23. Общие механизмы повреждения клетки. Специфические и неспецифические проявления повреждения клетки. Обратимые и необратимые повреждения клетки.

МЕХАНИЗМЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ КЛЕТОК

К наиболее важным механизмам клеточной альтерации относятся:

♦ расстройства энергетического обеспечения клетки;

♦ повреждение мембран и ферментов;

♦ активация свободнорадикальных и перекисных процессов;

♦ дисбаланс ионов и воды;

♦ нарушения в геноме или экспрессии генов;

♦ расстройства регуляции функций клеток.

Расстройства энергетического обеспечения клетки

Энергоснабжение клетки может расстраиваться на этапах ресинтеза, транспорта и утилизации энергии АТФ. Главная причина расстройств - гипоксия (недостаточное снабжение клеток кислородом и нарушение биологического окисления).

•  Ресинтез АТФ нарушается в результате дефицита кислорода и субстратов метаболизма, снижения активности ферментов тканевого дыхания и гликолиза, а также повреждения и разрушения митохондрий (в которых осуществляются реакции цикла Кребса и со- пряжённый с фосфорилированием АДФ перенос электронов к молекулярному кислороду).

•  Транспорт энергии. Заключённая в макроэргических связях энергия АТФ поступает к эффекторным структурам (миофибриллы, ион-

ные насосы и др.) с помощью АДФ-АТФ-транслоказы и КФК. При повреждении этих ферментов или мембран клеток нарушается функция эффекторных структур.

•  Утилизация энергии может быть нарушена преимущественно за счёт уменьшения активности АТФаз (АТФаза миозина, Na+K+-АТФаза плазмолеммы, протонная и калиевая АТФаза, Са²+-АТФаза и др.), КФК, адениннуклеотидтрансферазы.

Повреждение мембран

Повреждение клеточных мембран происходит за счёт следующих процессов:

•  Активация гидролаз. Под влиянием патогенных факторов активность мембраносвязанных, свободных (солюбилизированных) и лизосомальных липаз, фосфолипаз и протеаз может значительно увеличиться (например, при гипоксии и ацидозе). В результате фосфолипиды и белки мембран подвергаются гидролизу, что сопровождается значительным повышением проницаемости мембран.

•  Расстройства репарации мембран. При воздействии повреждающих факторов репаративный синтез альтерированных или утраченных мембранных макромолекул (а также их синтез de novo) подавляется, что приводит к недостаточному восстановлению мембран.

•  Нарушения конформации макромолекул (их пространственной структуры) приводит к изменениям физико-химического состояния клеточных мембран и их рецепторов, что приводит к искажениям или потере их функций.

•  Разрыв мембран. Перерастяжение и разрывы мембран набухших клеток и органоидов в результате их гипергидратации (следствие значительного увеличения осмотического и онкотического давления) - важный механизм повреждения мембран и гибели клетки.

•  Свободнорадикальные и перекисные реакции - в норме это необходимое звено транспорта электронов, синтеза Пг и лейкотриенов, фагоцитоза, метаболизма катехоламинов и др. В свободнорадикальные реакции вовлекаются белки, нуклеиновые кислоты и, особенно, липиды, учитывая наличие большого их числа в мембранах клеток (свободнорадикальное перекисное окисление липидов - СПОЛ). При действии патогенных факторов генерация свободных радикалов и СПОЛ значительно возрастает, что усиливает повреждение клеток.

♦ Этапы СПОЛ: образование активных форм кислорода - генерация свободных радикалов органических и неорганических веществ - продукция перекисей и гидроперекисей липидов.

Активные формы кислорода - ❖ синглетный (Ό₂) ❖ супероксидный радикал (O₂^-)

❖ пероксид водорода (H₂O₂) ❖ гидроксильный радикал (OH^-).

♦ Прооксиданты и антиоксиданты. Интенсивность СПОЛ регулируется соотношением активирующих (прооксидантов) его и подавляющих (антиоксидантов) факторов.

❖ Прооксиданты - легко окисляющиеся соединения, нейтрализующие свободные радикалы (нафтохиноны, витамины A и D, восстановители - НАДФH₂, НАДH₂, липоевая кислота, продукты метаболизма Пг и катехоламинов).

❖ Антиоксиданты - вещества, ограничивающие или даже прекращающие свободнорадикальные и перекисные реакции (ретинол, каротиноиды, рибофлавин, токоферолы, маннитол, супероксиддисмутаза, каталаза).

♦ Детергентные эффекты амфифилов. В результате активации липопероксидных реакций и гидролаз накапливаются гидроперекиси липидов, свободные жирные кислоты и фосфолипиды- амфифилы (вещества, способные фиксироваться как в гидрофобной, так и в гидрофильной зоне мембран). Это ведёт к формированию обширных амфифильных кластеров (простейшие трансмембранные каналы), микроразрывам и разрушению мембран.

