Методические руководства кафедры / Ревматология / 06 Подагра и иные обменные артропатии

виде как моно-, так и комбинированной терапии.

Общие механизмы действия антирезорбтивных агентов по уменьшению риска переломов направлены на снижение костной резорбции и повышение образования новой кости. При этом сохраняется или повышается количество костной массы, повышается МПК, снижается повышенный обмен, снижается кортикальная порозность, поддерживается жизнеспособность остеоцитов. Лечение способствует сохранению трабекул и снижению механического стресса. Считают, что повышение МПК в позвоночнике на 8% или бедре на 5% снижает риск переломов позвонков примерно на 50%, непозвоночных переломов на 35%. Ряд препаратов не дает высокого прироста МПК, хотя снижает частоту переломов. Полагают, что антирезорбтивные лекарства, которые не повышают или мало повышают МПК, вместе с тем снижают риск переломов приблизительно на 20—25%, вероятно, за счет уменьшения резорбции.

Патогенетическая терапия остеопороза включает препараты, замедляющие костную резорбцию:

1.Бисфосфонаты (алендронат, ризедронат, акласта);

2.Кальцитонины (миакальцик);

3.Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (СМЭР) - ралоксифен;

4.Эстрогены (эстрадиол), прогестагены и тканевые регуляторы эстрогенной активности (тиболон);

5.Медикаменты, преимущественно усиливающие костеобразование (ПТГ – «Терипаратид», фториды – «Фторид натрия», «Монофторфосфат натрия», анаболические стероиды, андрогены, соли стронция – «Бивалос», гормон роста – «Соматотропин»);

6.Средства, оказывающие многостороннее действие на костную ткань (витамин D и его активные метаболиты – «КальцийD3Никомед», «Альфакальцидиол», «Кальцитриол»; оссеин-гидроксиапатитный комплекс

– «Остеогенон»).

Сэтих позиций по мере накопления доказательств эффективности и переносимости отдельных лекарственных препаратов в слепых, как правило, многоцентровых РКИ, порядок расположения лекарств может меняться. В настоящее время первую линию лечения остеопороза занимают бисфосфонаты, высокая эффективность которых и удовлетворительная переносимость хорошо доказаны.

1. Бисфосфонаты2

Бисфосфонаты рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении остеопороза. Механизм действия бисфосфонатов можно представить следующим образом:

физико-химическое связывание с гидроксиапатитом на резорбтивной поверхности;

прямое действие на остеокласты, приводящее к нарушению их метаболизма и функциональной активности, индукции их апоптоза и, как следствие, подавлению костной резорбции;

стимуляция образования новой кости.

Способность бисфосфонатов подавлять патологическую резорбцию костной ткани

истимулировать образование кости определяет их лечебное действие при остеопорозе. В России зарегистрированы препараты алендронат (фосамакс - азотсодержащий бисфосфонат) и ризедронат (актонель).

а). Алендронат

Алендронат обеспечивавет прирост массы кости (на 6,8 - 7,4% в позвоночнике и на

2 Применяемые за рубежом препараты из этой гуппы «Ризедронат» (Актонель) и «Ксидефон» в РФ не используются.

4,1 - 4,3% в бедре), её минеральной плотности (от 5,4% в шейке бедра до 13,7% в позвоночнике), снижает частоту и риск переломов (на 47%, в бедре — на 51—56%, в предплечье — на 48%, прогрессирование деформаций позвонков уменьшалось у 64% больных).

Алендронат назначают по 70 мг 1 раз в неделю либо по 10 мг ежедневно, за 30 мин до еды или спустя 2 ч после завтрака, запивая простой водой (полный стакан), а также сохраняя вертикальное положение тела в течение получаса после приема для лучшего прохождения таблетки через пищевод, в течение 3—5 лет, однако точная длительность терапии не определена.

До начала лечения алендронатом должны быть скорректированы гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена.

Нежелательные явления со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта (эзофагит, эрозии, геморрагии, рефлюкс, гастрит, язва желудка и др.) отмечались в меньшей степени при приеме 70 мг алендроната.

Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, заболевания пищевода (например, ахалазия или стриктура). Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта (при снижении клиренса ниже 35 мл/мин препарат следует назначать с осторожностью).

Остеопороз у мужчин

Алендронат показал значительный прирост МПК и уменьшение переломов позвонков у мужчин с остеопорозом. У мужчин с первичным остеопорозом наблюдалась высокая терапевтическая эффективность алендроната: прирост МПК в позвоночнике в конце 3-го года исследования составил 8,8%, в шейке бедра — 4,2%, однако данных по переломам нет.

Глюкокортикоидный остеопороз

Алендронат является препаратом первой линии профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза. Назначение алендроната в дозе 5 и 10 мг в сутки по сравнению с плацебо позволяет увеличить МПК позвоночника, большого вертела и шейки бедра. Препарат эффективен при назначении женщинам как до, так и после наступления менопаузы, а также мужчинам.

Комбинированная терапия

Эффект комбинации алендроната и заместительной гормональной терапии (ЗГТ). Комбинация алендроната и эстрадиола у женщин в постменопаузе оказывает положительное действие на МПК и маркеры остеопороза.

Комбинация алендроната (10 мг) и ралоксифена (60 мг) показала большую эффективность в отношении МПК поясничного отдела позвоночника и бедра, снижения маркеров костного ремоделирования по сравнению с монотерапией, однако эффективность этой комбинации в отношении переломов неизвестна.

б). Золедроновая кислота (Акласта)

Акласта – представитель класса аминобисфосфонатов. Подавляет активность остеокластов и резорбцию костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтетаза. Вводится внутривенно капельно, не менее чем за 15 минут (5 мг безводного вещества в 100 мл прилагаемого растворителя), 1 раз в год.

При применении Акласты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом отмечается увеличение МПК поясничных позвонков, бедренной кости и её шейки, дистального отдела лучевой кости на 6,9%, 6%, 5% и 3% соответственно, а также снижение риска вертебральных переломов на 70% к концу 3 года лечения, развития одного и более новых/повторных переломов и умеренных/тяжелых переломов

на 60-70%, а также уменьшение риска невертебральных переломов на 33%.3 Побочные эффекты (общие, местные, системные реакции) имеют место в 0,7-

18,1% случаев (см. инструкцию по применению).

Не рекомендуется применять при клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

2. Кальцитонин4

Кальцитонин - полипептидный гормон парафолликулярных клеток щитовидной железы оказывает гипокальциемический и гипофосфатемический эффекты за счет угнетения дифференцировки и активности остеокластов, вследствие чего замедляется костная резорбция.

Кальцитонин вводят парентерально (подкожно или внутримышечно) или в виде назального аэрозоля. При парентеральном способе введения частота побочных эффектов и инвазивность сравнительно высокие, что не позволяет использовать парентеральные формы кальцитонина на протяжении длительного времени. Интраназальное введение, при котором кальцитонин проникает в кровяное русло через слизистую оболочку носа, вызывает значительно меньше побочных реакций и более удобно для больных. Поэтому назальный спрей является наиболее предпочтительной фармакологической формой кальцитонина для лечения остеопороза.

Кальцитонин для лечения постменопаузального остеопороза

При применении кальцитонина лосося в течение 1—5 лет в виде назального спрея (курсами по 2—3 мес. с такими же перерывами) в дозе 200 ME у женщин с остеопорозом, имеющих как минимум один компрессионный перелом, позволяет снизить частоту переломов позвонков на 33%, у женщин с множественными переломами позвонков на начало лечения — на 36%; наблюдается небольшое, но достоверное снижение уровня маркеров резорбции (на 5—20% по сравнению с плацебо) и повышение МПК в позвоночнике и проксимальном отделе бедренной кости (на 1—8% по сравнению с плацебо).

Влияния терапии кальцитонином на риск перелома шейки бедра выявлено не было.

