерий. Эта ситуация в последние годы постепенно исправляется благодаря специально проводимым работам по систематизации генов устойчивости различных групп и разработке новой номенклатуры (Roberts et al., 1999; Chopra & Roberts, 2001; Shaw et al., 1993).

В настоящее время в качестве основных методов идентификации генов используют методы ДНК-ДНК гибридизации, ПЦР-амплификации и секвенирования. Разработаны наиболее объективные критерии определения родственных отношений генов и их принадлежности к одному классу (семейству): два или более генов рассматривают в качестве близкородственных, когда их белковые продукты содержат 80% и более идентичных аминокислот и относят к различным классам (семействам), если содержание идентичных аминокислот в белках составляет 79% и менее (Roberts et al., 1999; Chopra & Roberts, 2001). Использование этих критериев позволяет идентифицировать как ранее описанные, так и вновь обнаруженные гены клинических и природных штаммов бактерий, а также выявлять случаи горизонтального переноса генов между неродственными бактериями (Werner et al., 2001; Nandi et al., 2004).

Следует отметить, что результаты сравнительного анализа структуры большого числа белков, характеризующихся сходным механизмом действия, позволяют сделать вывод об очень древнем происхождении соответствующих генов (Shaw et al., 1993).

Список цитированной литературы

1. Alekshun M., Levy S., 2007. Molecular Mechanisms of Antibactial Multidrug Resistance. Cell. 128: 1037 – 1050.

2. Biswas S., Raoult D., Rolain J.-M., 2008. A bioinformatic approach to understanding antibiotic resistance in intracellular bacteria through whole genome analysis. Int. J. Antimicrob. Agents 32: 207-220.

3. Chopra I., Roberts M. 2001. Tetracycline antibiotics: mode of action, applications, molecular biology, and epidemiology of bacterial resistance. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 65: 232-260.

4. Courvalin P. 2006. Vancomycin resistance in gram-positive cocci. Clin Infect Dis. 42 (Suppl 1): S25-34.

5. Davies J. 1994. Inactivation of antibiotics and the dissemination of resistance genes. Science 264: 375-382.

6. Delcour A., 2009. Outer membrane permeability and antibiotic resistance. Biochimica et Biophysica Acta. 1794: 808–816.

7. Evers S., Quintiliani R., Courvalin P. 1996. Genetics of glycopeptide resistance in enterococci. Microb Drug Resist. 2: 219-23.Fernández L., Breidenstein Elena B.M., Hancock Robert E.W. 2011. Creeping baselines and adaptive resistance to antibiotics. Drug Res. Updat. 14: 1 – 21

8. Hegde S., Vetting M., Roderick S., Mitchenall L., Maxwell A., Takiff H., Blanchard J. 2005. A fluoroquinolone resistance protein from Mycobacterium tuberculosis that mimics DNA. Science 308: 1480-1483.

9. Hooper D. 2000. Mechanisms of action and resistance of older and newer fluoroquinolones. Clin. Infect. Dis. Suppl 2: S24-28.

10. Khrapunov S., Brenowitz M. 2011. Stability, denaturation and refolding of Mycobacterium tuberculosis MfpA, a DNA mimicking protein that confers antibiotic resistance. Biophys. Chem. 159: 33-40.

11. Kohanski M., Dwyer D., Collins J., 2010. How antibiotics kill bacteria: from targets to networks. Nat. Rev. Microbiol. 8: 423 – 435.

12. Kumar A., Schweizer H., 2005. Bacterial resistance to antibiotics: active efflux and reduced uptake. Adv. Drug Deliv. Rev., 57: 1486 – 1513.

13. Li X.-Z., Nikaido H., 2010. Efflux Mediated Resistance in Bacteria: an Update. Drugs, 69(12): 1555 – 1623.

14. Marquez B., 2005. Bacterial efflux systems and efflux pumps inhibitors. Biochimie 87: 1137 – 1147.

15. Mingeot-Leclercq M.-P., Glupczynski Y., Tulkens P.M. 1999. Aminoglycosides: activity and Resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 43: 727-737.

16. Montero C., Mateu G., Rodriguez R., Takiff H. 2001. Intrinsic resistance of Mycobacterium smegmatis to fluoroquinolones may be influenced by new pentapeptide protein MfpA. Antimicrob. Agents Chemother. 45: 3387 – 3392.

17. Nandi S., Maurer J.J., Hofacre C., Summers A.O. 2004. Gram-positive bacteria are a major reservoir of class 1 antibiotic resistance integrons in poultry litter. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101: 7118-7122.

18. Nikaido H. 2001. Preventing drug access to targets: cell surface permeability barriers and active efflux in bacteria. Seminars in Cell & Developmental Biology 12: 215-223.

19. Nikaido H. 2003. Molecular basis of bacterial outer membrane permeability revisited. Microbiol. Mol. Biol. Reviews 67: 593-656.

20. Nikaido H. 2009. Multidrug resistance in bacteria. Annu Rev Biochem. 78: 119-146.

21. Poehlsgaard J., Douthwaite S. 2005. The bacterial ribosome as a target for antibiotics. Nat. Rev. Microbiol. 3: 870 – 880.

22. Queenan A., Bush K. 2007. Carbapenemases: the versatile β-lactamases. Clin. Microbiol. Rev. 20: 440-458

23. Ramirez M., Tolmasky M. 2010. Aminoglycoside modifying enzymes. Drug Res. Updat. 13: 151 – 171.

24. Roberts M., Sutcliffe J., Courvalin P., Jensen L., Rood J., Seppala E. 1999. Nomenclature for macrolide and macrolide-lincosamide-streptogramin B resistance determinants. Antimicrob. Agents Chemother. 43: 2823-2830.

25. Shaw K., Rather P., Hare R., Miller G. 1993. Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relationships of the aminoglycoside-modifying enzymes. Microbiol. Rev. 57: 138-163.

26. Singh M., Dominy B. 2012. The evolution of cefotaximase activity in the TEM β-lactamase. J. Mol. Biol. 415: 205 – 220.

27. Spratt B. 1994. Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science. 264: 388-393.

28. van Hoek A., Mevius D., Guerra B., Mullany P., Roberts A., Aarts H. 2011. Acquired antibiotic resistance genes: an overview. Front. Microbiol. 2: Аrticle 203.

29. Werner G., Hilderbrandt B., Witte W. 2001. Aminoglycoside-streptothricin resistance gene cluster aadE-sat4-aphA-3 disseminated among multiresistant isolates of Enterococcus faecium. Antimicrob. Agents Chemother. 45: 3267-3269.

30. Wright G., 2005. Bacterial resistance to antibiotics: enzymatic degradation and modification. Adv. Drug Delivery, 57: 1451 – 1470.

31. Zgurskaya H.I., 2002. Molecular analysis of efflux pump-based antibiotic resistance. Int. J. Med. Microbiol., 292: 95 – 105.

8