Дисбаланс ионов и воды

Внутриклеточная жидкость содержит примерно 65% всей воды организма и характеризуется низкими концентрациями Na+ (10 ммоль/л), Cl^- (5 ммоль/л), HCO₃^- (10 ммоль/л), но высокой концентрацией K+ (150 ммоль/л) и PO₄^3- (150 ммоль/л). Низкая концентрация Na+ и высокая концентрация K+ обусловлены работой Na+,K+-АТФазы, выкачивающей Na⁺ из клеток в обмен на K⁺. Клеточный дисбаланс ионов и воды развивается вслед за расстройствами энергетического обеспечения и повреждением мембран.

К проявлениям ионного и водного дисбаланса относятся: ❖ изменение соотношения отдельных ионов в цитозоле; ❖ нарушение трансмембранного соотношения ионов; ❖ гипергидратация клеток; ❖ гипогидратация клеток; ❖ нарушения электрогенеза.

•  Изменения ионного состава обусловлены повреждениями мембранных АТФаз и дефектами мембран. Так, вследствие нарушения работы Na+,K+-АТФазы происходит накопление в цитозоле избытка Na+ и потеря клеткой K⁺.

•  Осмотическое набухание и осмотическое сморщивание клеток. Состояние клеток при изменении осмотичности рассмотрено на рис. 4-3.

•  Гипергидратация. Основная причина гипергидратации повреждён- ных клеток - повышение содержания Na⁺, а также органических веществ, что сопровождается увеличением в них осмотического давления и набуханием клеток. Это сочетается с растяжением и

• микроразрывами мембран. Такая картина наблюдается, например, при осмотическом гемолизе эритроцитов (рис. 4-3). Гипогидратация клеток наблюдается, например, при лихорадке, гипертермии, полиурии, инфекционных заболеваниях (холере, брюшном тифе, дизентерии). Эти состояния ведут к потере организмом воды, что сопровождается выходом из клеток жидкости, а также органических и неорганических водорастворимых соединений.

•  Нарушения электрогенеза (изменения характеристик мембранного потенциала - МП и потенциалов действия - ПД) имеют существенное значение, поскольку они нередко являются одним из важных признаков наличия и характера повреждения клеток. Примером могут служить изменения ЭКГ при повреждении клеток миокарда, электроэнцефалограммы при патологии нейронов головного мозга, электромиограммы при изменениях в мышечных клетках.

Генетические нарушения

Изменения в геноме и экспрессии генов - существенный фактор повреждения клетки. К таким нарушениям относятся мутации, дерепрессии и репрессии генов, трансфекции, нарушения митоза.

•  Мутации (так, мутация гена инсулина приводит к развитию сахарного диабета).

•  Дерепрессия патогенного гена (дерепрессия онкогена сопровождается трансформацией нормальной клетки в опухолевую).

•  Репрессия жизненно важного гена (подавление экспрессии гена фенилаланин 4-монооксигеназы обусловливает гиперфенилаланинемию и развитие олигофрении).

•  Трансфекция (внедрение в геном чужеродной ДНК). Например, трансфекция ДНК вируса иммунодефицита приводит к возникновению СПИДа.

•  Нарушения митоза (так, деление ядер эритрокариоцитов без деления цитоплазмы наблюдается при мегалобластных анемиях) и мейоза (нарушение расхождения половых хромосом ведёт к формированию хромосомных болезней).

ПРОЯВЛЕНИЯ ПОВРЕЖДЕНИЙ КЛЕТОК

Любое повреждение клетки вызывает в ней разной степени выраженности специфические и неспецифические изменения. Специфические изменения развиваются при действии определённого патогенного фактора на различные клетки или в определённых видах клеток при действии разных повреждающих агентов.

•  Патогенные факторы, вызывающие специфические изменения в различных клетках: осмотическое давление, разобщители, гиперальдостеронемия и др.

♦ Осмотическое давление. Повышение осмотического давления в клетке всегда сопровождается её гипергидратацией, растяжением мембран и нарушением их целостности (феномен «осмотическая деструкция клеток»).

♦ Разобщители. Под влиянием разобщителей окисления и фосфорилирования (например, высших жирных кислот - ВЖК или Ca²+) снижается или блокируется сопряжение этих процессов и эффективность биологического окисления.

♦ Гиперальдостеронемия. Повышенное содержание в крови и интерстиции альдостерона ведёт к накоплению в клетках Na+.

•  Группы клеток, реагирующие специфическими изменениями на действие различных повреждающих агентов:

♦ Мышечные элементы на влияние разнообразных патогенных факторов значительной силы реагируют развитием их контрактуры.

♦ Эритроциты при различных повреждениях подвергаются гемолизу с выходом Hb.

Неспецифические изменения (стереотипные, стандартные) развиваются при повреждении различных видов клеток и действии на них широкого спектра патогенных агентов. Примеры: ацидоз, чрезмерная активация свободнорадикальных и перекисных реакций, денатурация молекул белка, повышение проницаемости клеточных мембран, дисбаланс ионов и воды, снижение эффективности биологического окисления.