Кальцитонин для лечения остеопороза у мужчин

Через 12 мес. наблюдения у мужчин с остеопорозом лечение назальным спреем кальцитонина 200ME отмечены достоверное повышение МПК позвоночника на 4,7% посравнению с группой плацебо при отсутствии достоверной разницы в МПК бедренной кости, а также снижение уровня маркеров костной резорбции.

Кальцитонин для лечения и профилактики стероидного остеопороза

Применение кальцитонина лосося по 200 ME в течение 1 года в интермиттирующем режиме с профилактической целью способствует замедлению потери костной массы, а при стероидном остеопорозе способствует достоверному приросту МПК в позвоночнике и бедре, однако не приводит к приросту МП кости.

Кальцитонин для лечения болевого синдрома при компрессионных переломах позвонков

Болевой синдром, вызванный острыми компрессионными переломами тел позвонков, на фоне терапии кальцитонином (100 ME в иньекциях или 200 ME итраназально) достоверно снижался в течение первых 3 дней лечения по сравнению с группой плацебо, через 7—10 дней пациенты отмечали значительное улучшение самочувствия, и затем достигнутый эффект сохранялся на протяжении всего периода терапии.

Отчетливый аналгезирующий эффект кальцитонина лосося в интермиттирующем

3Выраженное снижение болевого синдрома на 6-м месяце после однократного введения Акласты сравнимо с анальгетическим эффектом ризедроната в дозе 30 мг/сут.

4Кальцитонин лосося обладает в 20—40 раз более мощной биологической активностью

по сравнению с человеческим, поэтому синтетический кальцитонин лосося является наиболее распространенной формой, используемой в практике лечения остеопороза.

режиме лечения при хронической боли в позвоночнике проявляется через 2—4 нед и достигает максимума к концу курса лечения. При отмене препарата костные боли усиливаются в среднем через 2 мес, однако не достигают своей первоначальной интенсивности.

Комбинированная терапия

Терапия кальцитонином в комбинации с препаратами кальция (500—1000 мг/сут) и витамином D (400—800 МЕ/сут) или α-кальцидолом позволяет достигнуть большего прироста МПК позвоночника через 12 и 24 мес, чем монотерапия кальцитонином.

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом при применении назального спрея кальцитонина является раздражение слизистой оболочки носа, которое отмечается почти у 30% пациентов при 5-летнем лечении. Реже наблюдаются малые носовые кровотечения (приблизительно у 15% больных), другие назальные симптомы (у 15%) и изъязвление слизистой оболочки носа (у 5%). В большинстве случаев эти побочные реакции выражены в легкой или среднетяжелой форме и не требуют отмены препарата. Серьезные побочные эффекты встречаются редко (менее чем в 1% случаев).

При парентеральном введении препаратов кальцитонина побочные эффекты наблюдаются чаще: тошнота и рвота (около 40%), приливы жара к лицу (около 35%) и кожная сыпь в месте инъекции (около 10%).

В некоторых случаях из-за побочных эффектов лечение прекращают. Единственным абсолютным противопоказанием к применению препаратов кальцитонина лосося является индивидуальная гиперчувствительность к препарату или способу его введения. Анафилаксия и другие серьезные аллергические реакции зарегистрированы, но встречаются редко при обоих методах введения (перед парентеральным введением полной дозы препарата в некоторых случаях необходимо проведение накожных проб с раствором кальцитонина более низкой концентрации).

3. Заместительная гормональная терапия (ЗГТ)

ЗГТ эффективна в профилактике остеопороза, если она начата непосредственно в менопаузе. Применение ЗГТ не только предотвращает потери костной массы у женщин

впостменопаузе, но и увеличивает МПК У 95% женщин в постменопаузе. Прирост костной массы при применении эстрогенов в поясничном отделе позвоночника составляет от 2 до 6% и увеличение МПК в области бедра на 3% в год (эффект ЗГТ выше у женщин с более низкой исходной МПК (особенно в зоне бедра), особенно в сочетании с физической активностью и у лиц, имеющих дополнительный фактор риска развития остеопороза, например у длительно курящих).

Необходимость присоединения препаратов кальция (800—1200 мг) и витамина D (400—800 ME) к проводимой гормонотерапии подчеркивается почти всеми авторами.

Ализ результатов одной из ветвей исследования WHI, использовавшей эстроген + прогестаген в течение 3 лет, демонстрирует снижение риска переломов бедра и позвоночника на 34% и общей частоты переломов на 24% (большое значение имеет длительность гормональной терапии, поскольку самые тяжелые переломы в большинстве случаев происходят после 65 лет).

Применение 1 мг эстрадиола per os или конъюгированных эстрогенов 0,3 мг per os или 0,025 мг трансдермально ежедневно является достаточным для торможения потерь МПК.

Вработах, сравнивающих на основании биохимических маркеров эффект эстрогенов с бисфосфонатами или кальцитонинами, утверждается, что ЗГТ эффективна

впрофилактике и недостаточна в лечении остеопороза и указывается на необходимость присоединения к ЗГТ алендроната или кальцитриола совместно с витамином D и кальцием для лечения постменопаузального остеопороза.

Роль прогестагенов (норстероидов как синергистов эстрогенов в отношении влияния на костную ткань) в протективном эффекте эстрогенов на костный обмен обсуждается.

Применение препарата из группы селективных тканевых регуляторов эстрогенной активности (тиболон в дозе 1,25 мг) у женщин в постменопаузе способствует стабильному повышению МПК.

Следует иметь в виду, что ЗГТ увеличивает частоту тромбоэмболии, инсультов и рака молочной железы и не оказывает защитного действия на сердечно-сосудистую систему женщин с заболеваниями сердца и сосудов. Более того, при приеме препаратов ЗГТ более 5 лет риск развития сердечно-сосудистых заболеваний повышается на 22% (данный негативный эффект не подтвержден при применении эстрогенов без гестагенного компонента).

Исходя из этого, при планировании ЗГТ рекомендуется оценивать соотношение польза—риск даже при кратковременном применении ЗГТ у женщин с сердечнососудистыми заболеваниями при вступлении в менопаузу, а также предполагать снижение применяемых доз эстрогенов или переход на препарат тиболон после 5 лет ЗГТ.

4. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР)

СМЭР — химические соединения негормональной природы, которые прочно связываются с рецепторами эстрогенов, подобно эстрадиолу. В одних тканях (костная ткань) они проявляют себя как агонисты эстрогенов, а в других (эпителий молочных желез) — как антагонисты женских половых гормонов.

К настоящему времени из значительного количества соединений, определяемых как СМЭР, пока только ралоксифен одобрен для профилактики и лечения остеопороза, который подавляет костную резорбцию (снижает риск клинических переломов тел позвонков у женщин с остеопенией по сравнению с плацебо на 75%, достоверно уменьшает частоту новых переломов тел позвонков у лиц как с предшествующими переломами на 30%, а без таковых на 50%). Его назначают по 1 таблетке (60 мг) в день, вне зависимости от приема пищи и времени дня, в сочетании с кальцием и витамином D.

Внескелетные эффекты ралоксифена

При приеме ралоксифена достоверно снижается уровень общего холестерина и холестерина липидов низкой плотности (ХЛНП), однако не влияет на содержание в крови триглицеридов

ихолестерина липидов высокой плотности, а также на риск сердечно-сосудистых заболеваний и уровень гликированного гемоглобина. В то же время Ралоксифен достоверно (на 84%) снижает частоту эстрогензависимого инвазивного рака молочных желез после 4-летнего применения у женщин в постменопаузе с установленным остеопорозом, которые в популяции в целом имеют низкий риск развития рака молочных желез.

Побочные эффекты

Вцелом ралоксифен хорошо переносится и имеет хороший профиль безопасности. Пациентки, принимающие ралоксифен, чаще, чем в группе плацебо, жаловались на приливы жара к лицу и судороги в ногах.

Наиболее серьезным побочным эффектом, связанным с приемом ралоксифена, являются венозные тромбоэмболии (при приеме 60 мг ралоксифена частота тромбоэмболических осложнений составляет соответственно 3,32 против 1,44 у приниающих плацебо).

Противопоказания к применению ралоксифена

Ралоксифен противопоказан лицам, имевшим в анамнезе венозные тромбоэмболии, тромбофлебит глубоких вен голени, женщинам, способным забеременеть, а также тем, кто имеет гиперчувствительность к любому компоненту препарата. Применение ралоксифена может быть нежелательно у женщин с частыми приливами.

Возможность комбинации ралоксифена с др. антиостеопоротическими препаратами

Сочетание ралоксифена с монофлюорофосфатом (МФФ) оказывает достоверно большее положительное действие на МПК, баланс костного формирования и резорбции, может уменьшать риск развития множественных остеопоротических переломов по сравнению с лечением одним МФФ.

Сочетание ралоксифена с алендронатом в течение 18 мес. увеличивает МПК на

10,2%.

Таким образом, сочетание ралоксифена как с антирезорбтивными препаратами, так

исо стимуляторами остеогенеза может давать аддитивный эффект, но этот вопрос требует дальнейшего изучения. Ограничением к широкому применению комбинированной терапии может быть высокая стоимость такого лечения.

1. Медикаменты, преимущественно

а) Паратиреоидный гормон (ПТГ)

Терипаратид — это N-терминальный фрагмент (1—34 аминокислотные последовательности) ПТГ человека, стимулирующий костеобразование за счет увеличения количества и активности остеобластов.

Рекомендуемые дозы

Подкожные инъекции в дозе 20 мкг 1-2 раза в сутки ежедневно (картридж одноразовой ручки рассчитан для введения 28 доз).

ПТГ для лечения постменопаузального остеопороза.

Прием терипаратида 40 мкг терипаратида в сутки в сочетании с препаратами кальция (1000 мг/сут) и витамина D (400—1200 ЕД/сут) в течение 18 мес. повышает МПК позвоночника и шейки бедра на 10—14% и 3—5% соответственно, снижает риск возникновения переломов позвоночника на 54%, а шейки бедра – на 69%.

ПТГ для лечения остеопороза у мужчин

Прием 40 мкг терипаратида в сутки в сочетании с препаратами кальция (1000 мг/сут) и витамина D (400—1200 ЕД/сут) в течение 11 мес. увеличивает увеличение содержание маркеров костеобразования и МПК позвоночника на 9%, а бедренной кости

– на 2,9%.

Комбинированное лечение терипаратидом и алендронатом одновременно оказалось менее эффективным, чем лечение только терипаратидом. В то же время установлено, что последовательная терапия терипаратидом после лечения алендронатом или ралокифеном (алендронат или ралоксифен в течение 18—36 мес, затем терипаратид в течение 18 мес.) женщин в возрасте 60—87 лет с диагностированным остеопорозом приводило к увеличению МПК на 2,1 и 5,2% соответственно.

Побочные эффекты

Наиболее частыми побочными эффектами (у менее чем 10% испытуемых) были головокружение (ортостатическая гипотензия, которая обычно не требовала прерывать лечение, наблюдалась при введении первых доз терипаратида в положении больного лежа) и судороги в ногах. Тошнота и головная боль носили дозозависимый характер и достоверно чаще встречались у пациентов, получавших 40 мкг терипаратида. Умеренная транзиторная гиперкальциемия (менее 2,8 ммоль/л) отмечалась у 28% пациентов, получавших 40 мкг терипаратида.

б). Соли фтора

Соли фтора относятся к группе препаратов, стимулирующих процесс костеобразования за счет активации пролиферации и дифференцировки остеобластов.

Соли фтора для лечения постменопаузального остеопороза

Терапия солями фтора (фторид натрия в дозе 75 мг/сут., соответствующей 30 мг элементарного фтора) при постменопаузальном остеопорозе повышает МПК позвоночника на 8,1% через 2 года лечения и на 16,1% через 4 года по сравнению с контролем, но не влияет на риск переломов позвоночника и непозвоночных переломов (исследования в перменопаузе не проводились).

Соли фтора для лечения остеопороза у мужчин.

Назначение 114 мг монофторфосфата натрия (15 мг элементарного фтора) в циклическом режиме — трехмесячными курсами с месячными перерывами – повышает костную массу и приводит через 3 года к уменьшению компрессионных переломов тел позвонков на 75%.

Соли фтора для лечения стероидного остеопороза

Лечение солями фтора в течение 1—2 лет повышает МПК позвоночника на 2—

10%.

Комбинированная терапия

Терапия фторидами (фторидом натрия и монофторфосфатом) в комбинации с препаратами кальция (400—1000 мг/сут), витамином D и ЗГТ при постменопаузальном остеопорозе достоверно повышает МПК всех отделов скелета. При этом возможны побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли в эпигастрии и тошнота) и костно-мышечной системы (боли в нижних конечностях и поднадкостничные так называемые стресспереломы).

в) Стронциевая соль ранеловой кислоты (Бивалос)

«Бивалос» одновременно предотвращает потерю костной ткани и стимулирует остеогенез. Назначается по 1 пакетику (2 г порошка) 1 раз в день (на ночь).

2. Средства, оказывающие многостороннее действие на костную ткань

а) Кальций и витамин D

Из солей кальция наиболее предпочтительны карбонат, трифосфат и цитрат кальция (прием глюконата кальция для восполнения дефицита кальция не рекомендуется, так как в 1 г соли содержится всего 89 мг элементарного кальция, в то время как эффективная доза равна 1000-1600 мг), способные повышать МПК скелета, при этом не влияя на частоту переломов.

Наименее затратным при сочетании лекарственных форм, содержащих по отдельности соли кальция и холекальциферол, явился «Витакальцин» (Slovakofarma) с каплями Витамин D3. Из комбинированных препаратов, содержащих кальций и витамин D3, наименее затратными являются «Витрум Кальциум + витамин D3» и «Кальций D3 Никомед форте».

б) Активные метаболиты витамина D

Всуществующих клинических рекомендациях отсутствуют какие-либо данные, указывающие на возможность применения активных метаболитов витамина D (кальцитриола или альфакальцидола) для профилактики как первичного, так и глюкокортикоидного остеопороза. По сравнению с плацебо установлено снижение риска переломов позвонков почти в 2 раза при приеме кальцитриола в дозе 0,5 мкг в день в течение 1 года; при его приеме в течение 2 лет он снижал риск переломов почти

в2 раза, а в течение 3 лет показал еще более выраженный эффект по сравнению с препаратами кальция.

Аналогичные данные были получены при изучении влияния активных метаболитов витамина D на риск переломов: суммарная оценка эффективности этих препаратов показала снижение риска переломов любых локализаций по сравнению с контролем почти в 2 раза. При этом снижение риска наблюдалось как для позвоночных, так и для внепозвоночных переломов и также не зависело от МПК до начала лечения и от того, получали ли пациенты контрольной группы препараты кальция.

Прием внутрь кальцитриола (от 0,25 мкг/сут или 0,5 мкг 1 раз в 2 дня до 0,5 мкг/сут) уменьшает частоту переломов позвоночника у женщин в постменопаузе, однако это сопряжено с увеличением риска развития побочных эффектов.

Суммарная оценка показала положительное влияние активных метаболитов витамина D на МПК позвоночника и снижение риска переломов позвонков в 1,8 раза на фоне длительного приема ГКС по сравнению с плацебо, нативным витамином D и/или кальцием. При лечении альфакальцидолом в дозе 1 мкг/сут в сочетании с 500 мг кальция в течение 3 лет риск переломов любых локализаций снижается почти в 2 раза по сравнению с приемом нативного витамина D в дозе 1000 МЕ/сут в сочетании с 500 мг кальция.

Вто же время по эффективности активные метаболиты витамина D уступают бисфосфонатам, в частности алендронату, в том числе при глюкокортикоидном остеопорозе.

У пациентов, перенесших трансплантацию почки, кальцитриол в дозе 0,25 мкг/сут вместе с

кальцием дозе 500—1000 мг/сут. замедляет снижение МПК в позвоночнике и проксимальной части бедра.